Способ получения пирролиловых соединений или их оптически активных изомеров или рацематов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Оп ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11) 604485

К ПАТЕНТУ

Г (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.09.75 (2l) 2003397/2168217/23(23) Приоритет 07.03.74 (32) 09.03.73 (31) 3518/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25.04.78. Бюллетень № 15 (51) M. Кл.о

С07 0 207/32

Л61 К 31/40

Гвсудврствеиный комитет

Совета Министров СССР

Il0 долам изооретоиий и открытий (53) УДК 547.741.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 16.03.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы.Кнут Егги (Швейцария), Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ

AKI ÈÂÍÛÕ ИЗОМЕРОВ ИЛИ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ или его соль, Изобретение относится к способу получения новых пирролиловых соединений, например, 1-изопропиламино-3- (о- (пиррол-1-ил)-фенокси) -2-пропанола, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминов, например, гидрированием оснований Шиффа водородом в присутствии катализатора (1).

Цель изобретения — синтез новых пирролиловых соединений, содержащих аминогруппу, их оптычески активных антиподов или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Это достигается предлагаемым способом получе. ния пирролиловых соединений общей формулы:

Зц -Р6,-0- Н - СК-СН - ИН- < ттЯ 15 где Ру — незамещенный или замещенный низшими алкилами 1-пирролил, РК вЂ” фенилен, йт — водород или низший алкил, их оптически активных нэомеров, рацематов или их солей. оо

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

P -Ph. — О-СН -СН-(. Н -Х )!

Ч

0Н где Ру, Ph — имеют указанные выше значения, и 1Ч 3 wm -у

RI я где R> — имеет указанное выше значение, R> — а-аралкильный остаток, Яз И R4 водород Или НИЗШИИ BJIKHJI BOC станавливают водородом в органическом растворителе в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта в виде рацематов или в виде оптически активных изомеров, в свободном виде или в виде солей.

Восстановление ведут известным способом, на пример, водородом в присутствии гидрирующего катализатора, например, никеля, платины, палладия, никеля Ренея, платиновой черни или палладия на активированном угле.

При проведении гидрирования следят эа погло щением водорода, проводя объемный анализ н прекращают гидрироваиие после поглощения заданного количества водорода.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей, основных, нейтральных или смешанных.

Соли выделяют в виде гидратов.

604485

Для выделения целевых продуктов из солей в свободном виде применяют основания, например, щелочи или ноннообменные смолы.

Для проведения целевых продуктов в соли можно использовать следующие кислоты: галогенводородную, серную, фосфорную кислоту, азотную, хлорную кислоту, алифатические, алициклические, ароматические илн гетероциклические карбоновые или сульфокислоты. например, муравьиную. уксусную, пропионовую„янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пирровиноградную кислоту, фумаровую, бензойную, антраниловую, о-оксибензойную или салициловую кислоты, эмбоновую кислоту, метан-, этан-, циклогексан-, окси- 15 этан-, этиленсульфокислоты; галогенбензол-, толуол-, нафталин-, сульфокислоты или сульфаниловую кислоту; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Зти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут служить для очистки получен- 20 ных свободных оснований, причем свободное соединение переводят в соли, которые выделяют и снова переводят в основание.

Новые соединения могут находится в зависимости от применяемых исходных веществ, в виде оптических изомеров или рацематов или, если они содержат не меньше чем два асимметрических атома углерода, то и в виде смесей рацематов.

Благодаря физико- химическим различиям составнь|х частей, рацематические смеси можно разделлчь известным способом на оба стереоиэомерных (диастереомерных) чистых рацемата,напр, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Полученные рацематы можно разделять известными приемами на днастереомеры, из которых мо- З5 гут быть выделены антиподы воздействием подходящих средств, напр., путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или таким образом, что подвергают их взаимодействию с оптически активной кислотой, gp образующей соли с рацемическим соединением и разделяют получени е таким образом соли, напр., из-за vx различных степеней растворимости. Особенно широко применяемыми оптнчески активными кислотами являются О и 1 — винной формы, ди- 45

-о-толуолвижюй, яблочной, миндальной кислот, камфарной сульфокислоты или хинной кислоты.

Предпочтительно выделяют L-антипод с более выса ким действием.

Исходные вещества известны или, если они 50 новы, могут быть получены известным способом.

Соединения формулы II могут быть получены, например, известным снос бом из амина HNRI R2 с зпоксидом формулы

Р - Р(-О-NH -Сн-Сн

Пример 1. 32,0 г 1-(о-(1-пирролнл)-фснок си)-2-окси-З-(N-бензил-трет.бутнламино)-пропана гидрируют в 350 мл метанола в присутствии 3 д r 6p палладия на угле при атмосферном давлении и 2030 С до поглощения 1 экв водорода, Катализатор отфильтровывают, выпаривают растворитель, получают 1-трет,бутиламино-3- (о- (пиррол-1-ил) -фенокси)-2-пропанол, нейгпальньй фумарат, т.пл. 203 — 204 С.

Исходное вещество получают путем взаимодействия эквивалентных количеств 1- (о- (пиррол-1-ил)-фенокси) -2, 3-эпоксипропана и N-бензил-трет.бутиламина в изопропаноле, кипятят 1,5 час с обратным холодильником, растворитель упаривают; исходное вещество представляет собой тягучий маслообразный продукт, который перегоняют дистилляцией в трубке с шаровым расширением при 150 — 160 С/0,3 мм

pr. Ст.

Пример 2. 4,6 г 1-амина-3- (о-(пиррол-1-ил)-фенокси)-2-пропанола растворяют в 50 мл этанола и гидрируют после прибавления 5 мл ацетона и 0,5 г окиси платины при атмосферном давлении до поглощения одного эквивалента водорода. Остаток после выпаривания представляет сырой 1-изо. пропиламино- 3- (о- (пиррол-1-ил) - фенокси) -2- пропанол, гидрохлорид которого плавится при 129—

131 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

Раствор 21,5 r 1- (о- (пиррол-1-ил)-фенокси)-2,3-эпоксипропана и 32,8 мл бензиламина в 200 мл изолропанола кипятят 2 часа с обратным холодильником; после выпаривания растворителя и дистил ляции остатка при 170 — 180 С/0,02 мм рт. ст. получают 1-бензнламнно-3- (о- (пнррол-1-ил)-фенокси) -2-пропанол в виде масла, которое при выстаивании кристаллизуется. 26,1 r получеюгого 1-бензиламино-.,(о- (пиррол-1-ил) - фенокси) -2- пропанола растворяют в 260 мл метанола и с прибавлением ь r палладия на угле гидрируют до поглощения 1 эквивалента водорода. Остаток после выпаривания перекристаулизовьтвают из этилацетата, получают 1-ами. но-3- (о (пиррол-1-ил)-фенокси)-2-пропанол, с т.нл.

101 — 103 С.

Аналогично получают следующие соединения: а) 1-изопропнламино-3- (n- (пиррол-1-ил)-фенокси) )-2-пропанол, гидрохлорид которого полу .=;ют пропусканием сухого хлористого водорода через раствор основания в эфире, т.пл, 208 — 210 С, б) 1- изопропиламино.З- (о- (2,5-диметил-пиррол-1-ил)-фенокси)-2-пропанол, который после перекристаллизации из петролейного эфира имеет т.пл. 73 — 75 С; нейтральный фумарат после перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 186 — 188 С.

Формула изобретения

Способ получения пирролиловых соединений бщей формулы

Рц — Р(-О - 0 - СН- СН -ЯН- К, (Ц, 0Н где Ру — незамещенный или замещенный ни шими алкилами 1 — пирролил, Р— фенилен, 604485

Составитель Е. Гордеев

Техред К.Гаврон

Редактор P. Антонова

Корректор H. Япемирская

Заказ 1926/3

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

R — водород или низший алкил, или их оптически активных изомеров, или рацематов или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы

pq- ph.-0-сН,-ен-de,-x (и) или его соль, ОБ где ру Р1э — имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” группа -1ч С 3 или,-N где R.I — имеет указанное выше значение, Я1

R — а- аралкильный остаток, Йэ и R4 Водород или низшин алкил, вос станавливают водородом в органическом растворителе в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта или в виде оптически активных изомеров или рацематов в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в ор1О ганической химии. Получение вторичных аминов из оснований Шиффа. М., Изд. "Химия", 1968, с. 518.