Het вЂ” 2-пиридил, 2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил, который может быть замещен атомом галогена или алкилом С,вЂ” С4 с прямой или разветвленной целью; б Z вЂ” атом кислорода или серы;

R вЂ” атом водорода или алкил C> вЂ” С с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный

1 вЂ” 3 атомами галогена, алкенил Сг вЂ” С4, алкинил

Сг вЂ” С4, циклоалкил С,вЂ” С6, алкоксил С вЂ” C4 с прямой или разветвленной цепью, фенил или ниридил.

Способ заключается в том, что пиперазин общей формулы

/ нет ти вЂ” с вЂ” R (п)

15 где Z u R вЂ” имеют указанные значения, подвергают взаимодействию в среде органического растворителя, при температуре 20 вЂ” 60 С со смешанным карбонатом общей формулы

rpe "1 H "г образуют с пирролиновым ядром 20 изоиндолиновое, возможно замещенное галогеном, 6,7-дигидро-SH-пирроло (3,4-в) пиразиновое, 2,3,6, 7-тетрагидро-SH"îêñàòèèíî (1,4) (2,3-c) пирроловое или 2,3,6,7- тетрагидро- SH-дитиино (1,4) (2,3-с) -пирроловое ядро; 25

О вЂ” с О вЂ” Отт

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно, производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине., Известен способ получения производных ацилпиперазина взаимодействием пиперазина с соответствующими смешанными карбонатами в среде органического растворителя (1).

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Это достигается предлагаемым способом получения новых гетероциклических соединений общей формулы (51) M. Кл.

С 07 0 497/04

С 07 0 495/04

С 07 0 487/04

С 07 0 403/14

//А 61 К 31/495 (53) УДК

547.861.3,07 (088.8) 604496 где Rt u Rz u Het вЂ” имеют указанные значения и Ar вЂ” фенил.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют ацетонитрил.

Продукты общей формулы II, для которых

Z означает атом кислорода, могут быть получены из пиперазина при использовании обычных способов получения амидов, таких, как действие на пиперазин кислоты общей формулы R вЂ” COOH (И), где Й определено выше, или производного этой кис- о лоты, такого, как галоидангидрид, эфир, ангидрид, смешанный ангидрид или азид. Продукт обшей фор мулы i I может быть отделен от дизамещенного пиперазина, который образуется одновременно, путем применения физических или химических методов.

Продукты общей формулы II, в которых Zâ€” атом серы, могут быть получены воздействием пентасульфита фосфора на соответствующий продукт общей формулы II, в котором Z вЂ” атом кислорода.

Смешанный карбонат общей формулы II I может быть получен воздействием хлорформиата общей форМулы С(-CQ вЂ” ОАг в которой Ar имеет вышеуказанное значение, на производное общей формулы 25

0Н в которой R,, Rz u Het имеют вышеуказанное значение.

Обычно реакция проводится в основном ор- З ганическом растворителе, таком, как пиридин, и при температуре 5-60 С.

Продукт общей формулы V может быть получен частичным восстановлением имида общей формулы 40 в которой R„R и Het имеют вышеуказанное значение.

Обычно реакция проводится с помощью бор. гидрида щелочного металла в органическом или водно-органическом растворе, например, в смеси диоксан-вода, диоксан-метанол, метанол-вода, этанол- вода или тетрагидрофуран- метанол.

Частичное восстановление продукта формулы Yl, в которой 8, и Rt вместе с пирролиновым. ядром образуют иэоиндолиновое ядро, которое замещено как указано ранее, может приводить к иэо-, мерным продуктам, которые могут быть выделены физико-химическими методами, такими, как фракционная кристаллизация или хроматография.

Имид общей формулы Ч1 может быть получен воздействием амина общей формулы

НР - Не П1 в которой Het имеет вышеуказанное значение, на ангидрид общей формулы

О в которой R и R имеют вышеуказанное значение, через промежуточное образование продукта общей формулы в которой R, Rq u Het имеют вышеуказанное значение.

Обычно реакция амина общей формулы Vll с ангидридом кислоты общей формулы VI I I проводится при нагревании в органическом растворителе, таком, как этанол, уксусная кислота, диметилформамид, ацетонитрил, дифениловый эфир или в диметилформамиде в присутствии дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида.

Обычно пиклиэацию продукта общей формулы IX в продукт общей формулы Vl можно осуществлять либо путем нагревания с уксусным ангидридом или с хлористым ацетилом в уксусной кислоте или в уксусном ангидриде, либо воздействием агента конденсации, такого, как дициклогексилкарбодиимид, в диметилформамиде, при температуре, близкой к 20 С, либо воздействием хлористого тионила или нагревания.

Ангидрид пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты, ангидрид 5,6-дигидро-1,4-оксатиинн-2,3-дикарбоновой кислоты, и ангидрид 5,6-дигидро-1,4-дитиинн-2,3-дикарбоновой кислоты могут быть получены известными методами, Продукты общей формулы V, где Ri u Яэ. с пирролиновым ядром образуют ядро иэоиндолина, замешенное атомом галогена, также могут быть приготовлены по одному из следующих методов: а) действие амина общей формулы Ч! на галоидангидрид о-толуиловой кислоты, замещенный атомом галогена, для получения продукта общей формулыы со мн вЂ” set.

СН3 (rge Het, имеет указанное выше значение и фенильное ядро является замешенным атомом галогена), который циклизуют либо с помощью И-бромсукцинимида в присутствии азодиизобутиронитрила, либо через промежуточный гем-диэфир в водноор604496

5 ганической среде, либо через промежуточное дихлорметильное производное, б)

) замещение нитрогруппы в изоиндолиновое ядро продукта общей формулы Ч на атом галогена через промежуточные соли диазония.

С оедпнения общей формулы 1 могут быть

5 очищены известными физическими методами, такими как кристаллизация или хроматография.

Пример 1. Суспензию 9 35 r 2-(7-хлор

-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилокси-изо1О индолинона-1 и 16,6 г 1-циклопропилкарбонилпиперазина в 93 см ацетонитрила нагревают при температуре, близкой к 55 С, в течение 3-х часов. Реакционную смесь затем выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст, затем полученный !5 остаток растворяют в 100 см хлористого метилена з и 50 см воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем промывают 2 раза по 25 см воды. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по

5 см метиленхлорида, высушивают над сульфатом 21) натрия, затем выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт ст. Полученный остаток раствоз ряют в 45 см хлористого метилена, раствор фильт» руют на 220 r силикагеля, в колонне диаметром

40 мм. Элюируют 500 см хлористого метилена, 25 з

500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (95:5 по объему), 500 см смеси хлористый метиленз этилацетат (90:10 по объему) и 500 смэ смеси хлористый метилен-этилацетат (70:30 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 500 см сме- ЗО си хлористый метилен-этилацетат (50:50 по объе у) з затем 500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (25:75 по объему), соответствующие элюаты объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. Полученный остаток перекристаллизовывают из 290 см ацетонитрила. После вы. сушивания получают 2,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3- (4- циклопропилкарбонил-1-пиперазинил) -карбонилокси) -изоиндолинона-1, т.пл. 252 С, 40

Вычислено, %: С 61,04; Н 4,51; N 14,23.

Найдено, %: С 61,25; Н 4,4; N 14,35, 1- циклопропилкарбонилпиперазин может быть получен путем нагревания в течение 48 час, в автоклаве, при температуре, близкой к 150 С, смеси из 86 r безводного пиперазина и 57 г этилциклопропилкарбоксилата. Путем фракционной перегонки сырой реакционной смеси получают 38 г 1-циклопропилкарбонилпиперазина, т.кип. 125 13/С/

/1 мм рт.ст.

Пример 2. Нагревают в течение 7 часов при температуре, близкой к 50 С, суспензию из

4,32 r 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилокси-изоиндолинона-1 и 7,9 r 1-этоксикар. бонилпиперазина в 27 см ацетонитрнла. После охлаждения добавляют 60 см диизопропилового эфи.ра, нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают 2 раза по 10 см диизопропилового эфира. После перекристаллизации продукта из

100 с з м ацетонитрила получают 3,2 г.2- (7-хлор-1,8б

-нафтиридин-2-ил) -3- ((4- это ксикарбонил- 1- пипераэинил)-карбонилокси) -изоиндолинона-1, т.пл. 211 С.

Вычислено, %: C 58,13; Н 4,47; )ч 14,12.

Найдено, %: С 58,35; Н 4,40; N 13,85.

Пример 3. К суспензии 3,8 г 2-(5-хлор-2-пиридил)-3-оксикарбонил-иэоиндолинона-1, и

4,86 г хлоргидрата 1 этоксикарбонилпиперазин а в

0 см ацетонитрила добавляют 3,03 г триэтиламина, смесь перемешивают в течение 18 час при темнературе близкой к 20 С, затем прибавляют 100 смз воды и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 10 см воды, сушат, по. лучают 4 r продукта, который после перекристаллизации из 30 см ацетонитрила, дает 2,8 г 2-(5-хлор- 2-пиридил) -3- ((4- этоксикарбонил-1-пиперазинил}карбонилокси) - изоиндолинона-1, т.нл. 160 С.

Вычислено, %: С 56,70; Н 4,76; и 12,59.

Найдено, %: С 566; Н 4,75; N !3,3.

Пример 4. К суспензии 3,5 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Н-оксатиинно (1,4) (2,3-с) пиррола н 7,47 г хлоргидрата 1-этоксикарбонил-пиперазина в 20 см ацетонитрила добавляют 4,27 г з триэтиламина и смесь перемешивают в течение

24 час при температуре, близкой к 25 С, Реакционную смесь затем выливают в 100 см воды и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают 2 раза по 25 см воды, затем 3 раза по

25 см диизопропилового эфира. После высушивания получают 3,6 г продукта, который растворяют з

B 125 см хлористого метилена и полученный раствор отфильтровывают на 75 г силикагеля, находящегося в колонне диаметром 2,7 см. Элюируют затем 1500 см чистого хлористого метилена, затем

3 з

1000 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5вЂ”

0,5 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Затем з элюируют 500 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5 вЂ” 0,5 по объему), потом 1000 смз смеси хлористый метилен-метанол (99 вЂ” 1 по объему . емур.

Элюаты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. Получают 1,7 г

6- (7-(-хлор-1, 8- нафтиридин-2-ил) -5- ((4. этокснкарбонил-1-пиперазинил) - карбонилокси) -7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиинно (1,4) (2,3-с) пиррола, т.пл, 275 С.

Вычислено, %: С 50,82; Н 4,26; N 13,47.

Найдено, %: С 50,30; Н 4,20: N 13,20.

Аналогично получают следующие соединения:

3- ((4 акрилоил-1-пипераэинил)-карбонилокси)

-2- (7-хлорнафтиридин-1,7-ич-2) -1-изоиндолинон, т,пл. 188 С.

3- ((4 ацетил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-2-(7-хлоронафтиридин-1,8-ил-2)- !-изоиндолинон, т.пл, 224 С.

3 ((4-бензоил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-2- (7 хлоронафтиридин-1,8-ил-2) -1-изоиндолинон, т.пл. 216 С.

5- ((4 ацетил-1 пиперазинил) карбонилокси) -6- (7- хлоронафтирилин- 1,8- ил- ) - 7- о к со-6,7-дигидро-5Нпирроло (3,4 вЂ” в) пиразин, т,пл. 270 С.

604496

5- ((4акрилоил-1-пиперазинил-карбонилокси)-6 (7-хлоронафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4 вЂ” в) пиразин, гидратированный, т.пл. 224 С.

5- ((4-акрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-6- (5-хлор-2-пиридил) -7-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло f3,4-b) пиразин, гидратированный. т.пл. 202вЂ”

204 С.

5- ((4 акрилоил- 1- пиперазинил) -карбонилок. си) -6- (7- хлор-2-хинолил) -6,7- дигидро-5Н-пирроло(3,4 вЂ” b) пиразин, т.пл. 226 С.

5- ((4-ацетил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-6

- (5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4 вЂ” Ь) пиразин, т.пл. 200 С.

5- ((4-бензоил-1-пиперазинил) -карбонилокси)-6- (5-метил- 2- пиридил) -7-оксо-6,7- дигидро- SH- пирроло (3,4 вЂ” Ь) пиразин, т,пл, 194 С.

5- ((4-акрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиррв ло (3,4 вЂ” b) пиразин, т.пл. 221 С.

5- ((4-ацетил-1-пилеразинил)-карбонилокси)-6- (7- хлоро-2-хинолил) -7- оксо-6,7- дигидро- 5 Н- пирроло 3,4 вЂ” Ь) пиразин, т.пл. 270 С, 2- (7-хлоро-нафтиридин-1,8-ил-2)-3- ((4-формил-1-пиперазинил)- карбонилокси) - 1- изоиндолинон, т.пл. 260 С.

2- (7- хл оро- нафтиридин-1,8-ил-2) - 3- ((4-пропионил-1-пиперазинил)-карбонилокси) -1-изоиндолинон, т.пл. 221 С.

3- ((4-бутирил-1-пиперазинил)-карбонилокси) - з0

-2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиндолннон, т.пл. 202 С.

3- ((4-изобутирил-1-пиперазиннл) -карбонилокси) -2- (7-хлоронафтиридин-1,8-ил-2) -1-изоиндолинон, т.пл. 254 С. 35

2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -3- ((4-циклогексилкарбонил- 1- пиперазинил)- карбонилокси) - 1-изоиндолинон, т.пл. 240 С.

3- ((4-хлорацетил-1-пиперазинил) -карбонилок- 40 си)-2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиндолинон, т.пл. 222 вЂ” 224 С.

2- (7- хлорнафтиридин- 1,8-ил-2) - 3- ((4трифторацетил- 1-пиперазинил) - карбонилокси) -1- изоиндолинон, т.пл. 218 С.

2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3- ((4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-карбонилокси) -1-изоиндолинон, т.пл. 185 С.

2- (7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2) -3- ((4- кротоноил-1-пилеразинил) -карбонилокси) - 1- изоиндолннон, 50 т.пл. 220-.222 С.

2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -3- ((4. метакрилоил- 1- пиперазинил) - карбонилокси) -1-нзоиндолинон, т.пл. 165 С, затем при температуре 200 С.

2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -3- ((4-терциобутоксикарбонил-1- пиперазинил) -карбонилокси) -1изоиндолинон, т.пл. 195 С.

2- (7- хлорнафтиридин-1,8- ил-2) -3- ((4- пролионоил-1-пиперазинил) -карбонилокси) -1-изоиндолинон, 60 т.пл. 265 С.

2- (7. пи ории фти репин. 1,8. ип. 2) .3. (I (3-ме тип.

-2-бутеноил) -1-пиперазинил) -карбонилокси . 1.изо индолинон т пл 205 С

3- (4-акрнлоил-1-пиперазинил) - карбонилокси).

- 6-хлор- 3- (7- хлорнафтиридин-1,8- ил-2) -1-изоиндолинон, т.пл. 272 С.

6-хлор-2- (7- хлорнафтиридин-1,8- ил-2) - 3- f (4- мета к рилоил- 1- пиперазинил) -карбонилокси) -1- изоиндолинон, т.пл. 211 С.

2- (7-хлорнафтиридин-1,8- ил-2) -3- ((4- тиоформил-1-пиперазинил) - карбонилокси) - 1-изоиндолинон, т.пл. 29." С. (разл )

6- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -7-оксо-5- ((4

-пропио пил-1- пипера зинил) - карбонилокси) - 2,3,6,7тетрагидро-5Н-оксатиинно (1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол, т.пл. 240 С.

6- (7- хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -7- оксо-5- ((4-про пионоил-1-пилеразинил) - кар бонилокси) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиинно (1,4) (2,3-с) пиррол, т.пл. 302 С (разл.)

5- ((4- акрилоил-1-пиперазинил) - карбонилокси)-6- (7- хлорнафтиридин-1,8-ил-2) -7-оксо-2,3„6,7- тетра- . гидро-5Н-оксатиино (1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол, т.пл.

287 C,: (разл) .

6- (7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2) -5- f (4-формил-1-липеразинил)-карбонилокси)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино (1,4) (2,3 вЂ” c) пиррол, т.пл.

305 С.

5- ((4- бутирил-1- пиперазинил) - карбонилокси)- 6- (7-хлорнафтиридин- 1,8- ил-2) -7-оксо-2,3,6,7- тетрагидро-5Н -дитиинно (1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол, т.пл. 248 C.

6- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-5- ((4-метакрилоил-1-пиперазинил) -карбонилокси) -7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиинно (1,4) (2,3 вЂ” cj пиррол, т.пл. 240 С.

5- ((4-акрилоил- 1-пиперазинил) -карбонилокси)- 6- (7- хлорнафтридин-1,8- ил-2) -7- оксо-2,3,6,7» тетрагидро-5Н-дитиино (1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол, т.пч. 250 C.

5- ((4-ацетил-1- пиперазинил) - карбонилокси)6- (7-хлор- нафтиридин- 1,8- ил-2) -7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-SH-дитиино(1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол, т.пл. 271 С.

6- (7- хлорнафтиридин-1,8-2-ил) -7- оксо-5- ((4-пропионил- 1-пиперазинил) - карбонилок си) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино (1,4) (2,3 вЂ” с) пиррол,т.пл.222 С, Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклических соединений об::цей формулы

И.

О вЂ” СО вЂ” N Ы вЂ” СЕ -R где R) и Rg образуют с пирролиновым ядром изоиндоляновое, возможно замещенное галогеном, 6,7-дигндро-5Н-пирроло (3,4 вЂ” b) пиразиновое, 2,3, 6, 7-тетрагидро-5H" îêñàòèèíî (1,4) (2,3 вЂ” с) пирроловое илн 2,3,6, 7- тетрагидро-5Н-дитиино (1,4) (2,3 вЂ” с) пирроловое ядро, 604496

/ 1 ни1 и- ez R (д) вЂ” не (m) О вЂ” СО вЂ” Опт

Составитель В. Назина

ТехРед З.Фанта

Корректор E. Папп

Редактор P. Антонова

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

Ilo делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1927/4

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Het вЂ” 2-пирндил, 2 хинолил или 1,8-нафтириднн-2-ил- который может быть замещен атомом галогена или алкилом C> вЂ” С4 с прямой или разветвленной цепью, Z вЂ”" атом кислорода или серы;

R вЂ” атом водорода или алкил Сз вЂ” C4 с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный 1 вЂ” 3 атомами галогена, алкенил Сз вЂ” C4,алкиннл, Са вЂ” С4, циклоалкил Сз вЂ” Са, алкоксил С вЂ” C4 с прямой или разветвленной цепью, фенильный радикал или пиридил, отличающийся тем, что пнперазин общей. формулы где R и Zимеют указанные значения,,подвергают взаимодействию в среде органического растворителя, при температуре 20 вЂ” 60 С со смешанным карбонатом общей формулы

О где R,, R2 и Het имеют указанные значения и Ar вЂ” фенил.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют l ацетонитрил

Приоритет по признаку:

07.11.74 г. при R, и Яз образуют с пирролиновым ядром вЂ” изоиндолиновое ядро, возможно замещенное галогеном.

1Î

Het вЂ” 1,8-нафтирндин-2-ил-радикал, в некото. рых случаях замещенный атомом галогена или алкил

С,-С4.

Z вЂ” кислород или сера.

R вЂ” водород или алкнл, С вЂ” C4 в некоторых случаях замещенный 1 вЂ” 3 атомами галогена, алкенил СзС4ю алкинил Сз вЂ” С4з циклоалкил Сз вЂ” Се и алкилоксил, алкильная часть которого С, вЂ” С4, фенил или пиридил

Приоритет по признаку:

20 04.09.75 при R, и Н2 и вместе с пирролиновым ядром вЂ” все значения, кроме иэоиндолина, Источники информации„принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР Р 504484, кл. С 07 0 241/36, 25 1973,