Способ получения изоморфинановых производных

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHTV

Союз Советских

Социалистических

Респубпик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07ьЫЗ (21) 1929025/23-04 (51) M. Кл.

С 07 Э 221/28 (23) Приоритет (32) Гасударственный квинтет

Саввта Ниннстрав СССР па делам иэабретеннй и атнрмтий (33} (31} (53) УДК 547. 837: 66 (088. 8) (43) Опубликовано 250578. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 26.0478 (72) Авто ы

Иностранцы () вторы изобретении

Ирвин Дж. Пачтер (COLA) Иво Монковик ((0гославия), Бернард P.Áåëëó и Терри Томас Конвей (Канада) Иностранная фирма Бристол Мейерз Компани (COLA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОМОРФИНАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ОСИ3 ОСан5 по следующей схеме:

f57 -IQXII HCE

ОСНз ОсвН

ОСН3 О СаН ЮЖ-наа НИ

30

Предлагается способ получения новых производных изоморфинана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения морфинанового производного общей формулы

ОСН1 ОСВНа причем обработку 3-метокси-4-фенилокси- и -метилморфинана бромцианом проводят в растворе хлороформа при кипячении с обратным холодильником, обра2

Ъующийся 3-метокси-4-фенилокси- К

-цианоморфинан обрабатывают 15%-ным раствором соляной кислоты при кипячении с обратным холодильником с пос5 ледующнми нейтрализацией Реакционного раствора с помощью гидроокиси натрия и выделением образовавшегося целевого

3-метокси-4-фенилоксиморфинана (цис) 11).

Целью изобретения является расши1р рение класса морфинановых производных, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, Предлагаежий способ получения изоморфинановых производных общей фор1б мулы 1

ЧН где Я вЂ” низший алкил, заключается в том, что соединение общей формулы 2 где Б имеет указанное значение, бромируют раствором брома предпоч608474 где В имеет приведенное значение, которое затем подвергают нагреванию предпочтительно при 120-145ОС в присутствии стехиометрического количества безводного бикарбоната натрия в органическом растворителе, предпоч- 15 тительно диметилформамиде, в течение

5 час при перемешивании с получением целевого соединения, которое выделяют и очищают известными методами.

Пример 1. Бромгидрат 3-меток- 20 си-9а-бромонраусубанана.

Раствор 25,7 г (0,1 моль) 4а-(?-аминоэтил)-1,2,3,4,4а,9-гексагидро:-6-метаксифенантрена в 100 мл хлороформа (реактивнога) сразу добавляют к 1000 мл 0,1 н. раствора брома в хлороформе (концентрацию бром-хлороформеиного раствора нельзя увеличивать),,находящегося в одногорлой колбе на 2 л с круглы дном снабженной маг- 30 нитной мешалкой, предварительно охлажденной на бане са смесью льда и соли до 0 С. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе при 3540 С и в вакууме до отгонки около 90Ъ о, хлороформа. Оставшийся осадок отфильтровывают (если осадок сразу не отфильтровать, то ан становится липким и его труднее очищать) и промывают холодным (0-5 С) раствором хлороформа в эфире 40 (1:1), а,затем эфиром.

После предварительной сушки отсасыванием следы растворителей удаляют сушкой при 100 С в течение 1 час. Получают 29,73 r (72Ъ) целевого соединения в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 205-206 С (раэложение).

Аналитический образец перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты, т.пл. 207-208,5 С 50

ИК- и ЯМР-спектры соответствуют строению.

Найдено,%: С 48,66; H 5,43; Br 38,3;

М 3,19. с н22В 80 нв

Вычислено,Ъ: С 48,94; Н 5,56;

)4 3,38; Br 38,31.

Пример 2. 3-Метокси- Ь 8,14-морфинан.

Формула изобретения где Кд- низший алкил, отличающийся тем, что

48 соединение общей формулы 2

В круглодонную одногорлую колбу на

60 R 0

5 л, снабженную холодильником . и магнитной мешалкой, помещают 417,2 г (1r0 моль) бромгидрата 3-метокси-9а-бромонраусубанана, 84,0 г (1,0 моль) безводного бикарбоната натрия и 2000мл, 65 тительно в среде хлороформа при стехиометрическом соотношении реагентов желательно при минус 5 — плюс 5ОС с получением соединения общей Формулы 3

ВГ диметилформамида (реак тив ного), Диметилформамид сушат добавлением 20 об.Ъ бенэола и отгонкой при атмосферном давлении. Затем колбу помещают в подогретую до 130-135 С масляную ванну и реакционную смесь сильно перемешивают в течение 1,5 час.

Реакционную смесь разбавляют 8 л раствора хлористого натрия, подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия и 4 раза экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 255,2 r коричневого масла.

ЯМР-спектр масла показывает чистоту около 70Ъ, поэтому выход 70Ъ. Это масло растворяют в 1 л сухого эфира и добавляют к раствору 99 г (1,1 моль) безводной щавелевой кислоты в 3 л сухого эфира. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ . смеси метанол/эфир (1:4), получают

153 г белого вещества (выход 57Ъ), т.пл. 180-184 С.

Вторую порцию продукта получают выпариванием маточной жидкости досуха, растворением остатка в метаноле, обработкой норитом, разбавлением сухим эфирам и фильтрованием полученного осадка. Получают бб,б г, т.пл. 180184 С. Общий выход составляет 220 r (61Ъ) .

1 ° Способ получения изоморфинановых производных общей формулы 1

NH где И имеет укаэанное значение, бромируют с помощью раствора брома в органическом растворителе при охлаждении и стехиометрическом соотношении реагентов с получением соединения общей формулы 3 8r где  — низший алкил, которое затем нагревают в присутствии безводного бикарбоната натрия в органическом растворителе при стехио608474

Составитель И.Федосеева

Редакто О.К зне ова Тех е М.Борисова Ко екто

Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 метрическом соотношении реагентов с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п,l, о т л и ч а юшийся тем, что при бромировании применяют раствор брома в хлороформе.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что применяют раствор 10 безводного бикарбоната натрия в диметилформамиде.

4. Способ по п.l, о т л н ч а юшийся тем, что бромирование проводят при минус 5 — плюс 5 С.

5. Способ по п.l, о т л и ч а ю— шийся тем, что нагревание соединений общей формулы 3 в присутствии бикарбоната натрия проводят при 120145вС

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент CDIA 93211738,кл.260-285, 12,10.65.