Способ получения 5-или-6замещенных бензоксазолкарбоновых кислот

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 608476 (61) Дополнительный к патенту г (51) М. Кл. (22) ЗаявлЕно 2701.76 (21) 2091795/

/2315111/23-04 (23) Приоритет 22,1074 (32) 23, 10. 73

С 07 3 263/56

А 61 К 31/42

Государственнное ноинтат

Соната Инннатрнв СССР м дннаи нзнбрнтннхй н ОтхРытмй (3l) 49259/73 (33) Велик обри та ни я (43) Опубликовано 250578. Бюллетень №19 (45) Дата опубликования описания 260478 (53) УДК 547. 787 ° 3 (088. 8) {72) Авторы

Иностранцы

Джон Кристофер Саиндерс и Вилльям Роберт Найджел Вилльямсон (Великобритания) Иностранная Фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5- ИЛИ б-ЗАМЕЩЕННЫХ

БЕНЗОКСАЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Бг- алкил С1 — С», заключается в том, что соединение общей формулы

Предлагается синтез новых 5- или б-эамещенных бенэоксазолкарбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения проиэвод- 5 ных бензоксазола циклизацией в кислых средах соответствующих оксимов или гидразонов (1) .

Получение карбоновых кислот путем .. гидролиза соответствующих нитрилов и 10 получение нитрилов взаимОдействием галоидалканов с цианидами щелочных металлов широко известно (21.

Целью изобретения является синтез новых производных бензоксазолкарбоно- !5 вых кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения 5или б-замещенных бензоксазолкарбоновых кислот общей формулы з)

Ка и сК-согн г

R где В имеет приведенные значения;

В3 — алкил С„ - С,; гидроксил или аминогруппа, подвергают циклизации в кислой среде при 15-102 С, полученный при этом бенэоксазол общей формулы

М

25 где R u R имеют указанные эначе3 ния, подвергают взаимодействию с гало генирующим агентом в инертном раство.

: рителе при температуре кипения реак30 ционной массй и при облучении .ультра. где Р— водород или 1 или 2 атома

1 галогена;

608476 где Р и Р имеют приведенные значения.(0

Х - галоген, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в инертном растворителе при 15-20 С и полученное сое-; динение общей формулы 15

Rg

К }

i снси

Пример 4. 2-(2- П -хлорфенил)-5-бензоксазолилпропионитрил (A) .

166,4 r (0,49 моль) полученного в примере 3 А -бромпроизводного A перемешивают в диметилформамиде (1584 мл, содержание воды 0,32%, высушен перегонкой над безводным карбонатом калия) до растворения, затем обрабатывают

7,4 r (0,049 моль) порошкообразного плавленного йодистого натрия и частично измельченным цианистым натрием (24,22 r или 0,49 моль) при охлаждении, поддерживая температуру 15-20 С.

Раствор оставляют до утра и упаривают затем почти досуха, обрабатывают водой, фильтруют, промывают водой (около 5-7 л) до тех пор, пока промывная вода не будет лишь незначительно мутнеть под действием раствора азотноо кислого серебра. Сушат при 50 С в глубоком вакууме и получают указанное фиоЛетовым светом, затем полученное соединение общей формулы где Б и В имеют приведенные зна2 чения, гидролизуют в кислой среде при 7585 С. Целевые продукты выделяют известными приемами. !

Пример 1. 5-Этил-2-(4 -хлорфенил) бензоксазол.

В раствор 0,7 г гидразина в 0,3бмл 30 воды приливают раствор 2,6 г 4-хлор-5-этил-2-оксибензофенона в 4 мл этанола. Раствор нагревают 1,5 час при температуре кипен .я, затем упаривают досуха и получают гидразон в виде масла, Порцию этого масла (0,27 г) приливают в .раствор 1,25 мл 90%-но серной кислоты и 0,1 r нитрита при охлаждении поддерживая температуру

О ниже.15 С и перемешивая. Продолжают

40 перемешивание при температуре ниже

15 С до прекращения выделения пузырь-. ,ков (около 30 мин) ."Смесь выливают в лед/гидрат окиси аммония и зкстрагируют хлороформом. На тонкослойной хроматограмме обнаруживают 5-этил-2"(4- 45

-хлорфенил) бензоксазол.

Пример 2. 2-(И -Хлорфенил)-5-этилбензоксазол (A).

На паровой бане нагревают 495 г о полифосфарной кислоты до 85 С и пор- 50 циями при перемешивании вносят 25 г (0,09 моль) оксима 4-хлор-5-этил-2-оксибенэофенона (температура поднимается до 102 С). Продолжают перемешивание на паровой бане еще 30 мин.

Смесь выливают в 500 мл волы и перемешивают при охлаждении 30 мин. Отфильтровывают выпавший осадок (крупные куски измельчают) и промывают 200 мл во ды, твердос вещество сушат, получают

24 r неочищенного продукта. Его перекристаллизовывают из этанола (250 мл) с обработкой активированным углем, получают 17,14 г (выход 74%) белого твердого вещества указанного состава с т.пл. 111 С и 993-ной чистотой. 65

Материал анализируют методами ЯМРспектрографии, тонкослойной и газожидкостной хроматографии, Аналогично получают и анализируют методами ЯМРспектрографии и тонкослойной хроматографии, 2-(П -фторфенил) -5 этилбензоксазол, 2-(2,4-дихлорфенил)-5-этилбензоксазол, 2-(п -хлорфенил) -б-этилбензоксазол, б-метил-2-фенилбензоксазол, т ..пл.

93 С, 2-(П -хлорфенил)-5-метилбензоксазол, т.пл. 134 С.

Пример 3. 2- и -хлорфенил-5aL -бромэтилбензоксазол (A).

200 r (0,776 моль) полученного в примере 2 оксазола А перемешивают в

?400 мл четыреххлористого углерода, вносят 152 г (0,854 моль) N -бромсукцинимида и перемешиваемую смесь доводят до кипения. Реакцию ведут при

УФ-освещении (лампа типа МРС, 125 вт, смонтирована снаружи пирексовой колбы).

3а ходом реакции следят при помощи газовой хроматографии, реакция заканчивается через 6 час. Раствору дают охладиться до утра, фильтруют для удаления сукцинимида, фильтрат упаривают почти досуха, затем перемешивают с

0,5-1 л н-гексана, фильтруют, промывают 0,25-0,5 л н-гексана, сушат при

40 С в глубоком вакууме и получают

240,2 r (выход 92%) < -бромпроизводного. A т.пл. 110-112 С. Аналогично синтезируют и характеризуют с помощью

ЯМР-спектра.

2-(И -фторфенил)-.5- < -бромметилбензоксазол, 2-(2,4-дихлорфенил)-5- (.-бромэтилбензоксазол, 2-(П -хлорфенил) -б- А -бромэтилбензоксазол, б-бромметил-2-фенилбензоксазол, т.пл. 163 С.

608476

1

Я- снх

".а ,и

CHCH

Формула изобретения

Способ получения 5- или 6-замещенных бензоксаэолкарбоновых кислот общей формулы 2

K c

1 СИ вЂ” СО2Н

0 где и г

В Я. имеют приведенные значения

-85 С. в кислой среде при 75R) где R — водород или 1 или 2 ато1 ма галогена;

R — алкил С,— С, 2 отличающийся тем, что соединение общей формулы

9, где де R имеет приведенные значения; алкил С вЂ” С5

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Гетероциклические соединения. .Под ред. Р.Эльдерфилда, М., ИЛ, 1961, т. )(, с.344.

2. Вейганд-Хильгетаг, Методы экс. перимента s органической химии, И., Химия, 1968, с.326,445.

ЯНИИПИ Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 соединение с высоккм выходом, т.пл. 0, — гидроксил или аминогруппа, 142 С. подвергают циклизации в кислой среЛналогично получают де при 15-102 С, полученный ппи этом

° 0

2-(2- и -фторфенил-5-бензоксазолил) бензоксаэол общей формулы пропионитрил (Б), 5

2- (2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензокса- К золил) пропионитрил (В), I R

2- (2- П -хлорфенил-6-бензоксазолил)

О пропионитрил (Г), I

2-фенил-6-бензоксазолиллацетонитрил (Д), т.пл. 145 С

Пример 5. 2-(2- П -Хлорфенил)— и Я имеют указанные значе-5-бензоксазолилпропионовая кислота. где 1 и кз

139,1 r (0„49 моль) нитрила A из подвергают взаимодействию с галопримера 4 перемешивают, нагревая до

80 g 5 С в 1390 мл концентрированной .генирующим агентом р соляно к сл и и оты Смесь (становящуюся рителе при температуре кипения реакаствором) перемешивают при этой темводы и охлаждают льдом до л ают льдом до 10 С. pò- . ное соединение общей фоРмулы фильтровывают выпавший осадок, промы.— вают водой, затем сушат до постоянного веса при 45 С в глубоком вакууме. Неочищенное соединение плавится при

165-171 С. После перекристаллизации

1 из бутилацетата получают чистую (2-(2-25

†.П -хлорфенил-5-бензоксазолил)-про- 3.1 о пионовую кислоту, т.пл. 190 С. Аналогично из нитрилов Б-Д, полученных где R и Иг имеют приведенные энав примере 4, синтезируют чения;

2-(2- и -фторфенил-5-бензоксазолил)30 I Х - галоген, пропионовую кислоту, т,пл. 163 С. подвергают взаимодействию с циани2-(2-(2,4"дихлорфенил)-5-.бензокса- дом щелочного металла в инертном растзолил) пропионовую кислоту, т.пл.152 С. ворителе при 15 20 С с последующим .

2-(2- П -хлорфенил-6-бензоксаэолил) гидролиэом полученного соединения обо пропионовую кислоту p T а пл 1 96 С < 35 щей формулы

2-фенил-6-бензоксазолилацетамид, т.пл. 170 С.