Способ получения -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)612631 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.08.76 (21) 2389512/23-04 (23} Приоритет (32) 27. 08.75 (31) Р 2538075. 0 (33) ФРГ (43) Опубликовано 250678. Бюллетень №23

Я (51) М. Кл.

С 07 > 489/00»

А 61 К 31/485

Государстеенный намнтет

Савета етнннатрав СССР аа делам иэабретеннй и атнрытнй (53) УЙК 547 ° 722.-3..07(088.8) (45) Дата опубликования описания 020678 (721 Авторы изобретен ия

Иностранцы

Герберт Мерц, Герхард Вальтер, Адольф Лангбейн, Клаус Штокхаус и Гельмут Вик (ФРГ) Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (7Ц Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N — (ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛ)НОРОКСИМОРФОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-О

СНе О

СНе — 80е-0=О

Предлагаемый способ получения новых соединений — диастереомерных и †(тетрагидрофурфурил) нороксикорфонов формулы I а именно диастереомера с И вЂ (к-тетрагидрофурфурил)-радикалом (lа) и диастереомера с й. †(5-тетрагндрофурфурил)— радикалом (lб), или их солей.

Эти соединения обладают ценными биологическими свойствами.

Известен способ получения М вЂ (фурфурил) — А -дезоксинорморфинов, эаклю7 чающийся в том, что h -дезоксинормор7 фин подвергают взаимодействию с метилфураном, галоидзамещенным по метильной группе, в среде органического растворителя 11) .

Целью данного изобретения является способ полу ения новых соединений— производных Й вЂ (тетрагидрофурфурил) нороксиморфонов., обладающих биологической активностью.

Эта цель достигается те: (-)-нороксиморфон формулы 2

1% В

HO O подвергают взаимодействию с тетрагкдрофурфурилом общей формулы 3 где Х означает атом:хлора, брома, йода или (+)-камфора- Р -сульфонилоксигруппу формулы в среде органического растворителя при

60-155 С с последующим выделением целе25 ного продукта в виде смеси-обоих диас- тереомеров, отдельных диастереомеров или в виде соли. В зависимости от того, .какое используют соединение : R -тетрагидрофурфурнловое, Ь -тетрагндрофурфу"

30 риловое или соответствующее рацемичес612631

Остаток от упаривания растворяют в 40 мл этанола .и раствор подкисляют

8. мл этанольного 2,5 н. НС . При этом начинается кристаллизация, которую доводят до конца путем постепейного добавления абсолютного эфира (10-20 мл).: ..

Смесь на ночь оставляют в холодильнике, затем отсасывают и промывают смесью из этанола и простого эфира (1:1), а затем простым эфиром.

Кристаллизат высушивают сначала на воздухе, затем при 80 С. Получают

4,4 r (53,8%) смеси указанных соединений, т.пл. 305 С (разложение).

После перекристаллизации из этанола смесь плавится при 315 С (разложение)Пример 2. Гидрохлорид Й вЂ (М-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорид И вЂ (S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона.

5,75 г (0,02 моль) нороксиморфона 20 аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию с 8,26 г (0,05 моль) рацемического .тетрагидрофурфурилбромида. Получаемую после разделения реак- ционной смеси неочищенную диастереомерную смесь разделяют с помощью тонкослойной хроматографии на колонне. Для этой цели растворяют ее в 80 мл растворителя из хлороформа/метанола/концентрированного аммиака в соотношении

90:10:0,1 (по объему) и этот раствор подают в колонну для хроматографии, снабженную 1,5 г силикагеля и указанным элюатом. Через колонну пропускают элюат и получаемые при этом отдельные фракции собирают и подвергают их тонкослойной хроматографии. Содержащие чистый 1 †(R-тетрагидрофурфурил)нороксиморфон (К О,З) фракции соединяют и содержащие чистый )% -(В-тетрагидрофурФурил) нороксиморфон (Q y О, 4 ) фракции 40 также соединяют и упаривают в вакууме.

Полученные в виде остатков от упаривания основания аналогично примеру 1 переводят в сОответствующие гидрохлориды. Получают 1,4 г гидрохлорида 45

}4 — (R -тетрагидрофурфурил) нороксиморфона, . т. пл. 318 С (разложение и 1,2 г гидрохлорида > — (S -тетрагидрофурфурил) нороксиморфона, т.пл. 316 С (разложение). После перекристаллиэа- 50 ции из этанола чистые вещества пла-. вятся при 321 С (разложение) и 317 С (разложение).

Пример 3. Гидрохлорид . М вЂ (R -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона.

6,48 r (0,02 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 3,64 г (0,022 моль)

% †(+)-тетрагидрофурфурилбромида, 4,2 г (0,05 моль}. бикарбоната натрия. и 3,32 r (0,,02 моль) йодида калия в

50 мл диметилформамида в течение о

20 час, размешивая, нагревают до 100 С.

Затем смесь упаривают в вакууме и остаток аналогично примеру 1 путем распределения между хлороформом и водой, 65 переработывают. Остаток от упаривания хлороформовой фазы состоит из чистого продукта реакции, который хроматограФичести очищают окисью алюминия. его растворяют снова в 50-100 мл хлороформа и раствор фильтруют на колонне с

150 г окиси алюминия (нейтральная, активность lg ). Элюируют сначала хлороформом, затем хлороформом/метанолом (99:1) и затем хлороформом/мета« иолом (98:2). Фракции сОбирают и отдельные фракции исследуют с помощью тонкослойной.хроматографии. Фракции с желаемым веществом соединяют и vnaривают в вакууме. Остаток от упаривания состоит из М вЂ (R -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона, который аналогично примеру 1 переводят в его гидрохлорид, выход 2,4 г (29,7%), т.пл. 317 С (разложение). После перекристаллизации из 100 мл этанола и 75 мл простого эфира вещество о плавится при 317 С (разложение), 1а13 -140,5 (с = 1,95%, этанол) °

Пример 4. Гидрохлорид М -(S-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона.

16,2 r (0,05 моль} гидрохлорида нороксиморфона, 17,4 r (0,055 моль)

R -тетрагидрофурфурилового эфира (+)-камфора- Р -сульфокислоты, 10,5 г (0,075 моль) бикарбоната натрия и

7,5 г (0,05 моль) йодида натрия в

250 мл диметилформамида, размешивая, в течение 20 час нагревают до 100 С. о

Затем смесь аналогично примеру l перерабатывают и основание переводят в гидрохлорид. Получают 6,0 g (37,1%) кристаллизата, с т.пл. 318 С (разложение), путем перекристаллизации из метанола/простого эфира температуру плавления повышают до 321 C,(А1ф73,1 (с = 1,95%, этанол)

Пример 5. }4 †(S -Тетрагидрофурфурил)нороксиморфон из гидрохлорида Й вЂ (S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона.

9,5 r гидрохлорида H †(S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона с 200 мл хлороформа, 100 мл воды и избыточным аммиаком экстрагируют путем встряхивания. Отделенная хлороформовая фаза содержит выделенный из гидрохлорида

)(†(Ь -тетрагидрофурфурил) нороксиморфон. После сушки сульфатом натрия хлороформовый раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют смесью

55 мл хлороформа и б мл метанола и к раствору добавляют 20 мл простого эфира и 20 мл петролейного эфира. Из раствора кристаллизуется )4 †(S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфон, который после отстаивания в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают и сушат при 80 С, выход 8,0 .г т.пл. 125 С

В о (не изменяется при перекристаллизации).

Пример 6. Диастереомерная смесь из гидробромида }4 †(М -тетра612631

-Q сн,-so,— î—

Формула изобретения

Составитель И. Дьяченко

Редактор О. Кузнецова, Техред Н.Айдрейчук Корректор Н. Яцемкрская.

Заказ 3242/18 Тираж 559. Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидрофурфурил)нороксиморфона и гидробромида ){ †(5 †.тетрагидрофурфурил) нороксиморфона.

1,5 r полученной согласно примеру 1 смеси диастереомерных гидрохлоридов, аналогично примеру 5, превращают в . соответствующую смесь диастереомерного основания, получаемую как остаток от упаривания хлороформового экстракта. Спиртовой раствор этого остатка (примерно 10 мл) подкисляют 65Ъ-ной бромистоводородной кислотой и добавляют простой эфир до начала помутнения.

К ги ристаллизуется смесь диастереомерны н х идробромидов (1,0 г) которые плавятся при 325 С.

Пример 7. М вЂ” (й -Тетрагидрофурфурил)нороксиморфонгидрохлорид.

6,48 г (0,02 моль) нороксиморфонгидрохлорида, 3 г (0,025.моль) к †(+)—

-тетрагидрофурфурилхлорида.и 3,32 г йодида калия в 50 мл диметилформамида в течение 25 час при размешинании нагревают до 110 С; Затем смесь аналогично примеру 3 перерабатывают и перекрис-5 таллизовывают. Выход составляет 3,3 г. (40,8Ъ), т.пл. 317 С (разложение) .

П р и м е о 8. Й -(S -Тетрагидрофурфурил) нороксиморфон-гидрохлорид. 30

3,24 г (0,01 моль) нороксиморфонгидрохлорида, 3,2 г (0,015 моль) и †(+)-тетрагидрофурфурил-йодида в

50 мл диметнлформамида в течение

15 час нагревают с обратным холодиль- 35 ником. Затем после переработки и перекристаллизации аналогично примеру 3 получают 4,1 r (50,6Ъ) гидрохлорида, т.пл. 317 С (разложение).

Пример 9. Повторяют пример 8, но реакцию проводят в среде хлороформа при температуре кипения последнего (6.1 C) в течение 35 час.

Выход целевого продукта составляет 45

3,1 г (38,2Ъ), т.пл. 317 С (разложение).

1. Способ получения N †(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов формулы

О 0 или их солей, отличающийся тем, что (-)-норокснморфон.формулы

НО О О подвергают взаимодействию с тетрагидРофурфилом общей формулы

Х вЂ” СН2 где X — атом хлора, брома, йода или (+)-камфора- ) -сульфонилоксигруппа в среде органического растворителя при 60-155 С с последующим выделением

0 целевого продукта в ниде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереоме ров или в виде соли.

2. Снособ по п,1, о т л.и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства.

4. Способ по п.3, о .т л и ч а юшийся тем, что в качестве связы.вающего кислоту средства используют бикарбонат натрия.

5. Способ по п.1, î 2 л ичаюшийся тем, что процесс проводят в присутствии йодида натрия или калия, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . 1. Патент СССР по заявке

9 1962620/23-04, кл. С 07 Э 489/00, 12.09.73.