Способ получения производных изохинолина или их солей

 

Союа Советских

Соцмалйстммеских

Республик (1)), 615858 (61) Дополнительный к патенту (51> М. Кл.

С 07 Р 217/22

//А 61 К 91/37 (22) 3аявлено25.03.76 {21) 2336450/04 (23) Приоритет - (32) 26.09,75 (31) 3877/75 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.07.78.Бюллетень Ж 26 (45) Дата опубликования описания 06.09.78

ГвсударствеииаФ комитет

Совета Миииетрав СССР ва делам изабретеиий и вткрытий (53) УЙК 547.891..7.07(08 8.8) Иностранцы

Франц Трокслер и Эрик Вискотт (Швейцария) (72) Авторы иэобретеиия

Иностранная фирма

"Caaaoc АГ" (Швейцария} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ ИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу полу чения новых производных изохинолина, обладаюших физиологической активностью.

Применение широко известной реакции нуклесфнльного замешения позволило синтезировать новые активные соединения (1 .

Описываемый способ получения производных изохинолнна формулы I где Я означает алкил с 3 7 атомами углерода, циклоалкнл с 37 атомами yr лерода, монозамеше пыйалкилом с 1-4 ато- 20 мами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, с -ди лкплпропинил с 5-9 атомамн углерода, а6 -дналкилаллнл с 5-9 атомами углерода, оксиалкил с 2-7 атомами углерода, оксигруппа которого отделена 25 по меньшей мере 2 атомами углерода от атома азота, который связан с Ц, ф -фенилетил, моно-или дизамешениый в фениль» ном остатке заместителями из ряда галогенов с порядковым числом от 9 до 35, алкилом с 1-4 атомами. углерода или нвразветвленней алкоксигруппой с 1-4 ато мами углерода,/Ь -фенилетил или ада мантильный остаток, ) представляет собой феиил и К водород или

1 означает алкил с 14 атомами yt лерода или галоген с порядковым номером от9до Зби

К означает неразветвленную алкоксигруппу с 1-4.атомами углерода или гало» ген с порядковым номером от 9 до 35, причем положение 8 изохинолинового цик» ла является незамешенным, и возможный при известных обстоятельствах заместитель - галоген в положении 3 или положении 4 не является фтором, заключается в том, что соединение формулы П где Я и Иа им т укаые значения

Х означает анион, вводят в вэаимодейст вие с соединением обшей формулы щ

r.ge Я имеет указанные значения, в свободной форме или B форме, где втор., окси и аминогруппы защищены в виде оксазоли15 динового кольца, с последующим гидролиэом оксаэолидинового кольца и выделением целевого продукта.

Преимущественно К или Ц 1 означает

20 алкил, Если Я представляет собой алкнл или .оксиалкип, то этот остаток пренмушествеы но является разветвленным, в особенности в <К -положении к атому азота, с которым

35 он связан. Особенно предпочтительными алкильными остатками являются изопропнл, трет-бутпл., 3-пептил и трез-пентил, в частности третбутпл. Особенно предпочтительным: оксиалкильным остатком явлчется 1, 3-диметил-2-оксиэтил. Биклоалкил означает преимуО ществеино цнклопроппл, циклопентпл или циклогекспл. Алкпльный заместитель возможной прп известных условиях алкилциклоалкильной группы связан преимущественно и положении 3., с циклоалкильной груп35 пой, в частностп, он означает метил. Алкильиые группы, содержащиеся в возможной при известных условиях а(, -диалкилпропинильной или -диалкилаллнльпой

4О группе, являются преимущественно идецтичйыми и означают, B частности, метил, Если К представляет собой 3 --фенплэтильную группу, замешенную галогеном, или если h< и/или К означают галогеп, то галоген преимущественно является фтором

45 или хлором, в особенности хлором. Возможные при пзвестных условиях алкильные или алкокси-заместители /5 -фепнльного остатка, а также К, если зта группа оз50 начает алкил, и/илп Я, если эта группа означает алкоксигруппу, содержат преимущественно 3. или 2, преимущественно 1 .атом углерода, К находится преимущественно в поло55 женин 4-6 илп,7, в особенности в поло*женин 4. Rg находится преимущественно в положении 7.

Соединения формулы 1 могут существовать в свободной форме в виде оснований или в форме солей приеоединения кислот, Из соединений формулы I"в свободной фор» ме можно получить известным способом соли присоединения кислот, например гидромалеинаты, нафталин-1,5-диосульфонаты или гидрофумараты. Х означает, например, (низшую)-алкилтиогруппу, а именно метилтиогруппу, или бром, предпочтительно хлор.

Процесс проводят в органическом раство» рителе, инертном в условиях реакмии, на пример в низшем алканоле, а именно в этаноле.

Применяют преимущественно основное конденсирующее средство, например алкоголят шеЛочного металла, в частности третбутилат калия. Температуру реакции можно о варьировать примерно от 0 до 80 С, целесообразно работать при комнатной температуре, Гцдролиз можно проводить аналогично методам, известным для гидролиза оксазолидинов. 0елесообраэно проводить процесс в кислых условиях. Температуру реакции целесообразно выбирать примерно в

-пределах 0 " "ЯО С. Оксазолидины лолуо чают, например путем взаимодействия соединения формулы 111 с алифатическим или ароматическим альдегидом или кетоном, например пропиональдегидом, бензальдегидом или ацетоном.

В соединениях формулы 7 атом углерода боковой цепи, который связан с оксигруппой, является асимметрическим и поэтому эти соединения могут существовать в виде соответствующих энантиомеров.

Знантиомеры соединений формулы ?. можно получить известным способом, например при осуществлении предлагаемого,согласно изобретению, способа с использованием соответствующих энантиомеров соединений формулы1П, которые могут быть получены из (К) или (5)-глицеринового альдегида.

Пример 1, 3.-(2-окси-З-трет,-бутиламинопропокси)-7-хлор-4-метил-изб. хинолин, 1 г 1-(3-трет;бутил-2-фенил-5-окса« золидинилметокси) -7-хлор-4-метилизохи полина нагревают в 10 мл 1 н. соляной кислоты в течение 10 мин при 80 С. Реакционную смесь .экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу отбрасывают, при этом получают указанное в заголовке соединение в форме свободного основания (т. пл. 116117 C).

Используемый в качестве исходного продукта 1-(З-трет.«бутил-2-фенил-5-оксазолидинилметокси)-7-хлор-4-метилизохи- нолин получают следующим образом, 5 615856 б

Гидрированием глицеринового альдегида Пример 2. 1 (2 окси-3-трет.и трет.-бутиламина 10% палладием на yr -бутиламинопропокси)-7-хлор 4-метилиэо»- . ле получают 1-трет;бутиламино-2, Э-ди» хииолин . оксипропан (т. пл. 8О 82оС); кипячением 0,74 г калия растворяют в 40 мл

1 трет;бутиламино-2,З-диоксипропана с трет.-бутилового спирта и прибавляют к избытком бенэальдегида в бензоле в водо- > нему 3,0 г l-трет.-бутиламнно-2,3-ди отделителе получают 3»трет.-бутил-5-ок- оксипропана g затем 4 г 1,7-дихлор-4симетил»2-фенилоксазолидин (т. кип. при -метилизохинолина. После перемешивания

0,5 мм 127 C)g 0,74 r калия растворя- в течение дня нагревают еще один день о ° ют в 15 мл абсолютного трет.-бутанола при эО С. Реакционный раствор концентрии прибавляют 1,7-дихлор .4-метилизохино»1й руют в вакууме. Остаток извлекают 1 н. лина (т. пл. 90-92оС), После этогоорасъ- хлористоводородной кисцотой и эфиром, вор нагревают в течение 1 ч при 50 С я водную фазу нейтрализуют 2 н. содовым сушат выпариванием. Продукт настаивают раствором и экстрагируют метиленхлорндом. водой экстрагируют эфиром, эфирную фазу . После сушки над сульфатом натрия и консушат и эфир отгоняют. 1-(påò.-бутил- центрирования получают соединение, укаIS

-2-фенил-5-оксазолидииилметокси)-7-хлор- эанное в заголовке (т. пл. 116-117 "С}.

-4-метилизохинолин образуется в виде Аналогично получают соединения форму масла. лы f указанные в таблице. илs С

Пример

7-Фе ниц

Гидромалеинат

1 76-1 77

Водород

6 Хлор

Нафталин-1,5-днсульфонат

241-243

7-Хлор

4 Третбутил

7-Метоксн Гидрофумарат.

162-165

5 Трет-бутил

Формула изобретения

Ф

Способ получения производных изохииолина формулы Х

ОН! () (Яр — (Я-.©Я - ЯНВ, а где R означает алкил с 3-7 атомами yr лерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, монозамещенный алкнлом, содержащим

1-4 атома углерода, циклоалкил с 3-7 ато50 мами углерода, К - диалкилпропннил

5-9 атомами углерода, с6 -дналкилаллил с 5-9 атомами углерода, оксиалкил с 27 атомами углерода, оксигруппа которого отделена по меньшей мере 2 атомами yr

55 лерода эт атома азота, который связан с

R, P -фенилэтил, моно- или дизамещенный в фенильном остатке заместителями из ряда галогенов с порядковым числом от 9 до 35, алкнлом с 1-4 атомами yvлерода или неразветвленной алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода,Р -фенилэтил или адамантнльный остаток, .

R представляет собой гнил и К - во»

1 2 дород или

) 1означает алкил с 1-4 атомами yv лерода или галоген с порядковым номером от9до 35и 6 означает неразветвленную алкоксигрупйу с 1-4 атомами углерода илн гало. ген с порядковым номером от 9 до 35, причем положение 8 нзохинолннового цикла является незамещенным, и возможный при известных условиях заместитель-галоген в положении 3 или положении 4 не является фтором, кли их солей, о т л и ч аю ш и и с я тем, что соединение фор» мулы Д

7 615858 8 где g< и Р< имеют указанные значения, и аминогруппы защищены в виде оксазолиX означает анион, вводят во взаимодейст- динового кольца, в среде органического вие с соединением формулы1И растворителя, с последующим гидролизом

:оксазолидипового кольца и выделением

О целевого продукта.

Источники ииформапии, принятые во и . 8 внимание при экспертизе; где Rимеет,,указанные значения в сво- 1, K. Бвлер, Д. Пирсон Органические бодной форме или в форме, где втор. окса синтезы, ч. 1, М., Мир, 1973, с, 354.

-39

Составитель Г. Жукова

Редактор Т., Девкино Техред О. Андрейко Корректор Н. Ковалева

Заказ 3798/48 Тираж 559 Подписное рПИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 =3635„Москва, Ж-35, Раушскаи наб., д. 4/5 .-. . а в в емли

Филиал ППП «Патент, r Ужгород, ул. Проектная, 4