4-(адамантоил)-1-тиосемикарбазид, проявляющий противовирусную активность

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

{щ623359 (6т) Допоинитвльное к авт. свнд-sy (22) Заявлено 289377 (21) 2465995/23-04 р > д. З с присоединением заявки МУ

С 07 С 159/00

A 61 K 31/175

Государственный коммтет

СССР оо дедам нзобретЖмй н открытий (23)Приоритет

Оттубликовано 070981. бюллетень ЙВ 33

Ж) ПВ 547.497. . 1 (088. 8) Дата опубликования оттисания 10.0981

М.Н. Шашихина, В.И. Вотяков, Э.А. Иэергина, Л.В. Денисова и 1 .И. Даниленко (72) Авторы изобретения

Белорусский. ордена Трудового Красного Знамены научноисследовательский институт эпидемиологии и микробиологии и Институт органической химий AH Украинской CCP (7! ) Заявители (54 ) 4- (АДАМАЯТОИЛ-2 ) -ТЙОСЕМИКАРБАЗИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПФО ЖВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к синтезу. биологически активных химических со-: единений, а именно к синтезу 4-(адамантоил-1 )-тиосемикарбаэида, прОявляющего пративовирусную активность.

Благодаря укаэанному свойству это соединение может найти применение в медицине.

Известные производные адамантана 1р обладают противовирусной активностью.

В частности дикарбаматы общей фОрмулы.су венесуэльского:энцефаломиелита лошадей (ВЭл).

Известен, также 1, 2, 3, 4-тетраоксо-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин, «оторий ннгибирует в культуре ткани вирус ВЭЛ, а также вирусы гриппа, классической чумы птиц и простого герпеса f2).

Однако максимально переносимая концентрация известного иигибитора

90 мкг/мл, а химиотерапевтический индекс по отнсаюнив к изученным вирусам равен 2 - 9.

Целью изобретения является усиление противовирусной активности и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Предлагаемый 4-(адамантоил-1 )-тиосемикарбаэид формулы к,о-оС-ни лй-С0 — 08

СМНСРЩИИ, где я„- С. -. Св - алкил;

R g — метил или зтил, являются ингибиторамн вирусов колумбия SK полис, простого герпеса и грнпГ1

Указанные соединения обладают ограниченной противовирусной активностью и не активны.по отношению к виру- 30 получают взаимодействием адамантан1-карбоновой кислоты и хлористого тионила прн кипячении. Полученный хлорангидрид растворяют в безводном ацетоне, при охлаждении обрабатнва2.9 0

Формула изобретения

Снижение инфекционного титра, Ig БОБ/мл

ВЭЛ Вакцина

Концентрация, маг/мл

4-(ддамантоил-1 .)-тиосемикарбазид формулы

СО ЖВмнхн

1ОО

50 .25 .10

7,48

7,48

7,48

1,40

1., 60

1, 3 О

1,88

i 00.

0,92 . 0,73 проявляющий противовирусиую активность, Источники информации, принятые. М .внймание.при экспертизе

1. Патент СМА Р 3450744,кл.160468, 1969-.

2. Сб.трудов Института вирусологии ипроблемаой кОМиссии. "Вопросы медицинской вирусологии. Общая вирусология", вып. КП.,- (ХП/20), М., 1971, щ с.. 242-244.. Иэ .таблицы видно, что .4-(адаманзоил-1 )- тиосемикарбазид обладает выразкейиым противовирусным действием

-ио,::отйошению к вирусу ВЭЛ. Ири максимально переносимой конННтрации 400 мкг/мл соединение сниЗаказ 6691/бО Тираж 443

Подписное

Филиалr ППП Патент, r. Ужгород, ул.: оектиая, Ф

1ф pic o

Ф ь 623359. " 4 ют роданистым аммонием, фильтруют и жает инфекционную активностЬ вируса фильтрат прибавляют к охлажденному до в:концентрациях : 400-5 мкг/мл на

5 С раствору гидразингидрата в спир- 7,48 — 1,68 lg БОБ/мл. те. Выход 23,7а, т.пл. 186 -187 С. Химиотерапевтический индекс по

Пример 1. Смесь 1,8 r ада- отношению к вирусу ВЭЛ равен 50. мантан-1-карбоновой кислоты и 5 мл. При действии на вирус вакцины в хлористого тионила кипятят 1 ч, отго- з концентрациях 200. — 100 мкг/мл инфекняют. избыток хлористого тионила в . ционная активность вируса снижается вакууме, к остатку трижды прибавляют на 1,0 — 0,92 19 БОЕ/мл. по 5 мл безводного бенэола и отгоня- Химиотерапевтический индекс по отют егоs тех же условиях. Полученный .,ношению к вирусу вакцины равен 4. хлорангидрид беэ дальнейшей очисти 1О Действие 4-(адамантоил-1 )-тиосемирастворяют в 10.мл безводного ацето- карбазида .на синтез РНК в клетках иа и приливают эа 30 мин при раэме- ФЭК, инфицироваиных вирусом ВЭЛ, по о ( шивании и 0 С к раствору 0,8 г рода- включению Н вЂ” Уродина,. имп/мии: иистого аммония в 10 мл ацетона. Раз- Клетки о 18427 мешивают еще 30 мин при О С и 30 мин 15 :Клетки + соединение + при комнатной температуре, фильтруют + актиномиции Д 22622 фильтрат прибавляют за. 30 мин при Клетки :129 азмешивании к охлажденному до -5 С Клетки + вирус 1424

Раствору 5 мл гидразингидрата в Клетки + соединение +

10 мл спирта. Осадок криоталлиэуют зп . + вирус иэ четыреххлористого углерода. Выход Подавление синтеза

0,6- г (23,7%), т. пл. 186 — 187 С. Рнк, в инфицированНайдено, Ъ: И 16,68; 16,57; 5 12,89, . ных клетках, В 79,9

13,О2., Таким образом, 4.-(адамантоил-1 )

C. Н,< НЗО, тиосемикарбазид, подавляет синтез

Вычислено, 4: и 16,60; S 12,65 РНК виРУса ВЭЛ в клетках ФЭК на

Пример 2. Определяют проти» 79.,9Ъ, не влияя на синтез РНК. клетоК вовирусную активность 4-{адамантоил- т. е. подтверждается специфичность

-1 }:-тиосемикарбазида по отношению . противовирусного действия при изучек Вирусам ВЭЛ (аттенуированный штамм нии..синтеза РНК в клетках. ЗЭК., инфи" ВЭЛ-230) и вакцины в культуре ткани З цируемых рус м фибробластов эмбрионов кур (ФЗК),. Приведенные данные свидетельствуПротивовирусное действие оценива ют о том, что 4-(адамантоил-i )=òèoют по наличию снижения инфекционной э семикарбазид обладает, ингибиРУющ м активйости (титра) в присутствии ис- действием по отношению к вирусам Вэл пытуемого соединения по сравнению с З5 и вакцины, а .также о том, что ингиконтролЕм. Действие соединения на бнРУющее Действие .по отношеиию к ви- .

:синтез Рнк и культуры ткани .фэк, ин- русу Вэл обусловлено влиянием соедифйцированнай вирусом Вэл изучают .по НЕНИЯ На СИНТЕЗ ВИРУССПЕЦИфИЧЕСКОй. включению Н"-уродина. йрлученные данные приведены в таб- 49 ли це е