Способ получения производных бензодиазепина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И AAYE873f (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03.05.73 (21) 1918571I23-04 (23) Приоритет — (32) 03.05.72 (31) Р 2221558.3 (331 ФРГ (43) Опубликовано25.09 78.Бюллетень ¹ 35 (45) Дата опубликования описания 15.08.78

Союз Советских

Социалнстнчесеа

Республик (11) 6256G7, т н 141 - :", 2, (51) М. Кл.

С 07 Q 243/28

Гесуаарстеенный нонлет.Севете Мнннстрае СССР ее. делен нзебретеннй и етнрмтнй. (53) УДК 547.892.,07(088.8) Иностранцы

Вольфганг Мильковски, Ренке Будден, Зигфрид Функе, Рольф Хюшенс, Ханс- Гюнтер Липманн, Вернер Штюмер и Хорст Цойгнер (ФРГ)

Иностранная фирма

Кали-Хеми АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К вЂ” СН.,— СН- СИу — ИН вЂ” С в!

Изобретение относится к способу получения новых производнык бензодиазепина или их солей, обладающих ценными фарма сологическими свойствами, Uenb изобретения — получение новых, полезнык соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Это достигают синтезом указанных соединений, на основе известных реакций

Р3

Способ получения производных бензодиазепина обшей формулы Р

1 сн — к, где Ц вЂ” метил-, атил- Или бензилра1 дикалй К -окси-, линейный или разветвленный алкокси- Ст-С>, циано-, пипериди- g5 но-, Я -метилпиперазино-, морфолино-, бензиламино-, фталимидо-, фенокси-, тт..-хлорфенокси-, фенилтиорадикал;

А - фенил, 7-клорфенил, 7-бромфенил, 7-фторфенил, 7-метнлфенил, 7-метилтиофенил, 7-метоксифенил, 7,8-диметоксифеи илй

И вЂ” фенил, 2-хлорфенилен, 2-бромфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфеноп, З-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3-диклорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, или ик солей, заключающийся в том, что ацилдиамин. формулы где А, В, и К» имеют вышеуказанные значения, или его соль присоединения кислот обрабатывают фосфороксихлоридом или фосфороксибромидом, при температуре между

607

@ - 2 +2 ? ??2

R1 O?3 Ж

3 62 о

115 и 130 С и получают при эт.ом соединение формулы

R) где Х - хлор или бром, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, фенолятом щелочного металла, солью щелочного металла -хлорфенолята, тиофенолятом шапочного металла, цианидом щелочного металла,фталамидом калия, пиперидином, ы -метилпиперазином, морфолином, бензиламином или подвергают щелочному гидролиэу в присутствии инертного растворителя при температуре кипения последнего. Целевой продукт выделя20 ют известным способом в виде основания или в виде соли. Первую стадию процесса целесообразно вести в присутствии осно вания, например, триэтиламина.

Исходными соединениями для получения соединений общей формулы 1 являются ацилдиамины общей формулы л! ?12 % ? ЗО

R1 0Н .О jI где А, В и g - имеют вышеуказанные значения.

Эти соединения могут быть получены, например, если диамин формулы где А и Q имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции с производными карбоновых кислот, пригодными для получения амидэв или эфиров карбоновых кислот в соответствующих растворителях. Вкачестве производных карбоновых кислот особенно предпочтительно применение сложных эфиров карбоновых 50 кислот, ангидридов карбоновых кислот, смешанных ангидридов карбоновых кислот, а также галогенидов карбоновых кислот.

Реакция может быть проведена в инертном растворителе в присутствии реактива, 55 связывающего кислоту. В качестве реактивов, связывающих кислоту/применяют трет амины, такие как триэтиламин или пиридин. При избытке реактива, связываюш

4 го кислоту, этот реактив одновременно может служить растворителем для реакции. С другой стороны реакция может быть проведена также в присутствии реактива, связывающего кислоту в инертном растворителе. Подходящими растворителями являются, например: метиленхлорид, хлороформ, ацетон, диоксан, бензол, толуол, хлорбензол и т. п. Температуру реакции определяют в зависимости от применяемо« го производного крабоновой кислоты и наõодится в пределах от 30 С до температуры кипения применяемого растворителя.

Реакцию проводят кяк при нормальном, тяк и при повышенном давлении.

Ацилдиамины формулы g lявляют я основой для получения фярмацевтически цен ных соединений 1.

Циклизация может быть также проведена фосфоргалогенидом в присутствии орга нического основания, например, триэтилG мина, В реакции циклизации реактив циклизации может служить и в качестве раствор ф тели. Реакция проводится при повышенной температуре при 115-130 С. После окон чания реакции продукт реакции может быть переработан известными методами и продукт может быть выделен в виде основания или в форме его солей с неорганическими или органическими кислотами (соляной, серной, азотной или малеиновой), Так, например, возможно выделение сырого основания из продукта реакции экстрагировянием соответствующими растворителями, например, хлороформом и упариванием экстракта. Очистка сырого основа ния может быть произведена обычной обработкой активированным углем или оки сью алюминия.

Згим. путем можно непосредственно получить производные 2-галогенметилбензодиазепина, хотя более вероятно было бы ожидать при реакции циклизации получения производных бензодиазоцина формулы и

Для получения нетоксичных солей применяют такие кислоты, как например, уксусная, пропионовая, диэтиленуксусная, мялоновая, янтарная, фумаровая, малеино вая, молочная, винная, яблочная, лимонная, серная, бромистоводородная ипи ортофосфорная кислота. Эти соединения с присое5 6256 диненными кислотами растворимы в воде", пригодны для фармацевтического применения как и свободное основание соединения.

Пример 1 (исходное вещество).

В раствор из 128 r . .N -метил-И-(21 4

-гидрокси-3-аминопропил)-4 -хлоранилина в 200 мл хлороформа добавляют 84 мл триэтиламина, а затем 69,5 мл бензоилхлорида. Через 24 час хлороформный раствор промывают водой и сушат. Затем хлороформ отгоняют под вакуумом и сырой продукт перекристаллизовывают из бенэола, получают 142,5 г N -метил-й-(21

-окси 3-бензоиламинопуопил)-4 -хлоранилин с т. пл. 136-137 С (75% от теории).

Пример 2 (исходное вещество).

В раствор из 59 r . bt -метил-4-(2-окси-3-аминопропил)-4 -хлоранилина .в 1 л

1 хлороформа добавляют 85 мл триэтиламина, а затем 70 мл бензоилхлорида. Реак-. ционную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником и перерабатывают как описано в примере 1. Сырой продукт перекристаллизовывают из иэопропанола. Получают 61 г и -метил-Я-(-6eHaoHaoxcH-3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилина

1 25 с т. пл. 145-148 С (52,4% от теории), Пример 3. (исходное вещество).

В раствор из 45,4 г. 5I -метил-Я -(2с 30

-окси-3-(3,4,5 триметоксибензоил) минопропил(-анилина в 250 мл пиридина добавляют 250 мл уксусного ангидрида. Через 48 час жидкость вливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор упаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из эфира. Полу1 1 чают Я -метил-Я-(2-ацетокси-3(3,4, 5 -триметоксибензоил) аминопропил1-ани1 лин с т, пл. от 90 до 92 С, выход 41,5 г о (82% от теории).

Пример 4. 205 г Я -метил-ЯГ

-(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил) 4—

-хлоранилина нагревают в 200 мл фосфоро оксихлорида 40 час при 120 С. После 4 охлаждения реакционную смесь выливают на лед, добавляют натриевую щелочь до шелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты упаривают в вакууме, остаток растворяют в изопропаноле, обрабатывают активированным углем и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают 150 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-изопропанола (56% от теории).

Путем перекристаллизации из изопропанола получают две модификации с т. пл. от 110 до 112 С и от 178 до 180 С, 07 6

ЯМР - спектры обоих модификаций идентичны

10 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-Ь-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепина с содержащимся в нем изопропаноле нагревают со 100 мл пиперидина 14 час с обратным холодильником. Затем отгоняют избыточный пиперидин, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом, Хлороформные экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из эфира, Получают 6,7 г

7-хлор-1-метил-2-пи пер идин ометил-5-фенил-2,3-дигидро-l H-1,4-бензодиазепина в виде кристаллов, слабо желтого цвета с т. пл. 143-145"С. Выход 77% исходя из 2-хлорметильного производного.

Соответственно в 1,4«бензодиазепины переводят следующие ацилдиамины:

Ц -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламинопропил)-4 хлоранилин циклизацией и г превращением с морфолином в 7-хлор-1-метил-2-морфолин о метил-5-фенил-2,3-дигицро-lH-1,4-бензодиазепин. Выход

45%. Т, пл. дигидрохлорида:- 237-245 С.

Ы -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламиноt пропил)-4-хлоранилин циклизацией и превращением с g-метилпиперазином в 7-хлоо-.

-1-метил-2(М-метил)-пиперазинометил-5-фени л-2,3-д и гидро-1 Н-1, 4-бен зоди« азепин. Выход 46%. Т, пл. тригидрохлорида (содержащего 1 моль этанола): 214215 С.

Ф

Й -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилин циклизацией и прзl вращением с бензиламином в 7-хлор-1-метил-2-6 ензиламин ометил-5-фенил-2,3-днгидро-1 Н-1,4-бензодиазепин. Выход

40%.Т. пл. дигидрохлорида 165-168 С. о

Хлоргидрат 7»хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 H-1,4-бен зодиазепина (содержит 1 молекулу изопропанола).

Найдено, %: С 57,86; Н 5,84; И 6,69;

Сх 25,60.

С Н1 С6,ИЦЧСВ изо-С Н ОН

Вычислено, %: С 57,73; Н6,,06;

N 6,73; СР25,59.

ИК-спектр в КВР С=И:1620 см

УФ-спектр в щелочном метаноле

=- 361 нм, Q =* 2430; плечо =* 250 нм; (= 23700 Я „ 235 нм; 8 24600.

Пример 5. 150 г И -метил-й-(2-окси-3-бензоиламинопропил)-анилина нагревают с 150 мл фосфороксихлорида

25 час при 120 С. Перерабатывают как описано в примере 4, получают гидрохлорид 1-метил-2»хл орм етил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-беи зодиа зепинар КЬ Горый

625607 содержит 0,65 моля изопропанола и 0,5 моля Н О, с т. пл. 195-198 С. Выход 65%.

5 r этого соединения нагревают с 50 мл метилпиперазина 10 час с обратным холодильником. Избыток и -метилпиперазина, отгоняют, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме. Получают

1-метил-2-(Ц -метил) -пипера зинометил-5-фенил-2,- 3-дигидро-1 H-1,4-бен зодиазеяин в виде масла. Выход 78%.

Пример 6. 150 г f4-метили

- Я -(2-оксн-3-бензоиламинопро пил)-4— хлоранилина нагревают в 180 мл фосфороксихлорида 30 час,.при 120 С, Перерабао тывают как описано в примере 4, получают гидрохлоридизопропанол 7»хлор-1-метил-2-хл орметил-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 Н -1,4-бензодиазепина с выходом около

60%. 70 г 2-хлорметилсоединения нагревают в 1 п воды и 1 л диоксана с 500мл

20%ной натриевой щелочи в течение часа с обратной флегмой, Затем диоксан отгоняют и вакууме, водный раствор экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт упаривают в вакууме. Масляный ос гаток поглощают иэопропанолом и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид 7-zaop-1-- метил-2-о ксиметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н

-1,4-бензодиазепина, с т. пл. от 227 до

235оС. Выход 31,2 г (68% от теории).

Аналогично из и -бензил-Я -(2-окси-3-бенэ оламин опропил) -4 -хлоранилина п олучают 7-хлор-1-бензил-2-гидроксиметил-5-фенил-2, Э-дигидро-1 H-l, 4-бенэодиазепин-гидрохлорид. Т. пл. 208 Ñ (с разл.), Иэ и -атил-} -(2-окси-3-ббензоиламинопропил)4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-атил-2-оксиметил-5-фе нил-2,3-дигидро-l Н-l, 4-бен зодиа зепина с т. пл. 196-202оС.

Пример 7. 20 г й-метил-Я-(2-окси-3-(2 -хлорбензоил)-аминопропил)-4 -хлорадилина нагревают в 25 мл

i фосфороксихлорида в течение 25 час при

120 С. Перерабатывают как описано в примере 4 получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3-ддигидро-l H-1,4-бенэодиазепина с т. пл. 176-178оС выход 23%.

5 r полученного соединения в 80 мл воды и 80 мл диоксана нагревают с 50мл

20%-ной натриевой щелочи в течение

1,5 час с обратным холодильником. Перерабатывают как описано и примере 6" получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2,-гидроксиметил-5-(2 -хлорфенип)-2,3-ди1 гидро-lН-1,4-бенэодиазенина, выход 71%, т. пл. 166-168 С.

Л р и м е р 8, 20 г 9 -метил-Ц-(2-окси-3-(2 -фторбензоил) аминопро1 пил)-4 -хлоранилина нагревают и 28 мл фосфороксихлорида в течение 20 час .при о

120 С. Перерабатывают как описано в

5 примере 4„ получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фт орфенил)i

-2,3-дигидро-lН-1,4беизодиазепина, выход 25,5%, т. пл, 161-165 С, 10 г полученного 2-хлорметилсоединения нагревают в l 50 мл воды и l 50 мл диоксана с 80 мл 20%-ной натриевой щелочи в течение часа с обратным холодильником. Перерабатывают как описано в примере 6j получают гидрохлорид 7-хлор!

-1-метил-2-окси метил-5-(2-фт орфенил )-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепина, выход 83%, т. пл. основания 173-175 С.

Аналогично получают следующие 1,4-бен зодиа зе пин ы . о г

Иэ N -метил- К- 2-окси-3-(2 -триI фгорметипбензоил)-аминопропил)-4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2t

-оксиметил-5-(2 -трифторметилфенил)-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепина, т. пл.

196-201 С.

И з M -метил-д - (2-окси-3-(3 -триI фт орметилбен зоил ) -а мин опро пил)-.4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-l-метил-2М, -оксиметил-5-(3 -трифторметилфенил) -2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина, т.пл.

226-228 С.

Ф

Из N -метил-bJ- j2-окси-3(2 -метилбензоил)-аминопропил)-4 -хлоранилина

1 гидрохпорид 7-хлор-l-метил-2-оксиметил-5-(2 -метилфенип)-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина, т. пл. 186-189 С.

Иэ и -метил-й- f2-окси-3-(2 -бром/

I фенил)-аминопропил)-4 -хлоранилина гид,о рохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(2 -бро мфенил) -2,3-дигидро-1 Н-l, 4-бен» .зодиазепина, т. пл. 205-206оС.

Из q=I - (-)2- кс -3-(3,4—

I, -;циметоксибензоил)-аминопропип)-3,445 -дпметоксианилина гидрохпорид 7,8-димет в 1 окси-1-метил-2-оксиметип-5-(3,4 -димет» окс ифенил) -2, 3-д и гидро-1 Н «1, 4-6енэодиазепина, т. пл. 111-115 С.

Пример 9. 20 r N-метил-Я-$2 -окси-3-(3,4 -дихлорбензоип)-аминопропил)-4 -хлоранилина нагревают в 25 мл фосфороксихлорида 20 час при 120 С. Перерабатывают как описана в примере 4 получают гидрохлорид -xnop-1- метил-255

-хлорметил-5-(3,4 -дихлорфенил)-2I3-диP гидро-lН-1,4бензодиазепина, выход 30%, т. пл. 139-140 С.

10 r полученного 2-хлорметилсоединения в 150 мл воды и 150 мл диоксана нагревают со 100 мп 20%ной на1риевой щелочью 1,5 час с обратным холодильником. Перерабатывают как описано в примере 6 получают гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(3,4 -дихлорфенип)-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепина, д 72%, .. 242-245 С.

Аналогично превращают и -метил- a I

- (2-окси-3-(2,3 -дихлорбензоил)-амино1 пропил)-4 -хпоранилин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-гидр оксим ет ил-5-(2, 3— ю

-дихлорфенип-2, 3-ди гидр о-1 Н-1, 4-б ен зодиазепина, выход 34%, т. пл. 226-229 С.

Ф °

Я -метил-Я- (2-окси-3-(2 6-дихлорбенг 1 зоил)-аминопропил -4 -хлоранипин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-гидроксиметил-5-(2,6 -дихлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина, выход 18%, т. пп.

218-220 С.

Я -метил-Я-(2-окси-3-(2,4 -дихлор1 20 бензоил)-аминопропип1-4 -хпоранипин в гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметнп« а.

-5-(2,4 -дихлорфенип)-2,3-длгидро 1Н-1,4-бензодиаэепнна, выход 12%, т. пп.

225 С.

Пример 10. 10 г Ж -метил25

- Я вЂ” (2-окси-3-(2 -хлорбензоип)-амикопропил)-анилина нагревают с 10 мп фосфороксихпорида 25 час при 120 С. ПерерабаV тывают как описано в примере 4, получа4 ЗО ют 1-метип-2-хпорметил-5-(2 -хлорфенил ) -2, Ъ-ди гидр о-1 Н-1, 4-бен зодиа зепи н, выход 50%, т, пл, 198-200 С. Зто соедио нение путем взаимодействия с 20%-нон натриевой щелочью как описано в примере

7$

6 переводят в гидрохлорид-1-метил-2-ок-! симетип-5-(2 -хпорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин, выход 60%, т,пп.

133-134 С.

Пример 11. 50 r г4 -метил— И -(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил)-4 -фторанилина нагревают с 50 мп фос4 о фороксихпорида 27 час при 120 С. Попучают гидрохлорид 7-фтор-1-метип-2-хлор метил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н 1, 4 Оен- 45 эодиаэепина, Выход 59%, т, пл. 173188 С, затем Обрабатывают 20%-ной натриевой шелочью, как описано в примере

6. Получают гидрохлорид 7-фтор-2-оксиметил-5-фенип-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен- so зодиазегпгна и 1 моль иэопропанола. Выход 70%, т. пл, 99-100 С, Аналогично получа1от спедуюшие 1,4-бен зодиа зеп ин ы:

Из М -метил-Я -(2-окси-3-бензоилами- Ы ! нопропил)-4 -броманилина получают гидрохлорид 7-бро м-метил-2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигидро 1Н-1,4-бенэодиазепина, т. пл, 95-98ОС и гидрохлорид 7 -бр О м-1-метил-2-гидро метил-5-фен цл-2, 3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиаэепина, т. пп.

241-242 С.

И з Я-метил- М-(2-окс и- 3-бецзо ила ми=.

I, ноггропил)-4 -метилтиоанилина получают

7-метнптио-1-метил-? -õëvðìåòèë-5-фенил-2,3-ди гидр о-1Н-1,4-бен зодиа эегпш (масло) и гидрохпорпд 7-метилтио-1=ме= тип-2-оксиметил-5-фенцп-2,3-дигидро=

-1Н-1,4-бензодиазепина, т. пп. 213216 С.

Иэ Я -метил-Я -(2-окси-3-бенэоил1 аминопропил)-4 -метиланипина получают гидрохлорид 7-метил-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 H-1, 4-бен задцазепина и 1 моль изопропанола,,т. пл.

130-133 С, а также гидро;лорид (=метил-1-метил-2-оксиметцл-5-фе1гил-2, 3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиазепина, т. пл, 192-195 С.

Из N -метил-N--(2-оксн-3-бензоила аминопропил)-4 -метоксианилина получают гидрохлорид 7-метокси-1-метил-2-хлорм етип-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 H-1,4-бен эоди, азепина,т.пп. 191-193ОС, а также гидрохпорцд 7-метокси-1-метил-2-оксиметил-5-фенил-2,3-ди гидро»1 Н-1, 4-бен э од иазепина, т. цл. 186-189 С.

О

Пример 12, По методике, описанной в примере 4 из Й -метил-М -(2Ф /

-гидрокси-3-бензоиламцнопропил)-4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-метип-2-хпорметил-5-фенил-2,3-дигидро-1К-1,4-бензодиаэепина и 1 моль изо» пропанопа, выход 60%.

7,5 г соединения нагревают с раствором 2 г натрия в 100 мл метанола 24час с обратным холодильником, Жтем отгоняют часть метанола, реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Хпороформные экстракты упаривают в вакууме, остаток растворяют в бензоле и фильтруют через слой окиси алюминия (стадия активности Н ), Полу ченное масло растворяют в пзопропаноле ц смешивают с эфирным раствором сопяной кцслоты. Получают 3,4 r гцдрохлорида 7-хлои-1-метил-2-метокси11етил-5-фе пил-2, 3-дц гидр о-1 Н-1, 4-бен зодиа эе пина, т„пл, 198-210ОС„

7,5 г 2-хпорметипсоедцненця нагревают с раствором 2 г натрия в 100 мл этанола 24 час с обратным холодильником, Получают 7-хлОр-1-метил-2-этоксиметил-5-фегп1Л-2,3-дцгипро-1 Н-1, 4-бенэодиа за= пина (масло), выход 39%.

7,5 r 2-хлорметилсоединения Обрабатывают 2 г натрия в 100 мл цэопропанола, Получают 7-х,".Vp-1-метил-2-иэопропокси07 12 ру 4, нагревают 15 час при 80 С. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в диоксане и нагревают 3 час с 20%-ной метил-5-фе нил-2, 3-д и гидр о-l Н-1,4-бенэодиаэепина (масло). Выход 37%.

Аналогично, как описано в примере 7, иэ ц -метил- 4-(2-окси-3-(2 -хлофен1 зоил)-аминопропил -4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-xnopIr метил-5-(2 -хлорфенил) -2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиаэепина, который превращают взаимодействием с растворами натрия в низших спиртах в гидрохлорид 7-хлор-1метил 2-метокснметил-5-(2-хлорфенил)I 10

2,3-дигидро-l H-l, 4-бенэодиа зепина, т.пл

192-194оС; гидрохлорид 7-хлор-1-метип-2-этоксиметип-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиа зепина, т. пп, 1 58161 С; гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2о 35

-и зопр опокси метил-5-(2 -хлорфен ил ) -2, 3

-днгидро-lA-1,4-бензодиазепина, т. пл.

1 9 3-1 94 "С.

Пример 13. 127 r 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил 2,3-дигидрс

-1Н-1,4-бензодиазепина, полученного по примеру 4, растворяют s 1ООО мл метанола, смешиваютc 70 гйэднда калия.и 78 г фталимида калия и нагревают 24 час с обратным холодильником. Затем горячий раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ метанола. По лучают 7-хлор-1-метил-2-фталимидо метил-б-фенил-2,3-дигидро 1Н-1,4-бенэоди30 аэепина, т. пл. 151 152 С, выход 60%. о

Пример 14. 88 r 7-хлор-1-метил-2-хпорметил-5-фенил-2,3-дигицро 1Н-1,4-беизодиазепина, полученного ao примеру 4, растворяют в 100 мл метанола и нагревают 24 час с обратным холодильником с 19,8 г цианида калия и 2 г йодида калия. Затем в вакууме отгоняют растворитель, остаток смешивают с водой и акстрагируют хлороформом. Объединен40 ные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над Я а 0 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором

45 соляной кислоты. Получают гидрохлорид

7-хлор-l-метил-2-циано метил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-бенэодиазепина, т.пл. .213-215 С, выход 87,5%; натрневэй щелочью, диэксан этгэняют, водную фазу экстрагируют хлэрэфэрмэм. Хлороформные экстракты сушат над Йа Ж упаривают. в вакууме смешивают с бензолом и фильтруют через слой А 0 (степень активности «tl ) . .Получают 15,8г (60% эт теории) 7-хлэр-1-метил-2-фено кс иметил-5-вменил-2, 3-дигидро-1 H-1,4-бензодиазепина, т. пл. гидрохлорида 180 С.

Аналогично 7-хлор-1-метил-2-хлорметип-5-фенип-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин взаим одействием с и -хлорфенопятом натрия превращают в 7-хлор-1 метил-2-(rl -хлорфенокси ) -метил-5-фе пил-2, 3-ди гидр о-1 Н-1,4-бензодиаэепин. Выход 62%, т. пл., гидрохлорида 192-200 "С.

7-хлор-1-метил-2-хло рметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-l, 4-бензодиа зепин взаимодействием с тиофенолятом натрия пре вращают в 7-хлор-1-метил-2-фентиометил-5-фен ил-2, 3-д и гидр о-1 H-l, 4-бен зодиа зепин, выход 58%, т. пл. гидрохлорида 185187 С.

Пример 16. 16 r t4-метил-ttj -(2-гидрокси-3-бензоипаминопропил)-4 -хлоранипина при охлаждении вводят в

50 мл фосфороксихлорида, затем смешивают с 5,5 г триатиламина и нагревают

18 час, при 115 С. Обрабатывают как описано в примере 4,получаю1 6 r (29% от теории) гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлормет ил-5-фен ил-2, 3-ди гидро-1 Н-l,4-бензбдиазепина, который идентичен продукту, полученному по примеру 4.

Пример 17. 50 г 1 -метил-Й-(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил)-4—

-хлоранилина нагревают 30 час с 55 мл фосфороксибромида при 120 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, добавляют натриевую шелочь до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают, получают 7-хлор 1-метил-2-бромметил-5-фенил-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепин в виде масла, выход 55%.

Аналогично иэ 7-хлор-1-метил-2-хлор- 5О

t метил-5-(2 -хл орфенил) -2,3-д игидр о-1 Н1,4-бензодиазепина получают 7-хлор-1ъ

-метил-2-цианометип-5-(2 -хпорфенип}-2, 3-ди гидр о-1 Н-l, 4-бен зодиа зепин гидрохлорид, т. пл. 171-174 С. о

Б

Пример 15. Раствор 11,5 г фенолята натрия и 22,3 г 7-хлор-1-метил-2-хпорметил-5-фенил 2, 3-ди гидро-l Н-1,4-бензодиазепина, полученного по приме

10 г 2-бромметилсоединения растворяют в 50 мл воды и 200 мл диоксана и с обратным холодильником нагревают в течение часа с 60 мл 20%-ной натриевой щелочи. Диоксан отгоняют в вакууме, водный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают в вакууме. Остаток поглощают изопропанолом и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид 713

М- СН вЂ” СН вЂ” СН -МИ-С

1 tI

Ri 0N О

UHHHHH Заказ 5259/3 Тираж 559 Подписное

Филиал ППП Патент, r Ужгород, ул. Проектная, 4

-хлор-1-метил-2-гидрокс иметил-5-фенил2,3-дигидро-l Н-1,4-бен зодиа зеп ина, т. пл. 229-233 С, выход 70%.

Прим ер 18 Смесь 10г N-метил-N -(2-окси-3-(2 хлорбен зоил)-а минопропил1-4-хлоранилина и 10 г хлорокиси фосфора, нагревают 15 час при 130 С, Охлажденную реакционную смесь выливают на 100 r льда, прибавляют раствор гидроокиси натрия до щелочной реакции и перемешивают 60 мин. Выпавшее основание акстрагируют 100 мл толуола, толуольный акстракт фильтруют через слой окиси алюминия (степень активности ll-ill).

Затем очищенное основание переводят в гидрохлорид с помощью эфирного раство15 ра соляной кислоты. Перекристаллизацией иэопропанола получают 1,3 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2хлорфенил)-2, 3-дигидро-1 H-l, 4-бензодиазепина с т. пл. 176-178 С.

Найдено, %: С 52,53; Н 4,10;

С8 36 15; Й 6,90.

С„Н„СЕ, М .

Вычислено,%:С 52,34;Н 4,13;С 36,35;.

Молекулярный вес основания, определенный путем масс-спектроскопии, 352.

2-хлорметильное соединение можно перевести как описано в примере 7 гидролизом едким натром и гидрохлорид 7-хлорЗО

1-метил-2-оксиметил»5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина, т.пл. основания 166-168 С.

Формула изобретения тр

1. Способ получения производных бензодиазепина обшей Формулы

4$ где R, - метил-, атил- или бензилрадиКалр

R> - окси-, линейный или разветвленный алкокси» С -Св, пиано-, пиперидино-, И -метилпиперазино-, морфолино-, 6 бензиламино-, фталимидо-, фенокси-, rl— хлорфенокси, фенилтиорадикал

А - фенил, 7-хлорфенил, 7-бромфенил, 7-фторфенил, 7.-метилфенил, 7-метилтиофенил, 7-метоксифенил, 7,8-диметоксифенилом, В - фенил, 2-хлорфенил 2-бромфе» нил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, З-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3,4диметоксифенил, 2,3-дпхлорфенил, 2,4»дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-ди хлорфенил, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что ацилдиамин формулы где А, В и R< имеют вышеуказанные значения, или его соль присоединения кислот обрабатывают фосфороксихлоридом или фосфороксибромидом, при температуре между о

115 и 130 С, получаемое гри атом соединение формулы где Х вЂ” op или бром, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, фенолятом щелочного металла, солью щелочного металла tl -хлорфенолята, тиофенолятом щелочного металла, цианидом щелочного металла, фталамидом калия, ниперидином, и -метилпиперазиЪ ном, морфолином, бензиламином или подвергают щелочному гидролизу в присутствии инертного растворителя нри температуре кипения, с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде соли.

2Способпоп l,отл и ча ю щ и и с я тем, что циклизацию проводят с фос . фороксигалогенидами в присутствии орга нического основания, как триатиламин.

Источники информации, принятые во внимание при акснертизе:

1. Богатский А. В., Андронати С.А.

Современное состояние химии 1,4-бенэдиазепинов. М., Успехи химии, 1970, т. ХХХ1Х,вып. 12, стр. 2217 °

Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей Способ получения производных бензодиазепина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения

Изобретение относится к способу получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам". Технический результат: разработан новый более простой способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида.
Наверх