Способ получения производных бензизоксазола или их солей

 

ОЛ ИСАКИЕИЗОБРЕ7Е Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик о, I (()) 626695 (6f) Дополнительный к патеиту— (22) Заявлено01.07.75 (21) 2150552/23-04 (23) Приоритет — (32) 31.07,74 (31) 88556/1974 (33) Япония (43) Опубликовано30.09.78зБюллетень № 36 (45) Дата опубликования описаний 2 1,08,78

2 (53) М. Кл.

С 07 D 261/20

С 07:9 413/06

А 61 К 31/12

Государственный номнтет

Cases Мнннстров СССР а делам нзабретенай н атнрытнй (53) УД < 547.786. .3,07 (088.8) Иностранцы

Юнки Кацубе, Пусси Кобаяси, Кацуми Тамото, Есиаки Такебаяси, Кикуо Сасадзими, Сигехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед (Япония) (7Ô) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИЗОКСАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ф ъ

Изобретение относится к способу получения новых производных бензизоксазола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция восстановительной циклизации о-нитроацетофенона в произзонные бенэизоиоаэоза fl).

Пель настоящего изобретения — новые. производные бензизоксазола, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно предлагаемому способу цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных бензизоксазола общей формулы Х

А1К-А где Я1 и Р - водород, алкил с 1-4 атомами углерода алкоксил с 1-4 ато мами углерода, бензил, галоген, трифторметил, или К.» и Я,», вместе образуют метилен- или етилендиоксигруппу, .2

AEk — алкилен с 1-4 атомами углерода; «Ь

А — группа формулы Й >q

4 где 2 и Я вЂ” алкил с 1-4 атом ами

Углерода или g. и Кт вместе с общим атоа мом азота образуют пирролидиновый, пилеридцновый, пиперазиновый или морфолиновый цикло- или А-группа формулы

)о - Н-В

1 / где к 5 — алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы Д

А1К вЂ” А где Д1, Я, ARk и А имеют вышеуказанные значения, 626695 подвергают восстановительной циклизации в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

В качестве восстановителя преапочтительно использование металла и кислоты или системы двухлористого олова и соляной кислоты.

1О

Помимо этих восстановительных систем могут быть использованы и дру: гие, например цинк и кислота, такая як соляная или уксусная, комбинация щелочного металла, например натрия, лития, калия, амальгамированного натрия со спиртом или жидким аммиаком, их сульфиды, например сульфид натрия или аммония.

Примерами используемых растворителей являются спирты (тре в-бутанол, эта20 нол, метанол), эфиры (циэтиловый эфир, тетрагицрофуран, диоксан, диметоксиэтан), углеводороды (гептан, гексан, бензол, толуол), амиды (диметилформ25 амид, гексаметилеифосфоротриамид), вода и т.д»

В качестве растворителя может быть использован избыток используемой кислоты.

Полученные бензизоксаэоньные сое30 динения Т можно превратить в их соли и переводить из солей в свободные основания обычными способами.

Нижеследующие примеры ичлюстри3$ руют способ по изобретению, но не ограничивают его.

Лример1, Краствору9,03г дигидрата хлористого олова в 72 r концентрированной соляной кислоты добавляют раствор 2,59 г 1-(2 -нитрофенил)у 40

-3-диметиламинопропан-1 она гидрохдорида в 18 г концентрированной соляной кислоты с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре.

Смесь разбавляют воцой и перемешивают несколько минут, добавляют при охлаждении водную гидроокись натрия и экстрагируют хлороформом, Слой хлоso роформа промывают водой, сушат и, концентрируют цосуха. Маслянистый остаток растворяют в этаноле и смешивают с

4,5 r щавелевой кислоты в этаноле. OcaD док.отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этанола и получают. 2,2 г

3-(2 -аиметиламиноэтил) -бенз-2, 1-и зо-, ксазолоксалата с т. пл. 145-146,5оС.

Пример 2. В условиях примера

3, но заменяя 1-(2 -нитрофенил)-3-диметиламинопропан-1-он гицрохлорида на 1-(2 -нитро-5-метоксифенил)-3-циt метиламинопропан-1-он гидрохлориаа получают 3-(2 -аиметиламиноэтил)-5-ме7 токсибенз-2,1-изоксаэолоксалат с т. нл.

159-) 60oc

Пример 3..Смесь из 0,8 г

1.-(2 -нитрофеннл)-3-аиметиламинопро/ пан-1-она гицрохлориаа и 4,5 r сульфида натрия в 45 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение

10 ч. Реакционную смесь фильтрукт и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат н упаривают досуха. Остаток хроматографируют HB силикагеле и обрабатывают щавелевой кислотой, получают

3-(2 -диметиламиноэтил)-бенэ-2,1-изоf ксазолоксалата с т. пл. 145-146,5оС.

Пример 4. 0,8 г 1-(2 -нитро-. фенил)-3-аиметиламинопропан-1-она гидрохлорида в 12 мл уксусной кислоты подвергают гидрогенизации над 120 мг

5%-кого сульфата палладия - бария.

После абсорбции 2 эквивалентов водорода реакционную смесь фильтрук т и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, промывают 2%-иой водной гидроокисыо натрия и воцой, сушат и унаривают досуха. Остаток хро» матографируют на силикагеле и о6ра6атывают.1,5 г щавелевой кислотой в

5 мл этанола и получают 0,64- г 3-(2диметнламиноэтил )-бенз-2, 1-изоксазол о оксалата с т. an. 145-146 С.

А налогнчно получают нижеследующйе соединения: . 3-(2 -днэтиламиноэтил )-5,5-димету оксибенз-2,1-изоксазолоксалат; т. пл.

160-162ос3

3-(27-пиперидиноэтил)-5,6-диметоксибенз-2,l-изоксазолоксалат, т. пл .

199-2000С:

3-{ 2-м орфоли ноэтил ) -5, 6-диметокси7 бенз-2,1 -нзоксазолоксалат; т, пл.

183-185 С; . 3-(3 -аиметиламинопропил}-5,6-ди1 метоксибенз-2, 1-иэоксазолоксалат; т. пл, 145-147оC.

3-(2 -14 -феннлпиперазиноД-этил)i г tt

-5,6-метил ендиоксибенз-2, 1 -изоксазол; пл 126 127 5 С

3-(2 -пиперидиноэтил)-5,6-метилен7 дноксибенз 2,1 «изоксазол; т, пл.

97, 5-99,5 о(„;

Э»(2 -аиэтиламиноэтил)-5,6-метилен7 диоксибенз-2;1-изоксазолоксалат; т. пл.

168,5-169 5oC

626695 6 ми углерода, бенэнл, галоген, трифторметил нли R и g> вместе образуют метилен- или атилендиоксигруппу;

APk — алкилен с 1-4 атомами углерода, Э

Д вЂ” группа формулы Ч,,д г

4 где и и g — алкил с 1-4 атомами

Ф углерода ли Я Зн В вместе с общим атомом азота образуют цирролидиновый, пипе1О ридиновый, пиперазиновый или морфолиновый цикл

/ \ нли A - гp aa формулы М .Я R 5 т г

3-(2 -морфолиноатил)-5,6-метилен7 диоксибенз-2,1- иэоксазол т. пл, 116,5-119 С;

3-(2 -морфолиноэтил)-бенз-2, 1-иэог .ксаэолок санат; т. пл. 174-175 С; у Р Ру

S-(2 - 4-феннппипвразино)-влип)-бенз-2,1-иэоксазолоксалат; т. пл.

194-196, С;

3-(2 -пиперидиноэтил)-бена-2,1Э иэоксазолоксалат; т. пл. 154-155 С.

3-(2 -пирролидиноэтил)-бен -2, 11

-изоксазолоксалат, т. пл. 152-153 С;

3-(2 -(4 -метилпиперазино (-атил)г t7

-бена-2,1-иэоксазолоксалат; т. пл.

229-232 С;

3-{ 2 -м орфолнноатил)-5-м етоксйбен э-2,1-изоксазолоксалат; т. пл. 178-180 С, 3-(2 -ди-п-пропиламиноэтил)-5-меI токсибенэ-2,1-иэоксазолоксалат; т. пл, 146-148 С;

3-(2 -диметиламиноатил)-5-этоксиF бена-2, l-изоксазолоксалат, т. пл.

153-155 С, 3-(2 -диметиламиноэтил)-6-фгорЙ бена-2, 1-иэоксазолоксалат, т, пл. 25

150-151 С, 3-(2 -морфолиноэтил)-6-фторбенз-

Г

2,3.-нэоксаэолоксалат; т. пл. 176-177 С, 3-(2"-.днметнламиноэтил)-6-метоксибенз-2,1-изонсаэолоксалат; т. пл, 17 -174 С.

3-(2 -морфолнноэтил )-6-метоксибенэ".;2,1-изоксазолоксалат, т. пл. 147-148 С. форм ула, изобретения > ф.Способ получения производных бензнзоксаэола общей формулы

45 где Я, и Я вЂ” водород, алкнл с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомагде R — алкнл с 1-4 атомами углерода или фенил, или их.солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где RI, R Z A Ek и А имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановительной циклизации в ннертном растворителе при температуре от комнатной до темпера.туры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в вице основания или соли.

2. Способ.по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве восстановителя используют металл и кислоту.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве восстановителя используют систему иэ двухлористого олова и соляной кислоты.

Источники информации, принятие во внимание при экспертизе:

I.2и С оса Н et oE. Synthesis of

i,2-ЬеиЫ аохахо Ге а " Rec E.ò à ч.

СИ и. Рауб - aaz, 39M,98(s),1Ж.

Составитель А ..Орлов

Редактор Л, Герасимова Temper p. ужик Корректор С. Гараснняк

Заказ 547/22 . Тираж 559 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР цо делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4