Способ получения низших алкиловых эфиров витамин а-кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИСЛОТЫ с \ использованием взаимодействия ненасы-'. щенных замещенных циклических кетонов с низким алкиловым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кипа-ния в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя и последующей дегидратации полученного продукта, отличающийся тем, что, с целью повьшения выхода целевого продукта, в качестве исходного кетона используют 9-метил-7-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU, 630841

А1 (51)5 С 07 С 403/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 2351546/23-04 (22) 21.04.76 (46) 15.04.90, Бюл. М 14 (71) Всесоюзный научно-.исследователь" ский витаминный институт (72) M.À. Миропольская, О.О.Туторская, Т.M,Ôèëèïïîâà, А.P.Áåêêåð и Г.И.Самохвалов (53) 547.595.26.07(088.8) (56) Патент Великобритании 9 1034189, кл. С 07 С 35/18, опубл.!966.

Schwarzkopf, Helv. Chim. Acta 1949, 32, с.443. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ

АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИСЛОТЫ с использованием взаимодействия ненасы-; щенных замещенных циклических кетонов с низким алкиловым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кипеИзобретение относится к усовершен- ствованному способу получения низших алкиловых эфиров витамин А-кислоты, которые также как и кислота находят применение при лечении различных кожных заболеваний.

Известен способ получения эфиров витамин А-кислоты из 5-(2,6,6-триметил-1-циклогексенил)-3-метил-1-пентинола-3, по новой номенклатуре 9-метил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5ил-6)-пентин-10-ола-9 (этинилдигидро-р-ионола), Синтез многостадийный и трудоемкий. Общий выход в расчете на ис ходкое соединение этинилдигидро" ф".ионол составляет 30"35Х.

Наиболее близкой по технической сущности является способ получения

2 ния в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя и последующей дегидратации полученного продукта, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве исходного кетана используют 9-метил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5ил-6)-акта-9,11-диен-он-13 и дегидра| тации подвергают полученный низший алкиловый эфир 9,13-диметил-7-(1,1,5триметилциклагексен-5-ил-б)нона-9,11диен-l3-окси-.карбоновой кислоты-14, образующуюся смесь низших алкиловых эфиров 7,8 и 7,14-дигидраретиноевых кислот дегидрируют 2,3-дихлор-5,6дицианбензохиноном-1,4 в органическом . Е растворйтеле при температуре 50-60 С с последующим выделением целевого продукта. С: (.Ь алкиловых эфиров витамин А-кислоты

Aóòåì взаимодействия 9-метил-7(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-" рр октатриен-7,9,11-ана-1,3 (p-кетона- р

С 1 ) с низшим алкилавым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кикипения в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного ра1 створителя с последующей дегидратацией полученного продукта.

Недостатком данного способа является то, что реакция дегидратации промежуточного продукта p— - ионолиден-производного сопряжена с образованием значительного количества побочных биологически неактивных ретрасоединений. Это снижает выход целевого продукта до

15-20Х.

630841

COOR

В1.СН COOR

Rg=C Н С Н5

О д

Cl

COOR

С1

COOR.

OH соотг с

С1 CN

OH Ч 1 Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом, отличительной осоЭ бенностью которого является использование в качестве исходного кетона 9метил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5ил-б)-окта-9,11-диен-она-13 и дегидратация полученного низшего эфира 9,131

Оксиэфйр (ТХ) получают взаимодей- 35 ствием 7,8-дигидрокетона С (1) с бромуксусным эфиром по реакции Реформатского, в этом соединении двойная связь ионового кольца не сопряжена с .ненасыщенной системой боковой цепи, 4Р что исключает возможность образования ретроструктур. Оксиэфир (II) без выделения вводят в реакцию дегидратации.

Дегидратация оксиэфира (II) прохо- 45 дит легко под влиянием известных дегидратирующих средств: паратолуолсульфокислоты, бисульфата калия, щавелевой кислоты, иода и др. и приводит к смеси изомеров ° (III и IV) В со 5О отношении 1:2. Выход 82Х считая на

7,8-дигидрокетон С, . Метиловый эфир.

7,14-дегидроретиноевой кислоты (IV) описан впервые. Структура этого соединения доказана УФ, ИК и ПИР спектрами. В реакцию дегидрирования вводят, как смесь дегидроретиноевых эфиров (Т?Т) и (VI), так и индивидуальные эфиры. диметил-7-(1,1,5- триметил-циклогексен-5-ил-б)-нона-9,11-диен-13-оксикарбоновой кислоты-14, дегидрирование образующейся смеси низших алкиловых эфиров 7,8 и 7,14-дегидроретиноевых кислот 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохиноном-1,4 в органическом растворителе о при температуре 50-60 С с последующим выдел ени ем целе в о го пр одук та для разделения изомерных эфиров дигидроретиноевых кислот используют метод избирательного омыления, эфир 7,8дигидроретиноевой кислоты (III), (ol,рсопряженный эфир) омыляется в более жестких условиях, чем эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV). Установлено, что эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV) подвергается дегидрированию несравненно легче, чем эфир

7,8-дигидроретиноевой кислоты (III).

Для реакции дегидрирования используют 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинон) 4 (U) — хинон с высоким потенциалом окисления, В ходе реакции исходный хинон (V) восстанавливается в соответствующий гидрохинон (VII), который по мере протекания реакции выпадает в осадок. Гидрохинон (ЧП.) легко может быть окислен в хинон (V) и снова использован.

Реакция дегидрирования проходит в короткое время в очень мягких условиях, что исключает образование большо го количес.тва побочных продуктов, в

630841

all-транс-ретиноевой кислоты литерат. т.пл, 672-13 ), E + 1370 при А а„, 357.

ПИР спектр в дейтерохлороформе (dM.ä): 1,057 (СНЗ при С,), 1,768 (СН при С ), 2,062 (СН при С ), 2,436, (CH при С,з), 3,832 (ОСН ), 5,762 (C,q ), 6,260(С }, 6,136 (Н,), 6,114 .- 16,2 Гц1 <ан-нн 11,6 Гц; ™ м

Iнн-сян= 16 3 s

Пример 3. Получение метилового эфира ретиноевой кислоты (VI) из 15 метилового эфира 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV). а) Выделение метиловых эфиров 7,14дигидроретиноевой кислоты (IV) и 7,8дигидроретиноевой кислоты (Ш)..

К раствору 3,82 г смеси метиловых эфиров дигидроретиноевой кислоты (VII) и (VIII). в 38 мл метилового спирта добавляют водный раствор едкого кали (2,71 г едкого к ли в 3 мл 25 воды) нагревают в токе азота 1 ч при температуре 40

Охлажденную реакционную массу вы" ливают в 250 мл воды и экстрагируют эфиром неомылившуюся часть (метиловый 30 эфир 7,8-дегидроретиноевой кислоты).

Эфир удаляют в вакууме, остаток (I,lr) очищают на колонке с ll г снликагеля.

Элюируют системой гексан — эфир 9:1.

Выделяют 0,75 г (50X в расчете на

7,8-дигидрокетон С < ) эфира 7,8-дигид35 роретиноевой кислоты (VII) .

УФ спектр: g „320 нм E = 1100

ИК спектр (см ): 1715 (сопряжен.

40 о

-с-о-), 1615 (дв.связи).

ПМР спектр в дейтерохлороформе (сР м.д.): 1,04 (СН при С ), 1,665, 45

1,730 (CH> при С ), 1,950 (СН при

С ), 2, 380, 2, 420 (СН при С 1 ), 2,198 (2Н при С „, 8), 3,710 (ОСНОВ)

5, 598 ° 5, 727 (C ô} ° 7, 709 ° 7, 750э

6, 21 2, 6, 243 (С qg}, 6, 920, 6, 91.0, 6 ° 870 6ю 861 (С )) ) ° 6в 082ю 6 ° 149, н- я

Водный раствор подкисляют 10Х-ным раствором серной кислоты и экс трагируют эфиром (50 мл), 7,14-дигидроретиноевую кислоту, эфирный раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния, Эфирный раствор 7,14-дигидроретиноевой кислоты охлаждают до †!8-20 и при перемешивании в течение 20 мин добавляют раствор диаэометана (полученный из 1,88 r нитрозометилмочеви-. ны). Продолжают перемешивание при той же температуре еще 40 "мин, Реакционную массу выливают в воду, подкисленную уксусной кислотой для разложения непрореагировавшего диазометана, эфирный слой отделяют, промывают раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния, эфир удаляют в вакууме, остаток (2,1 r) очищают на колонке с

20 г силикагеля, элюируют системой гексанэфир, 9:1.

Вьщеляют 1,97 г (467. в расчете на

7,8-дигидрокетон} ме1илового эфира

7,14-дигидроретиноевой кислоты (VIII).

ИК спектр (см "): 1730 (несоп0 ряж. -с-о).

УФ спектр 4„„д 283 нм, Е ем

l 210 Л „„„,с 272 нм (плечо); )1,„ с

292 нм (плечо),.

LIMP спектр в дейтерохлороформе ("м.д.): 0,995 (СН при С ), 1,576 (CH при С ), 1,878 (CH при С ), 1, 936 (СН при С э), 3,172, 3,205, 3,316, 3,337 (2Н С )g), 2,940, 2,980 (2H C ), 5, 156, 5,307, (C g) 6, 708 (С 1а) э

5,900-6,600 (С ц, С );

1оя - пн 16 2 1ц1 7я ун

8,25 Гц. б) Дегидрирование метилового эфира

7,14-дигидроретиноевой кислоты (VIII).

K раствору 2,0 г дихлордицианбензохинона в 30 мл бензола добавляют раствор 1,4 r эфира дигидроретиноевой1 кислоты в 5 мл бензола, Нагревают

1,5 ч при температуре 50 в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают, от раствора,в вакууме отгоняют бензол,(Остаток (1,3 r) очищают на колонке с

15 r силикагеля злюируют системой гексан — эфир 9:1. Вьщеляют I 1 г (8lX) метилового эфира ретиноевой кислоты.