Способ получения диастереомерных -(тетрагидрофурфурил)- нороксиморфонов или их солей

 

<1>638262

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.05.77 (21) 2389512, 2485952/

23-04 (23) Приоритет 23.08.7б (32) 27.08.75 (31) P 2538075.0 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.12.78. Бюллетень ¹ 46 (45) Дата опубликования описания 30.10.79

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М.Кл.z С 07 D 498/08

А 61 K 31/485

Гасударственный комитет (53) УДК 547.722.3.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) AIBTopы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Герхард Вальтер, Адольф Лангбейн, Штокхаус и Гельмут Вик (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (@PI-) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРНЫХ

N-(ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛ)-НОРОКСИМОРФОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н 0

Н2 (11) à — и — dug (1), 10

Изобретение относится к способу получения новых соединений диастереомерных

N - (тетра гидрофурфурил) - нороксиморфонов общей формулы 1 а именно диастереомеров с U-(R-тетрагидрофурфурил) -радикалом (Iа) и диастереомера с N- (S-тетратидрофурфурил) -радикалом (Iб), или их солей. Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия кеталя с кислотой с образованием кетона (17.

Целью изобретения является способ получения,новых соединений — диастереомерных N- (тетрагидрофурфурил) -нороксиморфонов, обладающих биологической активностью, Эта цель достигается тем, что кеталь общей формулы II

30 где Z означает алкилен-1,2-диоксигруппу, подвергают взаимодействию с кислотой прп температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в виде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереомеров пли в виде их солей.

Предпочтительно B качестве кислоты используют 2Х соляную кислоту.

В зависимости от того, используют ли

R-тетра гндрофурфуриловые, S-тетрагидрофурфуриловые производные или соответствующее рацемическое R, S-производное фопмулы II, в качестве продуктов реакции получают соединение Iа пли Iб в виде отдельных диастереомеров или смеси диастереомеров (Ia, Iб).

Соединения Iа и Iб являются основаниями и обычным способом могут быть переведены в соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, минеральные кислоты, такие как соляная, 638262 бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная или органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировиноградная, винная, лим онная, яблочная, бензойная, параоксибензойная, салициловая, парааминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая кислоты, 8-хлортеофиллин, метансульфокислота илн этанфосфоновая кислоты.

Пример 1. Диастереомерная смесь из гидрохлорида N- (R-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорида N- (S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона. а) N - (тетрагидро-2 - фуроил) -нороксиморфон (диастереомерная смесь) . 9,8б г (0,03 моль) гидрохлор ида нороксиморфона растворяют в 120 мл метанола. К раствору при интенсивном перемешивании добавляют раствор из 15 г карбоната калия в

24 мл воды. К полученной при этом суспензии при дальнейшем перемешивании добавляют 7,53 г (0,051 моль) хлорида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты тремя порциям и, которые подают в течение

30 лшн. Затем перемешивают еще в течение

1 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 150 мл хлороформа и 50 мл воды путем встряхивания. После отделения в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл хлороформа, и сое,тиненные растворы хлороформа последовательно промывают 50 мл 1 МНС! и 50 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упариван ия в вакууме остается остаток, состоящий из смеси диастереомерных N-(тетðàãûðî-2-фуроил) -нороксиморфонов. б) Кетализирование диастереомериых

N- (тетрагидро-2-фуроил) -нороксиморфонов.

Остаток от упаривания с 50 мл этиленгликоля и 1 г паратолуолсульфокислоты в течение 2 ч в вакууме (0,01 мм рт. ст.) выдерживают при 80 С. Затем охлаждают его и добавляют в раствор из 15 г карбоната натрия в 45 мл воды. Экстрагируют хлороформом (50,25 и снова 25 мл), соединенные хлороформовые экстракты промывают соловым раствором и после сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток состоит из этиленкеталей диастереомерных

N-(тетрапидро-2-фуроил) -нороксиморфонов. в) Востановление алюмогидридом лития

Полученный остаток от упаривания растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, и раствор, размешивая, каплями добавляют в охлажденную ледяной водой суспензию из 1,52 г (0,04 моль) LiAIH4 в

50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем продолжают перемешивание в течение

1 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч кипятят с обратным холодиль5

Зо

65 ником. Затем охлаждают и, размешивая, каплями добавляют 3 мл воды и затем экстрагируют 225 мл насыщенного раствора тартрата диаммония путем встряхивания.

После отделения в делительной воронке раствор из тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют хлороформом (100, 50 и снова 50 мл). С помощью соединенных хлороформовых экстрактов растворяют остаток от упаривания тетрагидрофурановой фазы. Хлороформовый раствор промывают два раза (каждый раз с 50 мл воды), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из этиленкета лей диастереомерных

N- (тетрагидрофурил) -нороксиморфочов. г) Отщепление кеталя в диастереомерные

N- (тетрагидрофурфурил) -нороксиморфоны.

Полученный продукт кипятят с 100 мл

2ХНС! в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем выделяют основание с помощью аммиака и экстрагируют хлороформом (100, 50 и снова 50 мл). Соединенные хлороформовые фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают с помощью хроматографли на колоние с окисью алюминия, и очищенный продукт переводят в смесь диастереомерных гидрохлоридов. Получают 5,53 г (55% относительно примененного гидрохлорида нороксиморфона) кристаллизата с т. пл. 30б С (с разложением), после перекристаллизаиии из этанола/простого эфира т. пл. повышается до 315 С (с разложением).

Пример 2. Диастереомерная смесь из

t идрохлорида N- (R-тетрагидрофурфурил нороксиморфона и гидрохлорида N- (S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона. а) Этиленкеталь нороксиморфона. !

3,2 г (0,04,моль) гидрохлорида нороксиморфона с 100 мл абсолютного бензола, 1 г паратолуолсульфокислоты и 40 мл этиленгликоля интенсивно перемешивают и кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником Затем бензол (и часть гликоля) упаривают в вакууме. Остаток подают в раствор из 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия.

Продукт реакции выделяется в кристаллической форме. После отстаивания в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают два раза каждый раз 10 мл холодной воды и сушат при 80 С.

Выход 9.0 г, нечеткая т. пл. свыше

300 С (с разложением). Из маточного раствора путем экстракции хлороформом(н-бутанолом (3 раза каждый раз с б0 мл смеси 1: !) получают 3,0 г вещества в форме остатка от упаривания промытого водой и высушенного сульфатом натрия экстракта. б) Этиленкеталь О,N-ди-(тетрагидро-2фуроил) -нороксиморфона (диастереомерная смесь) .

12,0 г эпиленкеталя нороксиморфона (из предыдущего процесса реакции) растворяют

638262

65 в 80 мл хлористого метилена и добавляют раствор из 3,24 мл триэтиламина. К этому раствору по каплям добавляют при перемешивании в течение 15 л1ин 11,85 г (0,088 люль) хлорида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты .в виде его раствора в 50»п хлористого метилена. Затем кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником, охлаждают, и в присутствии льда промывают

2 раза, каждый раз с 40 мл 2М НС1, затем три раза каждый раз с 40 мл воды. После сушки раствора из хлористого метилена сульфатом натрия упаривают в вакууме.

Остаток состоит из диастереомерной смеси этиленкеталя О,N - ди-(тетрагидро-2-фуроил) -нороксиморфона (15,2 г желтого масла). в) Восстановление алюмогидридом лития.

5,0 г остатка от упаривания предыдущего процесса реакции (примерно 0,0095 моль) растворяют в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана. Этот раствор, размешивая и охлаждая ледяной водой, по каплям добавляют к суспензии из 1,3 г LiAIH4 (0,034 моль). Затем в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Переработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1, реакции в). Продукт получают в виде остатка от упаривания хлороформового экстракта. г) Отщепление кеталя.

Остаток от упаривания из предыдущего процесса реакции кипятят с 50 мл 2N НС1 в течение 30 лин с обратным холодильником. В охлажденный раствор добавляют концентрированный аммиак и выделенное основание экстрагируют хлороформом (три раза каждый раз с 25 мл). Соединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (2,6 г) переводят в смесь диастереомерных гидрохлоридов N(тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона. Получают 1,8 г (77Р4 из расчета примененчого кеталя О,N-äèàöèлового соединения) кристаллизата с т. пл. 306 С (с разложением), после перекристаллизации из этанола простого эфира т. пл. повышается до

315 С.

Пример 3. Диастереомерная смесь из гидрохлорида N- (R-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорида N- (S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона и гидрохлорида. а) Тионирование пентасульфида фосфора.

10,0 г (0,019 моль) этиленкеталя О.Кди- (тетрагидро-2 - фуроил) -нороксиморфона (пример 2, процесс реакции б) растворяют в 100 мл абсолютного пиридина и реакционную смесь после добавления 2,52 г (0,011 моль) пентасульфида фосфора в течение

3 ч кипятят с обратным холодильником.

Затем отгоняют пиридин в вакууме и оста5

25 ао

50 ток экстрагируют 100 мл хлористого метилена и 100 л1л воды. После отделения в делительной воронке водную фазу экстрагируют еще раз 50 мл хлористого метилена.

Соединенные растворы из хлористого метилена в присутствии льда три раза промывают водой, каждый раз 30 мл, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

В качествс остатка остается 7,5 г желтого масла. б) Восстановление алюмоп1дратом натрия.

3.75 г остатка пз предыдущего процесса реакции растворяют в 50 л1л абсолютного тетрагидрофурана. Раствор, размешивая, к-.ïëÿìè добавляют в охлажденную льдом суспензию из 0,57 г LiAIH4 в 20 л л абсолютчого тетрагидрофурана. Затем в течение

2 f кипятят с обратным холодильником. Переработку проводят аналогично примеру 1, реакции в). Получают продукт реакции в форме остатка от спаривания xëoðîôîðмоного экстракта. в) Отщепление кеталя.

Остаток от предыдущей реакции аналопино примеру 1, реакции г) подвергают стшепленшо кеталя. Получают 1,0 г диастереомерных гидрохлоридов N- (тетрагидро 1.» рфурил)-нороксиморфона с т. пл. 314— l 5 С.

Пример 4. N-(S-тетрагидрофурфурпл)-нороксиморфон из гидрохлорида N-(Sтетрагидрофурфурпл) -нороксиморфона.

9,5 г гидрохлорида N-(S-тетрап1дрофурфурил) -нороксиморфона с 200,»л хлороформа, 100 мл воды и избыточным аммиаком экстрагируют путем встряхивания. Отделенная хлороформом фаза содержит N-(S-тетрап;дрофурфурил) -нороксиморфон. После сушки сульфатом натрия хлороформовый раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют смесью из 55 мл хлороформа+ — 6 л.л метанола и к раствору добавляют

20 лгл простого эфира и 20 л л петролейного эфира. Из раствора кристаллизуется

Х - (S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфон, который после отстаивания в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают н сушат при 80 С Выход 8,0 г, т. пл. 125 С ц не изменяется прп перекрнсталлизацни.

Пример 5. Диастереомерная смесь из гндробромида N- (R-тетрагидрофурфурнл)нороксиморфона и гидробромпда N-(S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона.

1.5 г полученной согласно примеру 1

cìåcê диастереомерных гпдрохлоридов аналогично примеру 4 превращают в соответствующую смесь диастереомерного основан.., получаемую, как остаток от упаривания хлороформового экстракта. Спиртовой раствор этого остатка (примерно 10 мл) подкисляют 65Рр-ной бромистоводородной кис1отой н добавляют простой эфир до начала помутнения. Кристаллизуется смесь

63S262

Сн, — к

Формула изобретения

1 — Н: (I) 15

Составитель И. Дьяченко

Редактор Л. Новожилова Техред А. Камышникова Корректор И. Симкина

За к аз 761/972 Изд. М 490 Тираж 521 Подписное

Н ПО < Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип Харьк. фил. пред. «Патент» диастереомерных гидробромидов (1,0 г), которые плавятся при 325 С.

1. Способ получения диастереомерных Nтетрап1дрофурфурил) - норюксиморфонов формулы I

10 нли их.солей, отличающийся тем,что, кеталь формулы II

Он 0 где Z — алкилен-1,2-диоксигруппа, подвергают взаимодействию с кислотой при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в виде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереомеров или в виде их солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют 2N соляную кислоту.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон Д. «Органические синтезы», М., 1973, т. 1, с. 210.