Гидрохлорид 7-фтор-5-(2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо-1,4- диоксана, обладающий местноанестезирующей активностью

 

3l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я (>639887

Союз Советских

Социалистических

Рес ублнк

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свил-ву— (22) Заявлено 17.01.77 (21) 2449842/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень ¹ 48 (45) Дата оп бликования описания 01.03.79 (51) М.Кл С 07 D 319/18

А 61 К 31/335

Государственный комитет по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.841 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. К. Даукшас, Г. П. Полукордас, A. Ю. Рукшенас, Ю. Ю. Раманаускас и В. В. Лапинскас

Вильнюсский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет имени В. Капсукаса (71) Заявитель (54) ГИДРОХЛОРИД 7-ФТОР-5-(2-МЕТИЛАМИНОЭТОКСИ)-6-АЛЛ ИЛБЕНЗ0-1,4-ДИОКСАНА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ

АКТИВНОСТЬЮ

О СН2СН= Н

Изобретение относится к новому соединению — — гидрохлориду 7-фтор-5- (2-метиламиноэтокси)-6-аллилбензо-.1,4 — диоксана, обладающему местноанестезирующей активностью.

Известен гидрохлорид 5- (2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксана, обладающий местноанестезирующей активностью

И

Целью данного изобретения является, во-первых, повышение местноанестезирующей активности и уменьшение токсичности, во-вторых, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой формулы 1

Соединение формулы 1 получают взаимодействием 7-фтор-5-оксибензол-1,4-диоксана с бр омистым аллилом в среде ацетонч в присутствии безводного карбоната калия при кипячении; полученный 7-фтор-5-оксиб-аллилбензо-1,4-диоксан подвергают взаимодействию с 1,2-хлорбромэтаном в этаноле в присутствии гидроокиси калия при кипяченин; полученный 7-фтор-5- (2-хлорэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксан подвергают взаимодействию с метиламином при нагревании в среде этанола и получают целевой

5 продукт в виде основания с последующим переводом его в гидрохлорид действием газообразного хлористого водорода.

Способ иллюстрируется следующим примером.

1р а. 7-Фтор-5-окси-6 — аллилбензо-1,4-диоксан.

В двухгорлой колбе на 200 мл, снабженной механической мешалкой и обратным холодильником, закрытым хлоркальциевой

15 трубкой, готовят раствор 9 г (0,05 моля)

7-фтор-5-оксибензо-1,4-диоксана и 16 г (0,13 моля) бромистого аллила в 100 л1л ацетона, прибавляют 27 г (0,20 моля) растертого в порошок безводного карбоната калия, реакционную смесь кипятят с перемешиванием 15 ч, затем обратный холодильник заменяют на нисходящий, отгоняют ацетон, добавляют воды до полного растворения осадка солей и раствор 2 раза 5 экстрагируют эфиром порциями по 50 мл.

Эфирный экстракт промывают 3 раза 10%ным раствором едкого натра, затем водой, сущат над сульфатом магния, отгоняют эфир, а остаток постепенно нагревают, выЗ0 держивают 3 мин при температуре 280—

639887

290 С (для перегруппировки полученного аллилового эфира 7-фтор-5-оксибензо-1,4диоксана в 7-фтор-5-окси-6-аллилбензо-1,4диоксан) и перегоняют в вакууме. Выход

7-фтор-5-окси-6-аллилбензо - 1,4 - диоксана 10,4 г (94 О О от теоретического), т. кип.

162 — 164 С/8 LJll> и о 1,5435; Х.„„, 268 нм;

1g в 3,25 (в этаноле). Спектр ПМР (СС!4, 6, м. д ): 3 26 д (Ar — СНр), 4 17 с (ОСН СН О), 4,84 с, 5,01 д и 5,75 м (винильные протоны), 5,22 с (OH), 6,09 д (Ar — Н) . Это масло светло-желтого цвета со специфическим запахом, растворимое в органических растворителях и практически нерастворимое в воде. Найдено, о/о. С 62,77;

Н 5,34; СпН ЕОз. Вычислено, /о.. С 62,85;

Н 5,28. б. 7-Фтор-5- (2-хлорэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксан.

В трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, готовят раствор 10 г (0,05 моля) 7-фтор-5-окси6 - аллилбензо - 1,4 - диоксана и 14,3 г (0,10 люля) 1,2-хлорбромэтана в 25 мл этанола.

Раствор перемешивают и при температуре кипения прибавляют в течение 1 ч раствор 3,1 г (0,055 моля) едкого кали в 10 мл воды. Затем кипятят с перемешиванием еще

6 ч (до исчезновения щелочной реакции реакционной смеси), обратный холодильник заменяют на нисходящий, отгоняют этанол, к остатку прибавляют 30 мл воды и 2 раза экстрагируют бензолом порциями IIo 20 мл.

Бензольные экстракты промывают 5 /о-ным раствором едкого натра, водой, сушат над сульфатом магния, отгоняют бензол и остаток перегоняют в вакууме. Выход 7-фтор-5(2-хлорэтокси) - 6-аллилбензо-1,4-диоксана

6,5 г (50% от теоретического), т. кип. 171—

172 С/4 мм; и Я 1,5377; Х„„,281 нм; Iga 3,23 (в этаноле). Спектр ПМР (СС14, 6, м. д.):

3,31 д (Аг — СН ), 3,69 т (СН С1), 4,12 т (ОСН9), 4,21 с (OCHgCHgO), 4,8 — 5,2 м (С=СН ), 5,8 м (С=СН), 6,32 д (Ar — Н).

Это масло светло-желтого цвета, растворимое в органических растворителях и нерастворимое в воде. Найдено, /о. С 57,66;

Н 5,51; С зН 4С1ЕОз. Вычислено, /о, С 57,25;

Н 5,18. в. 7-Фтор-5- (2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксан.

Острая токсичность и общее действие соединения изучались на белых мышах весом от 15 до 30 г при введении водных растворов препарата подкожно. Величина ЛД О была вычислена по методу Литчфильда и

Уилкоксона, модифицированному Ротом.

Местноанестезиру ющая активность изучалась по методу Бюлбринг и Уейда на морских свинках, а местнораздражающее действие — по методу Гоппе, Александра и Миллера, модифицированному Коелцер и Вер, 55 на белых крысах. Данные проведенных исследований представлены в таблице.

Растворяют 5,8 г (0,02 моля) 7-фтор-5(2-хлорэтокси) -б-аллилбензо-1,4-диоксана и

4 г (0,1 моля) метиламина в 20 мл этанола, раствор выдерживают в запаянной ампуле

70 ч при температуре 75 С, ампулу открывают, отгоняют этанол от реакционной смеси, к остатку прибавляют 30 мл воды, подкисляют соляной кислотой по индикатору

Конго, экстрагируют бензолом, водный слой отделяют, подщелачивают едким натром, два раза экстрагируют бензолом порциями по 15 мл, бензольный экстракт промывают водой, отгоняют бензол, а остаток перегоняют в вакууме.

Выход 7-фтор-5- (2-метиламиноэтокси) -6аллилбензо- 1,4-диоксана 3,7 г (65О/о от теоретического), т. кип. 189 — 190 С/8 мм;

fLgðD g 1,5285;,„,.„283 нм, 1дв 3,38 (в этаноле). Спектр ПМР (СС14, б, м. д.): 1,52 с (NH), 2,41 с (NCHg), 2,79 т (NCHg), 3,29 д (Ar — СНр), 3,99 т (OCHg), 4,17 с (ОСН„-СН О), 4,8 — 5,1 м (С=СН ), 5,8 м (C=CH), 6,30 д (Ar — Н). Это масло светло-желтого цвета с аминным запахом, растворимое в органических растворителях, кислотах и нерастворимое в воде. Найдено, /о. С 62,90; Н 6,76; N 5,11; CI H) FNO>.

Вычислено, /о.. С62,91; Н 6,79; N 5,24.

Для получения растворимого в воде производного 7 — фтор-5- (2-метиламиноэтокси)б-аллилбензо-1,4-диоксана последний превращают в гидрохлорид пропусканием безводного газообразного хлористого водорода в эфирный раствор основания, выход гидрохлорида количественный, т. пл. 128 — 131 С (из безводного диоксана). Это кристаллическое вещество белого цвета, негигроскопичное, растворимое в воде и этаноле, нерастворимое в эфире, бензоле, гексане.

Найдено, /о. Cl 11,55; N 4,87; CI4HIgCIFNOg.

Вычислено, о/р . .CI 11,67; N 4,61.

639887

Гидрохлорид 5-(2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксана (бензодиокаин) 1

Гидрохлорпд!

7-фтор-5-(2-метилам иноэтокси) -6-аллин бензо-1,4-диокса на

/4(65,4 — 83,6) Острая токсичность для белых мышей при п/к. введении, в л(г/кг

125 (98 †1) )10

Местноанестезирующая активность (новокаин = 1) ":.

Местнораздражающее действие: степень раздражения 1%-ным раствором

1,8

1,7

1,05

1,8 средняя раздражающая ткани концентрация, %

0,34

0,55 пороговая раздражающая концентрация, о

Сравнение местноанестезирующей активности сопоставляемых веществ проводят только по концентрациям, вызывающим на данной модели анестезию средней 50%-ной интенсивности, так как полученные кривые доза — эффект были не параллельнь(в(и..0

СН,СН= Сн, 0СН CH 14ÍÑÍç НС1

Формула изобретения

Составитель И. Дьяченко

Техред А. Камышникова

Корректор С. Файн

Редактор В. Минасбекова

Заказ 1141/37 Изд. № 108 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Из этих данных видно, что 7-фтор-5-(2метиламиноэтокси) - 6 - аллилбензо-1,4 - диоксан обладает по сравнению с гидрохлоридом 5-(2-метиламиноэтокси)-6-аллилбензо1,4-диоксаном в 3 раза более высокой актив- 5 ностью в условиях инфильтрационной анестезии и в 1,7 раза более низкой токсичностью.

Гидрохлорид 7-фтор- 5- (2 -метиламиноэтокси)-6-аллилбензо - 1,4 - диоксана формулы I

I обладающий местноанестезирующей активностью.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. В. К. Даукшас, Б. Н. Пуоджюнайте.

«SK. общ. химии», 1964, 34, с. 2960.