Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (»)645568

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к лгтенту— (51) М. Кл. С 97 9 235/26

С 07 D 239/80

С 07 D 265/18

j/À 61 К 31/415

А 61 К 31/42 (22) Заявлено 29.09.77 (21) 2435952/

/2526202/23-04 (23) Приоритет 07.01.77 (32) 08.01.76 (31) 161/76 (33) Швейцария (43) Опубликовано 39.0?.:9. Бюллетень М 4 (45) Дата опубликования описания 11.05.79

Тосударствеийыи комйтет

СССР по делай изобретеиий и открытий (53) /ДК, 47. « 8"5.5.07 (C88.8) (72) Авторы изобретения

И н остр а:.щы

Кнут Егги, Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт 1Дретер (ФРГ) Ин фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИФИЦИРОВАННЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Or1

i тт. — Eg — сн2 — сн — сн- — 0 т нэ

)с=о

Настоящее изобретение относится к способу получения новых этерифицированных оксибензодигетероциклов формулы 1 где R) — незамещенный нйзт1>ий алкил с

3 — 5 атомами углерода, ил)т замещенный низшим алкилом или низшей алкоксигрулпой, содержащими каждый до 7 атомов углерода, окси- илп метилендиоксигруппой, галогеном и/илп карбамоилом, N-низшим алкилкарбамоилом или N,N-динизшим алкилкарбамоилом, содержащим каждый до

7 атомов углерода в алкильной группе, фенилнизший алкпл пли фенилоксинпзший алкил, содержащий каждый 3 — 5 атомов углерода в низшей аксильной части, причем заместителей в фениле может быть от 1 до

3 и они могут оыть одинаковые или различные;

R3 означает группу формулы — (R3 )— — (Рэ) — 1а где R, " означает остаток формулы

N (R4) или О причем R4 представляет собой водброд или низший алкил, содер>кащий до 7 атоглов углерода;

R э — ocTBTOK формулы — СН вЂ” или, если Кэ«означает — N(R<), остаток формулы — C(=O) —, и а=О или 1, причем группа формулы 1а, где n=l, может быть связана с карбонильной группой карбомоильной группировки через группу Р, или через груп" >" R3 или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, «оторые обладают биологической активностью.

В литературе известен способ получения 2-бензимидазолона кондегтсацией о-аминофенилмочевины (1).

Цель предлагаемого изобретения — способ получения новых этерифицированных оксибензодпгетероциклов или их солей, пли рацематов, Пли оптг1чески ак-.пвних антипо.дон.

Эта цель достигается предлагаемым стгособом получения соединений формулы

1, который заключается в том, что соединен:e формулы 11

645568 м-х

ОН

8 — НИ СК вЂ” СН вЂ” СН вЂ” О

2 г где Хг и Х, означает водород, а другой низшни алкоксикарбонил, содержащий до 7 атомов углерода, галогенкарбонил пли ампнокарбонил, или его соль, конденсируют в растворителе в соответствующем случае в присутствии основного средства конденсации, такого как алкоголят металла при температуре

10 †1 С, и полученное соединение формулы 1 выделяют в свободном виде, или в виде соли, или рацемата, или оптически активного антипода.

Соли соединений структурной формулы 1 в перву;о очеоедь представляют собой кислотно-аддитивные соли, в частности фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли с соответствующими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная, или с соответствующими органическими алифатическими, циклоалпфатическими, ароматическими, аралифатическими или гетероциклическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малепновая, фумаровая, пировиноградная, бензойная. антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, фенилуксусная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексиламиносульфоновая.

Новые соединения могут быть получены в виде рацематов илп антиподов.

В зависимости от выбора рода процессов и исходных веществ новые соединения могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов.

Полученные рацематы можно расщепит, общеизвестными способами на антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя путем обработки соответствующими микроорганизмами, или взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частности с соответствующей кислотой и разделением полученной таким образом смеси солей, например, за счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздействия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов, В качестве активных кислот особенно часто применяют право- и левовращающие

Ьопмы винной. гги-0-толчилвинной. яблоч5

Зо

45 нои, миндальной, кайфаросульфо-, M1tHoBoH, -аспарагиновой и 7lt -хинной КНслоты. Предпочтительно выделять более действенный из антиподов.

При ме р 1. 8,0 г 2-аминометил-3-(3трет-бутиламино-2-окси-пропокси) -анилина подвергают взаимодействию при перемешпвании и охлаждении льдом при 15 — 20 С с

3,3 г метилового эфира хлормуравьиной кислоты в смеси 28 лгл изопропанола и 28 м.г изопропанола и 28 лг.г воды, затем с 3,2 а метилата натрия в 30 лгл метанола. После переработки получают 5- (3-трет-бутпламино-2-оксипропоксп) -3,4-дигидро-1Н-хпназолин-2-он, т, пл. 204 — 205 С. Выход 4,3 г (56% от теоретического).

Исходный материал получают следующим образом.

А. Смесь 11,0 г 2- (2,3-эпоксипропилокси) -6-нитробензонитрила и 18,5 г третбутиламина в 300 лгл изопропанола 5 — 6 ч нагревают с обратным холодильником, ga выпаривании образуется кристаллический остаток, который смешивают с 20 лгл тетрахлорметаном и затем отсасывают, после чего получают 1-трет-бутилампно-3- (2-цпан)3-нитрофенокси) -2-пропанол; т. пл. 115—

118 С.

Б. 12,2 г этого соединения подвергают взаимодействию в 200 лгл этанола с 11 г гидразингидрата и никелем Ренея при температуре кипения, получая по фильтрации на.диатомовой земле и выпаривании фильтрата сырой амид 6-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-антранпловой кислоты в виде масла, которое перерабатывают дальше без дополнительной очистки.

В. 12 г сырого амида 6-(3-трет-бутиламино-2 - оксипропоксп)-антраниловой кислоты растворяют в 400 лгл тетрагидрофурана и восстанавливают в атмосфере азота в течение 48 ч при перемешивании и дефлегмации 6,1 г алгомогпдрида лития. После переработки получают 2-аминометил-3-(3трет-бутиламино-2-оксппропокси)-анилин в виде масла, которое можно переработать.

Образуется тригидрохлорид; т. пл. 250—

260 С (с сублимацией).

Пример 2. 3,24 г 2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси) -6-уреидобензамида ки-. пятят вместе с раствором 0,28 г натрия в

150 лгл абсолютного этанола полтора ч с обратным холодильником, реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в

50 лл воды. После нейтрализацтш водного раствора 2 и. соляной кислотой смесь фильтруют, фильтрат выпаривают, остаток кипятят с 100 лгл метанола. Нерастворпвшийся продукт отфильтровывают, фильтраг выпаривают, получая 5- (3-трет-бутиламино2-оксипропокси) — (1Н) = (ЗН) -хиназолин2,4-дион в виде гидрохлорида; т. пл. 298—

305 С (с разложением). Выход 3,0 г (87% ит теап тичг г ког01

645568

Исходный продукт получают следующим образом.

6,2 г 2-(3-(М-бензил-трет-бутиламино)-2оксипропокси)-6 - уреидобензамида гидрируют в присутствии 0,6 г палладия на угле в 500 лл метанола до окончания поглощения водорода (катализатор 5%-ный). Фильтрацией, выпариванием фильтрата и добавлением к остатку изопропанола получают 2 - (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-6-уреидобензамид; т. пл. 189 †1 С.

Пример 3. К 2,5 г 1-(2,3-диаминофенокси) -2-окси-3-трет-бутиламинопропана добавляют 1,7 лл концентрированной соляной кислоты, затем 10 мл молярного раствора фосгена в толуоле, смесь затем 5 ч перемешивают при 20 С. По добавлении еще

10 мл фосгенового раствора перемешивают еще 18 ч, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, получая 4-(3-трет-бутиламино-2оксипропилокси)-бензимидазол - 2-он гидрохлорид; т. пл. 250 — 260 С (c постепенным разложением). Выход 2,0 г (64% от теоретического), Применяемый в качестве исходного материала 1- (2,3-диаминофенокси) -2-окси — 3трет-бутиламинопропан может быть получен следующим образом:

А. Смесь 65,1 г 2,3-динитрофенола, 300 лл ацетона и 47,1 г карбоната калия, перемешивая, нагревают с обратным холодильником, при этом по каплям в течение

1 ч добавляют 29 мл аллилбромида.

Затем еще 16 ч перемешивают и нагревают с обратным холодильником, при этом по каплям в течение 1 ч добавляют 29 лил аллилбромида. Затем еще 16 ч перемешивают и нагревают с обратным холодильником, отфильтровывают неорганические соли, остаток промывают ацетоном. Фильтрат выпаривают прп пониженном давлении, остаток растворяют в этиловом эфире, добавляя затем петролейный эфир, после чего выкристаллизовывается 1-аллилокси2,3-динитробензол; т. пл. 51 — 52 С.

Б. В раствор 52,2 г этого соединения в

450 л(л метанола, добавляют 4,6 г гидрокарбоната калия, 36,0 бензонитрила и 60 мл

30 -ной перекиси водорода, затем 4 дня перемершива ют при 22 С. Полученный кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола, после чего получают 1- (2,3-динптрофенокси) -2,3эпоксипропан; т. пл. 98 — 100 С.

В. В раствор 11,4 лл трет-бутиламина в 40 ял диэтилового эфира вводят сухой газ СО2 с образованием белого кристаллического осадка. Вводить СО, продолжают до тех пор, пока не улетучилась большая часть эфира. К полученному остатку добавляют 24,0 г 1- (2,3-динитрофенокси) -2,3эпоксипропана и 300,чл изопропанола, ГмРсь Г(РОРMPTTTTTRA TT R тРчРTTTT& 1 ч на ГОР5

З0

65 вают до кипения, получая прозрачный раствор. Его выпаривают под пониженным давлением, криста члический остаток перекристаллизовывают из толуола, получают

1- (2,3-динитрофенокси) 2-окси-3-трет — бутиламинопропан; т. пл. 124 — 125 С.

Г. Взвесь 0,5 г никеля Ренея в 20 л(л этанола, перемешивая, нагревают до внутренней температуры 65 — 70 С. Затем через две капельные воронки по каплям добавляют в каждом случае раствор 2,3 г 1-(2,3динитрофенокси) -2-окси-3-трет - бутиламинопропана в 40 л(л тетрагидрофурана и раствор 3,6 лл гидразингидрата в 40 л л этанола. Затем еще 2 ч перемешивают при

65 — 70 С, отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в диэтиловом эфире, эфирный раствор обрабатывают активным углем и фильтруют. После концентрирования фильтрата получают при добавлении петролейного эфира 1- (2,3-диампнофенокси) -2-оксп-3-трет - бутиламинопропан; т. пл. 73 — 75 С.

П р и м ер 4. Аналогично описанным в примерах 1 — 3 методам получают, исходя из соответствующих исходных материалов, следующие соединения.

8-(3-трет-бутиламино-2 - оксипропилокси) -2,3-дигидро- (4Н) -бенз (5,6 - оксазин-3он в виде гидрохлорида; т. пл. 182 †1 С; выход 62% от теоретического;

7 -(3-трет-бутиламино-2 - оксипропилокси) -4Н-1,3-бензоксазин-2- (1Н) -он в виде гпдрохлорида; т. пл. 243 — 244 С; выход

57% от теоретического;

4- (3-трет-бутиламино-2 — оксипропилокси)-3-и-бутилбензимидазол-2-он в виде гпдрохлорида; т. пл. 226 †2 С; выход 78% от теоретического;

4- (3-изопропиламино-2 - оксипропилоксп) -бензимидазол-2-он в виде гидрохлорида; т. пл. 231 — 232; вход 81% от теоретического;

4-(трет-бу тилат(но-2 - оксипропилоксп)—

3-метплбензимидазол-2-он в виде гидрохлорида; т. пл. 246 — 248 С (c разломке(и(ем); выход 72% от теоретического;

4-(3- (1-фенилпропил-2-амино) -2-оксипропплоксп)-бензимидазол-2-он в виде фумарата (1: 1); т. пл. 186 — 188 С; выход 60% от теоретического;

4-(3- (2- (3,4 — диметоксифенил) -этилампно} -2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он в виде гпдрохлорида; т. пл. 230 — 232 C; выход 63(",О от теоретического;

4-(3-(2 - (3,4-метилендпокспфенил) -этила мино ) -2-оксипроп илокси)- бензи мида зол-2он в виде гидрохлорида; т. пл. 249 †2 С; соединение спекается при 243 С; выход

62% от теоретического;

7- (3-трет-бутиламино-2 — оксппропплокси)-2(ЗН)-бензоксазолон в виде гпдрохлорида; т. пл. 221 — 224 С; выход 59% от теоОРтичРГкОГО

645568

Формула изобретения он

"2 — и" — снг- сн -. Сн. - 0 г — 0

ОН ь к., — йн — сн — сн- сн — о г г

K — Х з

I н

Составитель Т. Якунина

Редактор А. Герасимова Техред С, Антипенко Корректор И. Симкииа

Заказ 1134/28 Изд. г "е 112 Т>.ранк 520 Г!одппсное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., и. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

5- (3-изопропиламино-2-оксипропилокси)1,2,3,4-тетраидро-2,3-диоксохиноксазолин в виде гидрохлорида; т. пл, 290 †2 С (с разложением); выход 58% от теоретического.

Способ получения этери фицированны: оксибепзодигетероциклов формулы 1 где R, — незамещенный низший алкил с 3 — 5 атомами углерода, или замещенный йизшим алкилом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углерода, окси- или метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамоилом, N-низшим алкилкарбамоилом или N,N-динизшим алкилкарбамоилом, содержащим каждый до

7 атомов углерода в алкильной группе, фенилнизший алкил пли фенилоксинизший ал1йгл, содержащий каждый 3 — 5 атомов углерода в алкильной части, причем заместителей в фениле может быть от 1 до 3 и они могут быть одинаковые, либо различные;

R3 означает группу формулы — (B;)— — (R ) —, la; где R означает остаток форM) лы N (R4) или Π—, причем R4 представляет собой водород или низший алкил, содержащий до 7 ато. мов углерода;

R3 " — остаток формулы — СН2 —, или если R означает — N(R4), остаток формулы — С(=О) —, и

n=0 или 1, причем группа формулы lа, где п=-1, может быть связана с карбонильной группой карбамоильной группировки через группу R или групп RJ, или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, о т л и ч а юшийся тем, что соединейпе формулы II

20 где один из остатков Х| и Х, означаеводород, а другой — низший алкоксикарбонил, содержащий до 7 атомов углерода, галогенкарбонил или аминокарбонил, или его соль, конденсируют в раствори25 теле в соответствующем случае в присутствии основного средства конденсата, такого как алкоголят металла при температуре 10 †1 С и полученное соединение формулы I выделяют в свободном виде, или

30 в виде соли, или рацемата, или оптически активного антипода.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Эльдерфилд P. Гетероцпклические сое35 дпнения. М., «Иностранная литература», 1961, т. 5, с, 224.