Государстееннык комитет (31) 626014 (33) США (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опублнковання описания 20.04.79 ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.785.5. .789,1.07 (088.8) (72) Авторы изобретеоеия

Иностранцы

Чарльз Джонсон Пэйджет, Джеймс Весли

Чамберлин и Джеймс Говар Вайкл (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГИАЗОЛ И НИЛКЕТОБЕНЗИМИДАЗОЛА

1 2 ится к способу полу- где R имеет указанные значения и группа ных тиазолинилбенз- RC(O) занимает указанные положения, югут найти применс- подвергают взаимодействию с р-галоидвенных веществ. этилизотиоцнанатом общей формулы образования произнзимидазола при дей- XCHgCHgNCS, III,Д

М С 1" н, Rc-Qt -мн, Изобретение относ чения новых производ имидазола, которые з ние в качестве лекарст

Известна реакция водных тиазолинилбе ствии на производные бензимидазола галоидэтнлизотиоцианата (1).

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных тиазолинилбензимидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных тиазолинилкетобензимидазола общей формулы

I л где R вЂ” водород нли тненил и группа RC (О) находится в 5- нлп 6-положении.

Способ заключается и том, что соединение обшей формулы где Х вЂ” хлор или бром, в присутствии гидрида натрия или метилата .натрия, или третбутнлата калия в тетрагидрофуране илн толуоле, илн диметоксиэтане.

Реакция протекает через промежуточный анион

20 образующийся при действии указанных ос новных реагентов (гидрид натрия, метилат натрия или трет-бутилат калия).

Соединение II является таутомерным н при наличии заместителя в 5-положении об25 разует также соответствующую таутомерную форму, в которой заместитель находится в 6-положении.

При действии галоидэтилтиоизоцианата

III на соединение II 5(6)-замешенной соли

30 бензимидазола образуется смесь изомерных

5 (6) -замещенных соединений.

645578

Соотношение бензимидазола II и основного реагента может варьировать от 1: 1 до

1: 2.

Молярное соотношение бензимидазола

П и галопдэтилизотиоцианата может находиться в пределах от 1: 1 до 1: 1,5.

Выделение тиазолинилбензимидазольных продуктов производится обычными способами, такими как фильтрование или концентрирование, для того, чтобы вызвать кристаллизацию. В отличие от этого реакционная смесь также может быть упарена досуха и остаток может быть обработан соответствующим растворителем, таким как ацетон или метанол, чтобы отделить и удалить любой нерастворимый материал. Содержащий целевой продукт раствор концентрируют до кристаллизации продукта или упаривают до получения остатка, который перекристаллизовывают, например, из метанола. Бензимидазольное соединение отделяют фильтрованием или центрифугированием.

5(6)-Изомеры разделяют фракционной кристаллизацией или колоночной хроматографией. Обычно 6-изомер кристаллизуется из раствора смеси изомеров первым. Индивидуальные изомеры, за исключением 5(6)бензоил или 5(6)-замещенных бензоильных соединений и их производных, могут быть совершенно четко установлены по их спектрам ПМР по положению протона бензольного ядра (7,0 8,3 м, д.).

Исходные кетобензимидазольные реагенты, в которых R имеет иные значения, чем водород, могут быть получены из соответствующих кето-о-фенилендиаминовых соединений по способам, известным в технике синтеза бензимидазолов. Например, способом, включающим в себя аммонолиз и восстановление 4-гало-З-нитрофенилкетона, полученного по реакции Фриделя-Крафтса, реакцией или 4-гало-3-нитробензоилхлорида с соответствующим углеводородом или галопдбензола с соответствующим хлоридом кислоты, с последующим ароматическим питрованием. 1 етобензимидазольные реагенты могут быть получены по реакции Фриделя-1 рафтса ацилированием ацетанилида соответствующим производным кислоты.

Полученный при этом 4-кетоацетанилид итруют, чтобы получить 2-нитро-4-кетоацетанилид, и ацетанилид ги дролизуют, чтобы получить 2-нитро-4-кетоанилин. Нитроанилин подвергают каталитическому гидрированию для получения 4-кето-о-фенилендиамина, который вступает в реакцию с бромцианом и приводит к получению соответствующего 2-а мино-5 (6) -кетобензимидазола.

Незамещенные кетобензимидазольные реагенты могут быть получены из 4-хлор-3нитробензилового спирта. Бензиловый спирт насыщают аммиаком, получая 4-амипо-3-нитробензиловый спирт, который каталитически гидрируют в 4-оксиметил-о-фенилендиамин. Фенилендиамин приводят во

Зо

65 взаимодействие с бромцианом способами, известными в синтезах производных бензимидазола, чтобы получить 2-амино-5 (6)оксиметилбензимидазол. Оксиметильная группа бензимидазольного соединения может быть окислена с помощью реактива

Джонса (водный раствор хромовой и серной кислот) с получением соответствующего 5 (б) -формилбензимидазола.

2-Лминобензимидазольные соединения могут быть получены циклизацией соответствующих о-фенилендиаминов с бромцианом.

Исходные галоидэтилизотиоцианаты формулы III легко получают из соответствующих галоидалкиламинов и тиофосгена.

Пример 1. 1- (Тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) -замещенные бензимидазолы (общий процесс) .

5 ммоль (140 мг) гидрида натрия в виде

50 -ной суспензии в минеральном масле

3 раза промывают н-пентаном, декантируя промывную жидкость. Промытый гидрид натрия суспендируют в 5 мл абсолютного диметилформамида. 5 ммоль соответствующего 2-а мино-5 (6) -за мещенного бензимидазола, растворенного в 25 мл,диметоксиэтана (глим) или в смеси глима и диметилформамида (ДМФ) при соотношении 15: 1, прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия. Перемешивание продолжают несколько часов при комнатной температуре, чтобы получить практически полное образование соответствующего аниона. K раствору аниона прибавляют по каплям при перемешивании 5 ммоль (605 мг) хлорэтилизотиоцианата и перемешивание продолжают всю ночь. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме.

Остаток разбавляют этилацетатом и фильтруют. Зтилацетатный фильтрат промывают водой и сушат. Упариванием или концентрированием растворителя выделяют

1-(тиазолин-2-ил)-2-амино - 5(б) - замещенное бепзимидазольное производное, которое затем очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого, как этилацетат, хлороформ, метанол или их смеси.

С помощью указанных способов из соответству|ощего 2-аминобензимидазольного соединения, замещенного в 5(б)-положении соответствующей оензоильной группой, получают 1- (тиазолин-2-ил) -2-амина-5 (6) -бензоилбензимидазол.

Выход составляет 680 мг (8,3 ) от 6,4 г (27 ммоль) 2-а мино-5 (б) -бензоилбензимидазола.

Вычислено, : С 63,34; Н 4,38; N 1738;

S 9,93.

С дН дХ 40 .>.

Найдено, .. С 63,14; Н 4,19; N 17,08;

$9,72.

5-Изомер имеет т. пл. 225 вЂ” 226 С; 6-изомер вЂ” т, пл. 232 вЂ” 234 С.

645578

Основание, мг

Растворитель

Выход (сырой продукт), г

Гидрид натрия 260 (50ю -ная дисперсия) 1,52 (89ю/ю)„белое твердое вещество

Тетрагидрофуран

Гидрид натрия 26О (50 -ная дисперсия) Толуол *

0,26 (!5 /ю), желтое твердое вещество

0„83 (49 /ю ), светло-оранжевое твердое вещество

Метилат натрия 290

Тетрагидрофуран

Метилат натрия 290

Толуол

О,.» (45/ю), белое твердое вещество

Трет-бутилат калия 600

Трет- бутилат калия 600

Толуол

Диметоксиэтан

1,01 (59 /ю), твердое вещество

1,37 (80 /ю), оранжевое твердое вещество Толуол был перегнан под вакуумом, остаток был суспендпрован в метаноле и влит в 300 мл Н20.

Используя указанную методику, 1-(тиазолин-2-ил) -2-амино-6-бензоилбензимидазол получают с выходом, указанным в таблице, при использовании различных оснований и

300 г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавляют порциями к перемешиваемому раствору 250 мл уксусного ангидрида в

250 мл бензола. Температура смеси при этом поднимается до 70 С. Реакционную смесь продолжают перемешивать всю ночь.

Выпавший продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат.

Выход 4-ацетамидобензофенона составляет 333,8 г (91,5%); т. пл. продукта 150вЂ”

152 С (литературные данные 155 С).

Смешивают 23 г (0,1 моль) 4-ацетамидобензофенона, 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты, Раствор 90%-ной азотной кислоты (15 мл), 10 мл уксусной кислоты и 0.2 г мочевины прибавляют по каплям к этой смеси. Температуру реакционной смеси поддерживают - 50 С во время нитрования. Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока она не станет очень густой. Эту вязкую массу выливают на лед и отфильтровывают нерастворимый продукт, получая 17,7 г (62,5% )

4-а цетамидо-3-нитробензофенона.

Вычислено, %. С 63,38; Н 4,26; N 9,85;

0 22,51.

С15 Н!2К204.

Найдено, %. С 63,57; Н 4,03; N 9,90;

0 22,27, 10 г 4-ацетамидо-3-нитробензофенона добавляют малыми порциями к 40 мл серной кислоты. Температуру реакции понижают с помощью водяной бани. После

45 мин перемешивания реакционную смесь осторожно выливают на лед. Выпавший продукт отфильтровывают, получая 4-амино-3-нитробензофенон.

Вычислено, %. С 64,16; Н 4,16; N 11,56;

0 19,81.

С иНгоХ204 растворителей и 1,6 г (0,0049 моль) 2-амино - 6 - бензоилбензимидазола и 650 мг (0,0053 моль) р-хлорэтилизотиоцианата.

Найдено, %. С 64,19; Н 4,00; N 11,37;

0 19,72.

50 г 4-амино-3-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре над 15 г никеля Ренея в 945 лгл тетрагидрофурана при 2,74Х10 дин/см2. В течение 4 ч абсор-. бируются три эквивалента водорода. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получения сухого

10 остатка. Этот остаток хроматографируют на силикагеле, пользуясь этилацетатом как элюентом. Соединяют фракции 5 вЂ” 9, получая 43,6 г (100%) 3,4-,диаминобензофенона.

0,2 ногь (42,4 г) 3,4-диаминобензофено16 на растворяют в 100 лгл метанола и смешивают с 1 л воды. 0,2 моль (21,8 г) бромциана прибавляют порциями к реакционной смеси при перемешивании и перемешивание продолжают всю ночь. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7) концентрированной гидроокисью аммония. Выпавший продукт собирают, промывают водой и сушат в вакууме, получая 31 г (68,5%) 2-амино-5(6)-бензоилбенз26 имидазола.

Вычислено, /о. С 70,87; Н 4,67; N 17,71.

C i 4H» Na0.

Найдено, %: С 70,88; Н 4,60; N 17,48.

Затем 2-амино-5(6) -бензоилбензимида80 зол подвергают обработке, как в примере 1, и получают 1- (тиазолин-2-ил) -2-амино5 (6) -бензоилбензимидазол.

Пример 3. А. 4-Амино-3-нитробензиловый спирт.

50 г (0,27 мо гь) 4-хлор-3-нитробензилового спирта, 250 мл метанола и 200 мл жидкого аммиака загружают в охлажденный автоклав. Автоклав закрывают и нагревают до 150 С. После охлаждения автоклав от40 крывают и летучие продукты смеси отго645578 няют в вакууме. Остаток переносят в эфир и эфирный раствор фильтруют, чтобы удалить выпавший хлорид аммония. Эфирный фильтрат упаривают в вакууме досуха, получая твердый продукт.

Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного спирта и этилацетата, получая

23,6 г (52%) 4-амино-3-нитробензилового спирта с т. пл. 100 вЂ” 101 С.

Вычислено о/о. С 50,00; Н 4 80 М 1666 10

С7Н8 \ 203.

Найдено, /о . .С 49,72; Н 4,56; N 16,44.

Б. 3,4-Диаминобензиловый спирт.

6 г (0,035 лоль) 4-амино-3-нитробензилового спирта гидрируют в 95 лл тстрагид- 15 рофурана над 0 5 г никеля Ренея при комнатной температуре при 2,74Х10о дин/сзг до тех пор, пока не абсорбируются 3 лоль водорода. катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, получая 20

4,83 г (82 /о) 3,4-диаминобензилового спирта с т. пл. 74 вЂ” 75 С.

Вычислено. %: С 60,85; Н 7,30; N 20,28.

С,Н,

Найдено, /о. С 60,90; Н 7,15; N 19,99.

В. 2-Амино-5 (6) -оксиметилбензимидазол.

2 г (0,014 лоль) 3,4-диаминобензилового спирта растворяют в 40 л г метанола. К этому раствору прибавляют раствор 1,6 г з0 (0,014 лопь) бромциана в 10 л г метанола.

После выдерживания в течение ночи при комнатной температурс реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, получая 3,4 г (97 /о ) гидробромида 2-а мино-5 (6) -метил- зв бензимидазола.

Этот продукт можно также получить из

4-амино-3-нитробензилового спирта без ьыделения промежуточного продукта (диамина) после гидрирования. Фильтрат после 40 отделения катализатора обрабатывают раствором оромциана в метаноле. Продукт выделяют, как это описано выше.

Г. 2-Амина-5 (6) -формилбензимидазол.

;50 лг 2-а мино-5 (6) -оксиметилбензимид- 40 азола суспенднруют в 7 лгл ацетона и смесь охлаждают в бане со льдом. Реагент

Джонса (0,3 лгл) прибавляют к охлажден-! ой реакционной смеси и продолжают реакцию при 0 С (вЂ” 5 ягин). Смесь выливают в 50

40 лл воды. Водную смесь экстрагируют хлороформом (40 ягл) . Хлороформный экстракт промывают водой, насьпценным раствором поваренной соли и сушат. Хлороформ упаривают в вакууме, получают твердый остаток. Этот остаток псрекристаллизовывают из этилацетата и получают 57 .чг

2-а мино-5 (6) -формилбензимидазола.

Спектр ПМР подтверждает наличие формильной группы в целевом продукте. 60

Д. 1-(Тиазолин-2-нл) -2-амино-5(6) -формилоензимидазол.

355 лг гидрида натрия в виде 50оо сусг ензии в минеральном масле трижды промывают н-пентаном, чтобы удалить минеральное масло. Промытый гидрид натрия заливают 7 лл диметилформамида (ДМФ).

К суспензии гидрида в условиях защиты от влаги прибавляют 1,2 г (7,4 люль) 2-амино5(6)-формилбензимидазола в 20 мл ДМФ.

Реагенты перемешивают 3 ч при комнатной температуре, чтобы получить анион. Раствор 895 лг (7,4 ямоль) р-хлорэтилизотиоцианата в диметоксиэтане прибавляют к реакционной смеси пои перемешивании и оставляют реакционную массу перемешиваться всю ночь. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток перемешивают в

140 лл этилацетата 3 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Остаток перемешивают с этилацетатом и смесь центрифугируют, чтобы отделить больше твердой фазы. Твердые фазы соединяют и перемешивают с 50 ял воды в течение нескольких часов. Нерастворившийся продукт отфильтровывают, получая

1,1 г 1-(тиазолин-2-ил)-2- амино-5(6)-формилбензимидазола, пг1е 246 (молек. йон), 218 (пг=28). 199 (пг=47). 185 (пг==61), Мол. вес. 242.

Вычислено, /о. С 53,64; Н 4,09; N 22,75.

С!) Н1од14 Я О.

Найдено, . .С 53,86; Н 4,20; N 22,46.

Пример 4.

А. 4-Ацетамидоацетофенон.

100 г и-аминоацетофенона прибавляют IBcTH vlK 400 .г г г у I(c) сного ангидри.ча.

Для поддержания гомогенности раствора прибавляют пириднн и перемешивают реакционную смесь 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в 3,5 л холодной воды и выпавший продукт собирают, получая

108,5 г (93 /о) 4-ацетамидоацетофенопа.

Вычислено, /о. С 67,78; Н 6,26; N 7,90.

С Н„1Î, Найдено, о/о. .С 68,03; Н 6,47; U 8,02.

Б. З-Нитро-4-ацстамидоацетофенон.

5,0 г 4-ацетамидоацетофенона прибавляют порциями к 25 л.г дымя;цей азотной кислоты при O вЂ” 5 С. После чего смесь персмешивают 15 лин. Осторожно выливают реакционную смесь на лед. Выпавший продукт собирают, получая 4,7 г (75 /о) 3-нитро-4-ацетамидоацетофенона.

В. З-Нитро-4-aìèíoàöåòoôåíîí.

16 г 3-нитро-4-ацетамидоацетофенона в

160 лл концентрированной серной кислоты перемешивают при ко, иатиой температуре в течение 1 ч. Смесь осторожно выливают в холодную воду и выпавший продукт отфильтровывают, получая 9,5 г (73о/о) 3нитро-- 1-аминоацетофеноиа.

Вычислено, Я: С 53,33; Н 4,48; Х 15,55.

Со1,N203.

11айдсио, о/о. С 53,18; Н 4,33; Х 15,87.

Г. 2-Ами:го-5 (6) -ацетилб".:.."зимидазол.

4 5 г 3-нитро-4 - аминоацетофенона гидрируют в 145 л г этилацстата па 1 2 окиси платины и 3 а пикеля Ренея при 4,13 дин!слг2

645578

10 и комнатной температуре. За 5 ч поглощается три эквивалента водорода. KaTaëèçaтор отфильтровывают и к фильтрату добавляют 3 г бромциана, после чего смесь перемешивают 24 ч. Выпадает осадок, который собирают, получая 2 г 2-амино-5(6)-ацетилбензимидазол гидробромида.

Вычислено, %. С 42,21; Н 3,94; jU 16,41.

С9Н9 1зО НВг.

Найдено, о . С 42,43; Н 4,09; 1 16,35.

Д. 1-(Тиазолин-2-ил)-2 - амино-5(6)-ацетилбензимидазол.

5 мтоль (870 мг) 2-амино-5(6) -ацетилбензимидазола растворяют в смеси 25 мл диметоксиэтана (ДМЭ) и 3 мл диметилформамида при нагревании. В условиях защиты от влаги к 240 мг (5 ммоль) гидрида натрия в виде 50 /о-ной суспензии в минеральном масле в ДМЭ прибавляют по каплям полученный раствор бензимидазола при перемешивании. Реакцию продолжают 3 ч для того, чтобы закончить образование соли. 600 мг (5 ммоль) р-хлорэтилизотиоцианата прибавляют по каплям к реакционной смеси, которую перемешивают 25 всю ночь при комнатной температуре. Нерастворившийся продукт отфильтровывают.

Сырой продукт кипятят в смеси с хлороформом и метанолом. Нерастворившийся продукт собирают, промывают водой и су- 30 шат.

Выход 1- (тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6)ацетилбензимидазола составляет 300 мг (23,%).

Вычислено, /о. С 55,37; Н 4,65; N 21,52. з5

С Н м4оь.

Найдено, /о.. С 55,15; Н 4,65; М 21,36.

6-Изомер размягчается при 214 С и плавится при 224 вЂ” 226 С.

Пример 5. 100 мг (6,9 /о) 1-(тиазолинил-2-ил) -2-а мино-5 (6) -пропнонилбензи мидазола получают из 1 г (5,3 м ILOJLb)

2-амино-5 (6) -пропионилбензимидазола, аналогично примеру 4 и перекристаллизацией 45 нз смеси хлороформа и метанола, т. пл.

225 вЂ” 250 С; m/е 274.

Вычислено, о/о . .С 56,91; Н 5,14; N 20,42.

С Н,Д,О8.

Найдено, о/о. С 56,55; Н 5,21; N 20,12. 50

Пример 6. 1-(Тпазолпн-2-ил)-2-амино-5 (6) -бутирплбензимидазол получают из

1 г (4,9 моль) 2-амино-5(6)-бутирилбензимидазола, по примеру 4, с выходом 556 мг 55 продукта, масс-спектр содержит m/å 288 и 245 (m= вЂ” 43 или пропильная группа). 6-изомер размягчается при 214 С и плавится при 224 вЂ” 226 С.

Пример 7. А. 2-Хлор-1-нитро-5-тиеноилбензол.

К суспензии 50,4 г (0,25 люль) 4-хлор-3нитрббензойной кислоты в 500 мл бензола прибавляют при перемешивании 35 г (0,27 lloRb) оксалплхлорнда в 50 мл о нзо. ла. К смеси добавляют 0,5 л л пирпдпна и нагревают ее при перемешивании до полного растворения. Затем растворнтель удаляют и твердый остаток сушат в вакууме.

Высушенный твердый остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида и затем к раствору прибавляют по каплям в течение 45 мин в атмосфере азота при температуре 0 вЂ” 5 С (баня из спирта вЂ” сухой лед) смесь 100 мл метпленхлорида и 30 г хлорида алюминия.

Прибавляют 100 мл метиленхлорида, дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают до полного растворения (1 ч) при вЂ” 25 С и вЂ” 45 мин прн 35вЂ”

40 С. Когда начинает образовываться желтый осадок, раствор охлаждают до

0 С и по каплям при вЂ” 5 вЂ” 0 С при перемешив анин прибавляют 20 г (0,24 моль) тиофена в 40 мл метиленхлорида. Полученному раствору красного цвета дают нагреться до комнатной температуры, оставляют на ночь и затем выливают его на лед. Сырой продукт экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают раствором бикарбоната калия, сушат и концентрируют в вакууме, растворяют в бензоле, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают досуха, получая 49,5 г (74 о/о ) 2-хлор-1-нитро-5-тиеноилбензола в виде коричневого порошка.

Б. 2-Нитро-4-тиеноил анилин.

16 г (0,06 моль) продукта, полученного .выше, аминируют 3 мл аммиака в 72 мл метанола и 13 мл тетраметиленсульфоната при температуре 120 С в течение 15 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют 150 мл воды, подкпсляют раствор 1 мл соляной кислоты, фильтруют, промывают водой, промывают диэтпловым эфиром, сушат и получают 11,5 г (77 " )

2-нитро-4-тиеноиланилина.

В. 2-Амино-5 (6) -тиеноилбензпмпдазо!I.

11 г (0,044 моль) 2-нитро-4-тпенопланплина в 80 мл метанола восстанавливают 1 г

5 /о палладия на угле в 10 мл тстрагидрофурана в течение 19 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и прибавляют

4,7 г (0,044 моль) бромциана. Смесь перемешивают 2 ч, концентрируют в вакууме, разводят 200 мл воды, фильтруют и сушат карбонатом калия, получая G г (56",,- )

2-амино-5 (6) -тиеноилбензимидазола.

Г. 1- (Тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) -тпепоил бензимидазол.

5 г (0,0200 люль) 2-амино-5(6)-тпено:Iëбензимидазола обрабатывают по примеру 1 и получают 3 г (выход 45 ) 1-(тпазолнн-2ил) -2-амино-5 (6) -тиеноилбензимидазола с

rnIe 328; т. пл. около 204 вЂ” 217 С.

Формула изобретения

Способ получения производных тиазолинилкетобензимидазола общей формулы

645578

ХСН2СН,NCS

1 н, Составитель А. Орлов

Техред А. Камышникова Корректор И. Симкина

Редактор T. Никольская

Заказ 44/164 Изд. М 174 Тираж 520 Подписное

ИПО Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред, «Патент» где R вЂ” водород или тиенил и группа

RC (0) находится в 5- или б-положении, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Я имеет указанные значения и группа

КС (0) занимает указанные положения, подвергают взаимодействию с 1з-галоидэтилизотиоцианатом формулы где Х вЂ” хлор или бром, в присутствии гидрида натрия или метилата натрия, или трет-бутилата калия в тетрагидрофуране или толуоле, или диметоксиэтане.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент США № 3833574, кл. 260-243 R, опублик. 03.09,74.