Способ получения -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2- галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов

 

! ! в.,:1 »1:!4 .Л: 1 .с

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 164558I

Союз Советских

Социапистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.07.73 (21) 1948966/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.07.72 (31) 273902 (33) США (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (51) М. Кл е

С 07D 457/02

Государственный комитет

СССР (53) УДК 547.94.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс Бах (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-2-ГАЛОИД;6-МЕТИЛ-8ЦИАНОМЕТИЛ- ИЛИ D-2-ГАЛОИД-6-МЕТИЛ-8КАРБОКСАМИДОМЕТИЛЭРГОЛ И HOB

Изобретение относится к способу получения новых 2-галоидных производных 0-6метил-8-цианометил- или D-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известна реакция галоидирования с помощью N-галоидсукцинимида, С целью синтеза новых галоидпроизводных D-6-метил-8-цианометил- или D-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов предлагается способ получения, основанный на известной реакции, D-2-галоид-6-метил-8-цианометил- или D-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидоэрголинов общей формулы где Х вЂ” галоид;

R — СНеСИ или CHgCONHg, или их солей, заключающийся в том, что D6-метил-8-цианометил- или D-6 - метил-8карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию N-галоидсукцинимидом, например N-хлорсукцинимидом, с последующим выделением целевого продукта в сво5 бодном виде или в виде соли.

Стереохимия производного эрголина идентична природной D-лизергиновой кислоте.

Соли эрголинов могут быть образованы

10 как с органическими, так и неорганическими фармацевтически приемлемыми кислотами, например серной, уксусной, винной и др.

Лезергиновая и изолизергиновая кислота являются 8-карбокси-6-метил-Л -эрголина15 ми. Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природные алкалоиды, например эргокорнин, эргокриптин, эргоновин, эргокристин, 20 эргозин, эрготамин и др., синтетические соединения, такие как метэргин, а также синтетический галлюциноген — диэтил амид лизергиновой кислоты или LSD. Амиды 6метил-8-карбоксиэрголина, известные как

25 дигидроэргоалкалоиды, обладают более низкой активностью, а также более низкой токсичностью, чем сами эргоалкалоиды.

645581

Пример 1. Получение D-2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина.

400 мг N-хлорсукцинимида растворяют в

30 мл диоксана, и раствор добавляют по каплям при 60 С к перемешиваемой суспензии 535 мг D-б-метил-8-цианометилэрголина в 25 мл диоксана смесь нагревают 4, 5 ч в атмосфере азота при 60 — 65 С, охлаждают, разбавляют водой, добавляют твердый бикарбонат натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт отделяют, сушат, а хлороформ удаляют в вакууме. Полученный неочищенный остаток показывает наличие двух пятен при тонкослойной хроматографии. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на флоризиле, Хроматография каждой фракции хлороформных экстрактов показывает, что фракции

7 — 12 имеют наибольшие количества нового компонента (нет исходного вещества), Эти фракции с помощью тонкослойной хроматографии объединяют и удаляют хлороформ. Из остатка перекристаллизацией из эфира выделяют 165 мг целевого продукта; т. пл. 270 — 273 С.

Аналогично D-б — метил-8-цианметилэрголин бромируют N-бромсукцинимидом, получая D-2 - бром-6-метил-8-цианметилэрголин; т. пл. 244 — 247 С (разложение из этанола).

Вычислено, /о. С 59,31; Н 5,27; N 12,21;

Br 23,21.

Найдено, о/о. С 59,33; Н 5,37; N 11,96;

Br 23,39.

Аналогично, заменяя N-хлорсукцимид Nйодсукцимидом, получают D-2-йод - 6-метил-8-цианометилэрголин; т. пл. 211 — 213 С (разложение из эфира).

Вычислено, о/О. С 52,19; Н 4,64; N 10,74;

J 32,44.

Найдено, o/,: С 51,90; Н 4,51; N 10,58;

J 32,17.

Пример 2. Получение D-2 - бром-6-метил-8-карбоксамидометилэрголина.

240 мг D-6-метил-8-карбоксамидометилэрголина растворяют при 65 — 70 С в атмосфере азота в 25 мл диоксана и добавляют по каплям раствор 180 мг N-бромсукцинимида в 20 мл диоксана, полученную смесь нагревают 30 мин при 65 — 70 С при перемешивании, выливают в насыщенную водйую винную кислоту, экстрагируют хлороформом и хлороформный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют, добавляют разбавленную гидроокись аммония до щелочной реакции и получают D-2-бром-6-метил-8-карбоксидиметилэрголин, нерастворимый в водно-щелочном растворе, который отделяют, растворяют в хлороформе, хлороформный слой отделяют, сушат и удаля ют растворитель в вакууме, получают целевой продукт; т. пл. 238 — 241 С (разложение из эфира).

Соли с фармацевтически применяемыми кислотами готовят, растворяя определенное количество эрголинового основания в эфи4 ре и добавляя эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в эфире. Полученные соли обычно не растворяются в эфире и их выделяют фильтрацией и очищают перекристаллизацией. Можно получить соли, растворяя эрголиновое основание в этаноле и добавляя эквивалентное количество фармацевтически приемлемой кислоты в этанольном раство1О ре. В этом случае соли растворяют и выделяют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток, если он не кристаллический, может быть легко закристаллизован из этанола или других пригодных раство15 рителей.

Приготовление солей.

560 мг D-2-бром-6 - метил-8-цианометилэрголина растворяют в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). 10 мл раствора 1 г ма20 леиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляют при перемешивании к раствору эрголинового основания, добавляют 200 мл эфира и полученный осадок отфильтровывают. Получают D-2-бром-6 - метил-8-цианометилэр25 голиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл, 207 — 209 С (разложение).

Аналогично получают D-2-хлор-6-метил8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл. 204 — 206 С (разЗО ложение).

Аналогично 320 мг 0-2-хлор-б - метил-8цианометилэрголин растворяют в 15 мл

ТГФ. К полученному раствору прибавляют по каплям раствор метансульфокислоты в

35 ТГФ до тех пор, пока не произойдет осаждения. Раствор ТГФ разбавляют эфиром и фильтруют, получают D-2-хлор-6-метил-8цианометилэрголиновую соль метансульфокислоты, т. пл. 295 C (разложение из эта40 иола — эфира) .

Вычислено, /О. С 54,61; Н 5,60; N 10,61;

Сl 8,95; $8,10.

Найдено, /о. С 5443; Н 5,79; N 1086

Сl 9,22; S 8,18.

Аналогично 220 мг D-2-хлорметил-8-цианометилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ.

Полученный студенистый осадок медленно кристаллизуют, разбавляют эфиром и фильтруют, выделяя D-2-хлор-6-метил - 8-циано50 метилэрголиновую соль винной кислоты; т. пл. 247 — 249 С (из этанола — эфира).

Вычислено, /о . С 60,88; Н 5,65; N 11,21;

Сl 9,46.

Найдено, /о. .С 60,66; Н 5,41; N 11,41;

55 Cl 9,49.

Пример 3. Получение Р-2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина в зависимости от галогенирующего агента.

А. D-6-метил-8-цианметилэрголин (8)(60,"10 мг) суспендируют в 50 мл акрилонитрила, суспензию охлаждают от — 5 до 0 С, добавляют 1,25 мл эфирата бортрифторида и по каплям раствор 0,27 мл сульфурилхлорида в 200 мл метилендихлорида, смесь пе65 ремешивают, охлаждают 30 мин, разбавля64558i

Формула изобретения

20 сез

Составитель В. Пастухова

Техред H. Строганова

Редактор Герасимова

Корректоры: P. Беркович и Т. Добровольская

Заказ 2645/13 Изд. № 143 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ют гидроокисью аммония и экстрагируют смесью хлороформ — изопропанол (3: 1).

Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Хроматографией остатка на фторсиликате с использованием хлороформа, содержащего

2% метанола, в качестве растворителя элюирования получают 600 мл (72% ) целевого продукта; т. пл. 268 †2 С (разложение).

Аналогично получают целевой продукт, но используя нитрометан вместо акрилонитрила в качестве растворителя.

Б. 625 мг D-6-метил - 8-цианометилэрголина растворяют в 50 мл диметилацетамида (gIMAA) и добавляют по каплям раствор 770 мг N-хлор-3,4,5,6-тетрахлорфталимида в 30 мл ДМАА, смесь нагревают

35 мин при 55 С, охлаждают и сливают в водный раствор аммония. Раствор аммония экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают.

Аналогичной в п. А хроматографией на фторсиликате получают 64% целевого продукта.

В. Аналогично получают целевой продукт, используя 405 мг 1-хлорбензотриазола; выход 56%.

Г. 2,25 г D-6-метил-8 - цианметилэрголина растворяют в 175 мл ДМАА, по каплям добавляют раствор 2,6 г N-хлор-2,6-дихлор4-нитроацетанилида в 50 мл ДМАА, смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре, сливают в винную кислоту, экстрагируют этилацетатом и экстракт выбрасывают. Затем раствор винной кислоты нейтрализуют гидроокисью аммония и снова экстрагируют этилацетатом. Органический

6 слой отделяют и обрабатывают как в п. А, остаток перекристаллизовывают и получают целевой продукт; выход 55%; т. пл.

263 †2 С.

Д. 1,19 г D-6-метил-8 - цианометилэрголина растворяют в 70 мл диоксана, затем по каплям добавляют раствор 1,29 r N-хлор-2, 4,6-трихлорацетанилида в 30 мл диоксана, смесь обрабатывают как в п. Г и получают

10 целевой продукт, выход 46% (620 мг лерготрила).

15 Способ получения D-2-галоид-6-метил-8цнанометил- или D-2-галоид-6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов формулы где Х вЂ” галоид;

R — СНзСИ или СНзСОКН, или их солей, отличающийся тем, 30 что D-6-метил-8 - цианометилэрголин или

D-6-метил - 8 — карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию соответствующим галоидирующим агентом, таким как

N-X-сукцинимид, сульфурилхлорид, И-Х35 ацетанилид, N-Х-фталимид, 1-хлорбензотриазол, N-X-3,4,5,6-тетрахлорфталимид, где Х имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

Способ получения -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2- галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов Способ получения -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2- галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов Способ получения -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2- галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным трет.-бутилэрголина, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к использованию их в качестве фармацевтических препаратов

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам выделения эргоалкалоидов
Наверх