Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19- тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных

 

@@торч н -:. окн! неси ое

МЬА ! !) 645584

ОП ИСА

ИЗОБРЕТ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Н ПАТЕН (61) Дополнительный к пате (22) Заявлено 12.11.76 (21) (23) Приоритет — (32) 1 (31) 5240-А/75 (33) И (43) Опубликовано 30.01.79. (45) Дата опубликования оп

51) М. Кл."С 070 498/08

А 61К 3I/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

53) УДК 547.891,07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Энрико Ченчьярини (Италия) Иностранная фирма

«Аркифар Индустри Кимике дель Трентино С.п.А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИФАМИЦИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИХ 16,17,18,19-ТЕТРАГИДРО- ИЛИ 16,17,18, 19,28,29-ГЕКСАГИДРО ПРОИЗВОДНЫХ

СНз СН

Снз еНз

25! !!

Снз О

СНз О их 16,17,18,19 - тетрагидро- или 16,17,18,19, его 16,17,18,19-тетрагидропроизводные или

28,29-гексагидропроизводных, 30 16,17,18,19.28,29 - гексагидропроизводныс, в

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции получения шиффовых оснований (1).

Предлагаемый способ получения новых рифамициновых г"единений общей формулы где Y — — Н или — СОСНз, Х вЂ” фенил-, цианамилрадикал, пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1 — 4 N-гетероатома или один О-гетероатом или один S-гетероатом, шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один Огетероатом; пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один S-гетероатом и конденсированное с бензольным кольцом, причем указанные радикалы могут быть замещены 1 — 3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, фенил, и-пропил, изопропил, метокси-, этокси-, метил-, этилрадикал, заключается в том, что соединение формулы

30

45

55

G0

I которых Y представляет собой — Н или — COCH>, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с альдегидом формулы

Х вЂ” СНО, где Х имеет указанные значения, в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк с уксусной или аскорбиновой кислотой или солями аскорбиновой кислоты, с последующим выдслением целевого продукта в свободном состоянии или в виде 16,17,18,19-тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29 - гексагидропроизводных.

В качестве растворителя обычно применяют спирт С С4 хлороформ хлористыи метилен, 1,2-дихлорэтан или простые эфиры С4 — Cs.

Аналогично из 16,17,18,19-тетрагидропроизводных и из 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных также при помощи реакции с альдегидом описанного типа получают 16, 17,18,19- тетрагидропроизводные и 16,17,18, 19,28,29-гексагидропроизводные соединений формулы 1.

3-Аминорифамицин SV или его дезацетилпроизводные могут непосредственно использоваться в качестве исходного продукта для получения предлагаемых соединений формулы I, причем в этом случае необходимо только осуществить реакцию с указанным альдегидом, но на практике такой процесс неудобен, поскольку такой продукт легко окисляется в воздухе.

Все соединения, полученные по предлагаемому способу, имеют красноватый цвет.

Пример 1. 8 г 3-аминорифамицина s растворяют в 25 мл уксусной кислоты и

15 мл тетрагидрофурана. В раствор добавляют 1 г цинка и спустя 5 мин к раствору по каплям еще добавляют 3 г 2-пирролальдегида в 10 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь разбавляют 20 мл дихлорметана, нерастворенный цинк отфильтровывают и органическую фазу отмывают водным раствором динатрийфосфата и затем водой. После высушивания над сульфатом натрия продукт отфильтровывают и концентрируют до малого объема. При добавлении петролейного эфира получают в осадке 3,5 г красного продукта общей формулы I, где Х является

2-пиррилом, а Y — — СОСНз-группой.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 454 m/è (ei, =122).

Пример 2. 8 r 3-аминорифамицина s растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и восстанавливают 1 r цинка в 25 мл уксусной кислоты, затем подвергают реакции с

3,4 г 2-тиофенальдегида при 40 С в течение

15 мин. Перемешивание продолжают в те-. чение нескольких минут при комнатной тем84

4 пературе, после чего образовавшийся красный осадок отфильтровывают и бтмывают смесью уксусной кислоты и тетрагидрофурана в соотношении 5: 3. Осадок растворяют в 100 мл хлороформа, органический слой отмывают водным раствором динатрийфосфата и затем водой. Хлороформный слой высушивают над сульфатом натрия, растворитель выпаривают, продукт разбавляют

30 мл дихлорметана и осаждают 100 мл петролейного эфира.

Получают 5,4 красного продукта общей формулы I, где Х является 2-тиэнилом, а

Y СОСН3.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 457 т/и (в, =118).

При использовании в качестве эталона тетраметилсилана спектр ЯМР показал наиболее значительные пики, б: 14,25 (s)

13,07 (s); 12,53 (s); 10,20 (s); 9,73 (s);

7,0/7,6 (т); 5,10 (dd); 4,93 (d); 3,05 (s);

2,20 (s); 2,10 (s); 2,03 (s); 1,81 (s); 0,95 (d);

0,56 (d); 0,41 (d) и 0,23 (d) ppm.

Пример 3. К смеси из 8 г 3-аминорифамицина s, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 r

2-фторбензальдегида и 25 мл уксусной кислоты добавляют 1 г цинка, реакционную смесь перемешивают при 15 С в течение

10 мин. Образовавшийся красный обильный осадок отфильтровывают, отмывают смесью уксусной кислоты и тетрагидрофурана в соотношении 5: 3 и растворяют в 200 мл хлороформа. Хлороформный раствор отмывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до объема 50 мл, После кристаллизации продукт отфильтровывают с выходом 3,5 г, красного вещества общей формулы I, где Х является 2-фторфенилом, а Y — — СОСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 465 т/и (е =124).

Пример 4. К 8 г 3-аминорифамицина s, растворенного в 30 мл диглима, добавляют

4,5 r 2-фтор-6-хлорбензальдегида и раствор

2 г аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды. Раствор перемешивают при 40 С в течение 15 мин, после чего к нему добавляют

30 мл хлороформа, и смесь нагревают в течение 2 ч до 30 С. Полученный осадок отфильтровывают и растворяют в 200 мл хлороформа, выдерживают при перемешивании на воздухе в течение 2 ч, после чего раствор подвергают выпариванию. Остаток кристаллизуют из метанола. После фильтрации и сушки получают 3,8 r продукта общей формулы I, где Х является 2-фтор-6-хлорфенилом, а Y — — СОСНЗ.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 463 m/и (в, „=120,6).

При использовании тетраметилсилана в качестве эталона спектр ЯМР в СОС1З показал наиболее значительные пики 6:

18,53 (s); 15,85 (s); 15,07 (s); 10,20 (s);

9,78 (s); 6,70/7,45 (т); 5,07 (dd); 4,87 (d);

3,01 (s); 2,10 (s); 2,02 (s); 1,85 (s); 0,91 (d);

0,53 (а); 0,17 (d) и 0,32 (d) ppm.

Пример 5. К 8 г 3-аминорпфамицина s, растворенного в 30 мл диглима, добавляют

2 г аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды.

После добавления 4 r коричного альдегида раствор перемешивают при 40 С в течение 15 мин, после чего к нему добавляют

30 мл хлороформа. Перемешивание при

40 С продолжают в течение 2 ч и после добавления 300 мл хлороформа раствор отмывают водой. После сушки растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл метанола, обрабатывают водным раствором аскорбиновокислого натрия и затем выливают в раствор метабисульфита натрия.

Твердый остаток экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фазу выпаривают и остаток растворяют в диизопропиловом эфире.

Получают 0,5 r продукта общей формулы I, где Х является р-стирилом, à Y— — СОСН.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 450 m/и (еlc,— 82,2).

Аналогично при помощи реакции 3-амино-16,17,18,19,28,29 - . гексагидро-25 - дезацетилрифамицина s получают 25-дезацетил16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводное продукта, описанного в примере 5.

Пример 6. 65 r продукта формулы I, полученного по примеру 2, растворяют в

100 мл дихлорметана. Затем добавляют 3 r двуокиси марганца и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

75 мин. Осадок отфильтровывают, растворитель выпаривают и добавляют петролейный эфир и вновь отфильтровывают осадок.

При помощи сушки в печи при 35 С получают 5,5 г окисленного продукта, где Х является 2-тиенилом, а Y — — СОСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 530 т/и.

Пример 7. К смеси 8 r 3-аминорифамицина s, 1,5 r цинка и 5,2 r 1-фенил-5-фтормилтетразола добавляют 15 мл тетрагидрофурана и 25 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при 0 С в течение 4 ч, фильтруют, отмывают смесью 3: 5 тетрагидрофуран — уксусная кислота, твердое вещество затем растворяют в этиловом эфире, отмывают водой и экстрагируют буферным фосфатом при рН 7,5. Водную фазу подкисляют до рН 3,5 и затем снова экстрагируют хлороформом. Органический слой отмывают водой и высушивают. При выпаривании растворителя получают 1,7 г продукта формулы I, где Х является 1-фенил-5-тетразолилом, а Y — — СОСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 452 т/и (е, „=72,2).

П р и мер 8. К смеси 8 r 3-аминорифамицина s, 1 г цинка и 6 г 1-фенил-2,5-диметил3-пирролальдегида добавляют 15 мл тетра645584

6 гидрофурана и 25 мл уксусной кислоты.

Смесь перемешивают в течение 25 минут при комнатной температуре, фильтруют и по каплям добавляют к водному раствору сульфита натрия. Смесь вновь отфильтровывают, а твердое вещество растворяют в минимальном объеме . метилового спирта, затем раствор разбавляют 200 мл этилового эфира и отмывают водным раствором аскорбиновой кислоты и затем водой.

После сушки и выпаривания растворителя получают 2,7 г продукта формулы I, где Х является 1-фенил-2,5-диметил-3-пиррилом, а Y — — СОСНЗ.

15 Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 457 т/и (е „â€” 81,3).

Пример 9. К смеси 8 г 3-аминорифамицина s, 1,5 r цинка и 3 мл 5-метил-2-фуранальдегида добавляют 15 мл тетрагидрофурана и 25 мл уксусной кислоты. Смесь охлаждают до — 20 С и при этой температуре перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь растворяют в 300 мл этилового эфира, отфильтровывают, отмывают водой, водным раствором метабисульфита натрия, снова водой и, наконец, высушивают. Раствор концентрируют до начала кристаллизации и отфильтровывают спустя ночь в холодильнике.

Получают 8,8 г продукта общей формулы I, где Х является 5-метил-2-фурилом, а

Ъ СОСН3.

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 456 m/è (е>с =99,7).

Пример 10. К раствору 8 г 3-аминорифамицина s в 30 мл диглима добавляют раствор 2 r аскорбиновокислого натрия в 5 мл воды и смесь выдерживают при перемеши40 вании в течение 5 мин. Затем добавляют

4 г 2-формилтианафтена и нагревают в течение 15 мин до 40 С. К полученному раствору добавляют 30 мл хлороформа и перемешивание при 40 С продолжают еще в те45 чение 60 мин. Разбавленную 20 мл хлороформа реакционную смесь отмывают водой.

После выпаривания растворителя остаточное масло выливают в водный раствор метабисульфита натрия и полученное твердое вещество растворяют 100 мл 50/о-ной уксусной кислоты.

Полученное кристаллическое твердое вещество тщательно отмывают водой и высушивают с выходом 4,2 г продукта общей формулы I, где Х является 2-тианафтилом, а Y — — СООСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 470 т/и (e c =105,2).

П р имер 11. К раствору 8 г 3-аминори60 фамицина s и 5 г 2-хлорбензальдегида в

20 мл тетрагидрофурана добавляют 1 r цинка и смесь охлаждают до 0 С. К раствору добавляют 25 мл уксусной кислоты и перемешивают при 0 С в течение 160 мин. Об65 разованный твердый остаток отфильтровы645584

СБ, СЦ

20

Х вЂ” СНО, нсо сн, ю

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Строганова

Корректоры: P. Беркович и Т. Добровольская

Редактор Т. Никольская

Заказ 575/13 Изд. № 143 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 вают, отмывают уксусной кислотой и растворяют при 0 С в 20 мл дихлорметана.

Цинк отфильтровывают, отмывают водой, высушивают и растворитель выпаривают с выходом 4,6 г продукта общей формулы 1, где Х является 2-хлорфенилом, à Y—

СОСНз.

Электронный спектр поглощения в мета1и ноле показал пик 470 m/è (е г, = 115,7) .

Пример 12. К раствору 8 r 3-аминорифамицина s в 20 мл тетрагидрофурана и

45 мл уксусной кислоты добавляют 3,1 мл

5,6-дигидро-2Н-3-пиранальдегида и 2 r цинка. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч и выдержки в течение ночи в холодильнике осадок отфильтровывают, растворяют в дихлорметане и отмывают водой. После дегидратации растворитель выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из ацетона с выходом 2 г продукта общей формулы I, где Х является

3-(5,6-дигидро-2Н) - пиранилом, à Y— — СОСН,.Электронный спектр поглощения в метаноле показал пик 457 т/и (e>c „— 113,8).

Аналогично при помощи реакции 3-амико-16,17,18,19,28,29 - гексагидро-25-дизацетилрифамицина s получают 25-дезацетил16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводное продукта, описанного в примере 11.

Формула изобретения

1. Способ получения рифамициновых соединений общей формулы

СН СН их 16,17,18,I9-тетрагидро- или 16,17,18,19, 28,29-гексагидропроизводных, где Y — — Н или — СОСНз, Х вЂ” фенил-, цианамилрадикал, пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1 — 4 N-гетероатома или один О-гетероатом, 8 или один S-гетероатом, шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один Огетероатом; пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один S-гетероатом и конденсированное с бензольным кольцом, причем указанные радикалы могут быть замещены 1 — 3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, фенил, н-пропил, изопропил, метокси-, этокси-, ме10 тил-, этилрадикал, отл и ч а ю щи и с я тем, что соединение формулы

25 его 16,17,18,19-тетрагидропроизводные или

16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводные, в которых Y представляет собой — Н или — СОСНз, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с альдегидом формулы

35 где Х имеет указанные значения, в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк с уксусной или аскорбиновой кислотой или солями аскорбиновой кислоты, с последую40 щим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде 16,17,18,19тетрагидро- или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 45 что в качестве растворителя применяют спирт, содержащий 1 — 4 атома углерода, хлороформ, хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан или простые эфиры, содержащие 4 — 8 атомов углерода.

50 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3542765, кл. 260-239.3, опублик. 1970,

Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19- тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19- тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19- тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных Способ получения рифамициновых соединений их 16,17,18,19- тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных 

 

Похожие патенты:
Наверх