Способ получения -хлоркарбоновых кислот или их производных

Авторы патента:

C07C69/76 - эфиры карбоновых кислот, содержащие этерифицированную карбоксильную группу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

C07C65/02C07C51 - Ациклические и карбоциклические соединения

г (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.06.76 (21) 2369251/23 О4 (23) Приоритет (32)

29.09.75

31 24666/75 33 () 1 8099/75 () Великобритания

Опубликовано05 02 796вллетень № 5

Д,ата опубликования описания 08.02.79

С 07 С 65/02

С 07 С 53./ОО

С 07 С 69/76

Гкудврстмниьй аиитет

ceca па дюми из05ретинпй н ютирытий (53) УДК 547.464. .3.07 (088.8) Иностранцы

Ютака Кавамацу, Такахиро Сарайе, Ейко Имамия и К)кихико Хамуро, (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Такеда Кэмикал Индастриз, Лтд. (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ d.-ÕËÎÐKAÐÅOÍÎÂÛÕ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к способу получения новых d. -хлоркарбоновых кислот или их производных, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений для фармако . логических препаратов.

Известны различные представители

d, -хлоркарбоновых кислот, например 2-(4-(4-хлорбензилокси)-фенокси)-изомасляная кислота и ее производные (3.), которые проявляют определенную биологическую активность; а именно гиполипемическую.

Однако необходимость расширения ассортимента средств воздействия на живой организм заставляет исследователей синтезировать новые соединения и выявлять их биологическую активность.

Предлагается основанный на известной реакции (реакции Меервейна} (2) способ получения gL -хлоркарбоновых кислот или их производных обшей формулы где R вЂ” валентная связь или алкиленовая группа С -С,;

Х вЂ” алкил С -С; (вЂ” алкил С -С, фенил, бензоил

1 или бензил с заместителями в фенильном кольце, содержашими алкил С -С, алкоксил С -С. или галоид;

СООНе СООБ ю СО М Н, СОИ К Н, Сойяр4 где К > вЂ” алкил С -Ст, Я ий, - алкил С -С, циклоалкил, содержаший С -С6, фенил или нафтил. з 6

Способ заключается во взаимодействии соли диазония обшей формулы

5 4

ИК-спектр, см (жидкая цленка):

1740, 1250.

Я с е тр (() млн долиФ СБСЕ 3 ) °

1 10 (ЗН триплет), 1,26 (6Н, синглет), 3,13 (2Н, мультиплет), 3,87 (2Н, синглет), 4,07 (2Н, квадруплет), 4,31 (1Н, триплет), 6,89 (4Н, квадруплет1, 7,3 (5н, мультиплет) . б) 3,6 этил-2-хлор-3-(4) -2,2-диметил-2-феиилэтилокси-(фенил)пропионата растворяют в 15 мл этанола, затем при охлаждении льдом и перемешивании добавлятот раствор 0,35 г гидроокйси натрия в 3,5 мл воды. Через 30 мин растворитедь отгоняют досуха. Остаток растворяют в 10 мл воды, промывают три раза эфиром, затем раствор упаривают досуха.

Получают 2,6 г натрий-2-хлор-З-(4)-2,2-диметил-2-фенилэтилокси(фэиил)пропионвта в виде белого аморфного поройка, т.пл. 169-170 С (из метилового спир-та), Выход 74,3%.

Найдено, %: С 64,57; Н 5,42.

С„, Н,О С6Иа.

Вычисленор <à С 64ô32у Н 5у69е

ИК-спектр, см (КВг); 1600, 1400, 1250, 1040.

3 64690

Рре Я,, Х к У имеют указанные вьпце зиа чения, с винильным соединенйем общей формулы СН =Си-Z, (ПИ

Процесс ведут в растворителе в при- 3. сутствии соединений меди как катализаторов при температуре от 0 до 50 С.

В качестве растворителей целесообразно использовать воду, ацетон, метилэтил кетон, диэтилкетон, этилпропилкетои, аде l0 тонитрил, f4 -метилпирролидон, диметилсульфоксид и сульфолан, а также различ-

Йьте их c lvJGcm

Наряду с этим добавление хлористого водорода, например, соляной кислоты, Ф благоприятствует протеканию процесса., В качестве катализатора преимуществен- но применяют соединения меди, Мапрймер

"закись меди, окись меди, хлорид однова- лентной меди, хлорид двухвалентиой ме ди, бромид одновалентной меди, бромид двухвалеитной маци", нитрат меди, суль фат меди1 цианид Одновалентной мОди или адетат меди. Наиболее удовлетворитель-: ные результаты получают при использовании закиси медиэ Обычно катализатор берут в количестве 0,02-0,1 моль,пред« почтйтельио 0,05-0,4 моль на 1 моль соли диазония (И ).

Полученные таким образом Д.-хлор- ® карбоновые кислоты могут бь>ть выделены и очищены известными способами выделения.

П р и и е р 1 а), 16 8 г 4 (2,2

-диметил-2-фенилэтилокси) -анилина раст33 воряют в 150 мл ацетона и к раствору йри охлаждении льдом -и перемешивании, добавляют 20 мл соляной кислоты, раст вор 6 г нитрита натрия в 20 мл воды, 75 мл этилакрилата 0,3 г тонкоизмель40 ченной закиси меди в указанной последовательности. Смесь перемешивают при о

10 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании

45 реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют эфиром.

Эфир отгоняют и остаток хроматографируют на силикат еле (элюент вЂ” смесь пиклогексан-бензол, 1:1), Получают, 17,7 r этил-2-хлор-3-(4)-2,2-диметил-;, 50

-2-фенилэтилокси(фенил) пропионата в виде желтоватого масляного продукта, т.кип. 205-206 С/0,9 мм рт.ст. Выход

70,5%.

Найдено, %: С 70,53 Н 6,76.

С24 Н25СЮ 08

Вычислено, %: С 69,89, Н 6,98..

ЯМР-спектр (д млн.доли, с1-ДМСО):

:1Д1 (6H синглет), 2а7-3а4 (2H муль типлет), 3,9,7 (2H, синглет), 4,21 (1Н, квадруплет), 6,7-7,5 (9Н, мультиплет). в) 350 мг натрий-2-хлор-3-(4)-2,2 --циметил-2-фенилэтокси(фенил) пропионата растворяют в 5 мл воды, затем добавлятот 2 н. соляную кислоту и раствор экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой и растворитель отгоняют. Получают 300 мг 2-хлор-З-(4)-2,2-диметил-2-фенилэтилоксн(фенил)пропионовой кислоты в виде желтого масла.. Выход

91 0%.

Найдено, %: С 68,72 ) Н 6,19.

С Н О С8.

Вычислено, %: С 68,57; Н 6,36.

ИК-ч:нектр, см (жидкая пленка)

1710, 1510, 1250, 1040.

ЯМР-спект (0 млн.доли, СЭССЮ )

1,30 (6H сииглет), 2,8-3,4 (2Н, мультиплет), 3,87 (2Н, синглет), 4,39 (1Н, триплет), 6,7-7у5 (9Hумультиплет) у 10

:2G (1Н, уширенный). .

Пример 2, Зтил-2 хлор-3-(4 -2,2-ди метил-2-фенилэтокси (фенил) пропионат получают аналогично примеру 1а, используя метилэтилкетон.и хлорид двухвалентной меди вместо ацетона и заки-, си меди соответственно, в виде желтова5 646 того масла. Выход 61,1%, т.кип. 205206 С/0,9 мм рт.ст.

Пример 3, 2-Хлор-3-(4)-2,2-диметил-Ъ фенилэтилокси(фенин)-пропионамид получают по примеру 1а, применяя акриламид вместо этилакрилата, в виде; желтоватого маслянистого вещества. Выход 36%, Найдено, %; С 69,10; Н 6,68; 4,09.

С„Н,СЕ Ио,.

Вйчислено, %: С 68,77; Н 6,68; 4,22.

HK--спектр см (жидкая пленка):

3500-3300, 1680, 1515, 1250.

ЯМР-спектр (O млн.доли, CDCK );

1,40 (6Н, синглет), 2,8-3,5 (2Н, муль типлет), 3,90 (2Н, синглет}„- 4,40(1Н, квадруплет), 6,37 (2Н, уширенный), 6,7-7,5 (9Н, мультиплет).

Пример 4. 2,6 r 4-(2-бензоил-2-пропилоксианилина растворяют в

30 мл ацетона, после чего при охлаждении льдом и перемешивании добавляют в указанной последовательности 3,5 мл соляной кислоты, раствор 0,8 г нитрита натрия в 3 мл воды,7 мл акриловой кислоты и 0,7 г тонкоизмельченного хлорида одновалентной меди. Смесь перемеши905 6 вают при 35 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего экстрагяруют бензолом, промывают три раза водой и растворитель отгоняют. OGTBToK pacTBop5BQT B 10% НоМ водном растворе бикарбоната натрия, раствор промывают бензолом,:затем подкисляют соляной кислотой и экстраги1руют эфиром. После отгонки эфира полу10 чают 2 г 2-хлор-3-(4)-2-бензоил-2-пропилокси(фенин)пропионовой кислоты в виде желтого маслянистого вешества. Выход 57,6%.

Найдено, %: С 65,52; Н 5,60. и С19Н49се 0

Вычислено, %: С 65,80; Н 5,52.

ИК-спектр, см (жидкая пленка):

1720, 1675, 1510, 1240, 1170, 1 150. .ЯМР-спектр (д млн.доли, СЭССЮ y ):

1,63 (6Н, синглет), 2;80-3,43 (2Н, мультиплет), 4,33 (1Н, квадруплет), 6,67 (2Н,дуплет), 7,00 (2Н, дуплет), 7,20-8,30 (5H, мулътипиет), 11,37 (1Н, синглет).

Пример 5. Аналогично примерам 1-4 получают соединения обшей формулы (1 ), приведенные в таблице.

646905

Ж о о (Q о о 1

0), о

t (0

3 © c» o t »»» - »»»

©Ьа.е

ы ф Ф Ф ®ф х о

Яд Я

С»СО u»" (0 (0 X с6 ф и ч 0

Оо о

l»»

K л

Ф о а

Е ух х

Я д

1г @, p) t

1-»

1 Ф ( (n Е хх (0 СЦ

»С) lQ () 1» ,-» Л

Ю Q х

+ хх

Я 1-»

»0 (Л

Л Ч .Ф +

zõ р) С4

Ф (,» 1-» ,» Ф-»

» СЧ о

7-»

g щ

»-" д

"," .о и и

О О,0 О, (0О р С 4» Г т» » 1-» îî »»О С

>(0ЕО -» 1-» а оооо СО т-» - (0»0 Л -» т-»» ° » т-» г-» оааоо

8 и и о о и х

el о и о и Г Р

Ф "Р

6 х и б (".»

C» !

1 юев фф» Q..М х и х о х и х

v х и 33 w

>ops, Ю х (О

O . о

:r-Е

Т»

- СЧ

1 о х»о

t t

1-» l

СЧ.s в

-Р ц х1» z СЯ

Ю "o-" .ct» Е Е

+ оо хх р) .СЧ (пп о тч (0 (Ч т-»

O(0t Ф

z, (0 Ф е е Е

1»

" СЧ

-Р

„чф х»Q (VJ а

О) CD

w cQ

4Я

tQ х х ( (4

» (а

- (О

tA -Ф

zz р 1 вЂ” » (0 O

О1 ч

Э о ц

< o

Э (g а

М 2

% ° Ъ хв с г (VJ . х о» (0

„(! о

С ) » .Е„", х

a+ х ев

»4 р с, »Э

-(-о

Х О,0 Х

С ) е a +

СЯ С

1» (- t t= » т-» »t » (0 с ) г» -» Я ф рЕа д хххх с СЧ Л сЧ

Ф ц)W H(0

„ A -N С(» с 3 C(0

» (»» -м хххх (О С» nl -»

,г г г

Oval т-» Г» (Q Cl (4

» С 4 СО С» (оооо о с,О » ( (ал»о

Т-» »,-» Ф-»

1О

l O по

Q) m о

СО

С, о о

t о

С 4 х

° 4 т о

2 о

8 о о о о о

Х о о и б б б

0 м х

l+ х о х о х о с4 х

l Ю

«6 0) --" Е в ° )(Д е Еа

Ф ( хх ., «D С- IA ъ» «

Ol» 1«Ч

" СО О

<« ) Щ < о о « о л ««

«- а « О

1-3 1- г1

Е х

С4

o «

« x

t t Я

«0»

«Ч «О

О вве»»

onnlэсчо о„" л .- àoà o,»

«- . 0) С - д

«D«Dn «Ч4 л -

4), > х х

СЯ )д

»Ф д QQ дС9(«D» В

„„» «D

«с

„, Х С « и »» Д «(» ал«

a»»ю »»

n los

Cb Ю c4 W

OC4Ql оооо

И СЧ И 4 Я ц ваяО„

1-4 М т-1 г4 г (p

cA /) » е.

"Ж

В Д.

Дх <ч2 -о о

l lQ «0

cqn «D в «»»

+ Е, Д баххх

«0 С4 l

o onn.

o eu e - г С ) Т)" « " о с9

Ф ео (О (О в:Зв Л о (5

Ф си о (Ч 3О (D О3

3 оц

Ф 3 Я

3 о

Ф к о й3 е8 х

О3 а е в е е е в г

Ф Г

;о À

G, (У C3

X С сЧ с 3

t Щ тЧ 07

° Ф Ю

О О 333 3 4 Ф

t И с4.

o" о о о

v" о о

v о о

:с

Q о и х. о х о х о х и о

X о

Фв х о

N х о

ОOe

:Е о ж о ® " а

ДщgО

3 jgu и 1

М -Д

М 3И

Iì Ф! ф3 ввв.ффеве ) 4

3 о е

Е1 ви3 е е в вв в в

Е Л +»33 ххах:а

C3) (Ч т-3 03 осовев

3 ОПО в4 3в ф е е вь a еФ ев ев,ге

-3 Е сУ Ц жжжхх

0) С4ЛР310 ) ЮФ(Осб

Яв-ЗтЧ3 С9

° -40) QК) t оооо

С в3 3О Ф

3- „3 A в-3 е1 ° 3 в- т"3

646905

a a a a ее г е г е ге ихиро с9 cV гч ol

On COn

Ol tO Oj в-3 е-3 d) ив t л Я хх

CD Я

СО сО

CD -4

C4 g еев (CD

t ц (О е е

Я, в е е

x - р а (я е

0) с4 вг 3

О Л 3- Е Е о „ал-

-ЗОВ Ф3 ооо

СЧ&30 >

ОЗОЛИН б т"3 4 еЧ ф

° е е е е ег еО Я <Л-3 33

° ° ° ххххх

О) ol Я w (O n CD e tО и t0 с3 «3 г-3 0) (9

О О О,33вЂ”

СЧ 3 3О», К г.3 г1 в-4

648905

Ф. с4

« В а «« . » г с в « ,г» с3" -И О ххж

Я 1-1 ok

ВОО

О л

Ф" -"

4 3

«« » »,,ю а «« »,Ф Ф. ь Щ х х сб CD й. р

T.х сч с

»Ф

О (Я . (О (0 (p хххх

CD c4 СЯ г4 (- О л 6) т-4

Оы îQ

ОМФАУ л 03 0) ООО 4 л ф

t» lO &l л л л1 и

v х и х о

04 х и

«х х р

:СЯ -: 0 а воблл ", « + Я .ь Ъ ххх: «жхх авс х л

\«Ф ъ «Ф(4

ЯЯО лОЮМ

g) СЬл сО <Î < Q U

О О .лЯ чу t» о и

Х о у

Г.

И х и

Еч -МЯ» ц хххххх

Ж сб е34Ч е4сЧ

ОлООаО

О сЧ = СЧ сЧ а л л л с ) Q Ф

+ (р хх л я

Ф Ф »«

N qy

0) ««

Ф + Ж

h3 у

С Я» . а

oQ х л С0

Оааоо

<ООЕЕ ({) ÿ3 с4 л

В O e

Ф хz и (3" р хх

+ Q хх -1 (Ч х

СЧ!

°, ею Ф

°, в ххх (р С9 Al р) W EQ чф С 1-1 A c0 с9 с0

Я 4 1 1-1! оо

>W tQ

tin nl т.4 1-1 о о о о, о о о о х о о о сб (O со о t

- -х

Д х х с

h3 Q ъм оо т-1 (е-

rt (О t

646905 ь

- -z»z ,() д с6 Ф м. х х д х х -

Q c9 "Я т-1 Щ . t

1 1 i CO ог-аалто сЧ 0Q сО еф t»

w nl c4 v3 rl Ж & ооооооо о. å å < е с- со а си о со

h3 W с-1 W W тЧ ю - Ф я

- -.х . с СО

Я У у

° а о ххх (4 (<) С юь

«. (! сО сО о

-1((А сО СО (О д

° в е в Я г»

+ + х в в а а (О ххххх с9 (0 (Ч сЧ . ъ .ю

-t o n tt

QwaQ (g г 1-1 С ) где g, Хи У имеют указанные выше

4 ю значения, поцвергают взаимодействию с

25 винильным соединением общей формулы сн,=сн-z (ш) 2. Ворожцов H. Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей, Госхимиздат, 1955, с. 456.

19 64690

Пример 6 а) 3,05 г 2-хлор-3(4 )-2,2-диметил-2-фенипэтокси(фенил ) пропионовой кислоты растворяют вЗОмл иэопропипового спирта, к раствору добав-. ляют 0,62 г иэопропоксида алюминия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого к ней добавляется 0,5 мл воды и цополни-. тельно перемешивают в течение 1 ч, Осацок отфильтровывают, промывают во- 16 цой и изонропиловым спиртом и получают 2,0 г 2-хлор-3-(4)-2,2-диметил-2-фенилэтокси(фенил)пропионата алюминия в вице белых кристаллов. Выход 65,0%.

Найдено, %: С 62,03; Н 6,18.

С Н О С8 АК (ОМ)

Вйчислейо, 7 С 62,21; Н 5,77.

ИК-спектр, cM-" (КВ ): 3450 (широкая), 1610, 1520, 1250. б) Раствор изопропоксида алюминия в изопрониловом спирте приливают к воцному изопропанольному раствору 2-хлор3 (4)«2,2-диметил-2-фенилэтокси(фе-. нил)пропиоиовой кислоты. Получают 2-хлор-З-(4)-2,2-диметил-феноксиэтокси(фенил)пропионат алюминия в вице бе. лых кристаллов. Выход 28,0%, т.пл.

220-230 С;

Найдено, %: С 63,25; Н 5,86.

С Н,О, СЕ, А6, (ОН), Вычислено, %: С 63,11; Н 5,80.

HK-спектр, см 1 (KBp): 3660,3400 (широкая), 1620, 1520, 1250. в) Раствор изопропоксица алюминия

s иэопропиловом спирте добавляют к безводному раствору 2-хлор-3-(4)-2,2-ци-" метил-2-фенилэтилокси(фенил) пропионовой кислоты. Получают 2«хлор-З-(4)-2,2-диметил-2-фенилэтилокси(фенил)пропионат алюминия в виде белых KpacTBlI, 40 лов. Выход 20,0, т.пл. 239-240 С (с разл.).

Найдено, %: С 63,90; Н 6,25. (С Н оО СО ) АР ОН

Вычислено, %: С 64,49; Н 5,84.

Формула изобретения

Способ получения < -хлоркарбоновых кислот или их производных общей формулы

5 20 гце R вЂ” валентная связь или алкилено-, вая группа С -C;

X вЂ” алкил С -С;

1 З3

У вЂ” алкил С„-С, фенил,,бензоил или бенэил с заместителями в фенильном кольце, содержащими алкил С„ -С, алкоксил С1 С 3 или 1 алоицу

z вЂ” c0oH, cooR сО н > coHRЗ н, СОИ Б К4 где Я вЂ” алкил С -С;

5 и R вЂ” алкил С -С, циклоалкил, со3 4 з держащий С -С, феннл или нафтил, о т и и ч а ю шийся тем, что соль диазония обшей формулы

Х - g-E1 О ®2 !

Х. где Z имеет указанные вйше зйачения, в растворителе при температуре от О цо