Способ получения аминопропандиолов

 

САН

Союз Соввтскин

Социалистических

Республик 648081

К ЙАУИНУУ (6I) Дополнительный к патенту (ЯЯ) Заявлено 27.01.75 (Я) 1977567/ (51) М. Кл, /2 100370/23-04 (23) Приоритет 0 12.73 (32) 08.12.72

Государственнное намнтет

СССР в делам изобретений. и открытий (31) 313221 (33 т США

Опубликовано 15.02.79.Бюллетень №6

Дата опубликования описания19.02.79 (53) УДК 547.435..07(088 S) Иностранец

Ричард Нолан Бухер (США) (72) Автор. изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани" (США ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНДИОЛОВ

АгCH=t:(Co,t-,H,), (П) RR NH (II I ) 3

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе

1 ре аминопропандиолов, которые могут использоваться как промежуточные соединения в органическом синтезе.

В патентной и технической литературе широко описано присоединение аминов к олефиновым соединениям (13, а также восстановление производных карбоновых кислот в спирте с помощью ком плексных гидридов металлов f2).

Целью изобретения является разработка способа получения новых соеджче-. ний, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом, основанном на известных, изложенных выше реакциях.

Описывают способ получения аминопропандиолов общей формулы

М 3 ,,г

М

l .м — бн- Сн Сн,он) где Я - метил или бензил

4y — фенил, гелоидфенил, метокснфе. нил, метилфенил, бензилоксифенил илп

З-пиридил, заключающийся в том, что диэтилбензальмалонат обшей формулы где Ar имеет указанные выше значения, подвергают. взаимодействию с диметил®О амином формулы где Я имеет указанные выше значения, в присутствии эфира при комнатной температуре с последующим восстановлением полученного при этом диэтил-(g-замешенный амино)-бензилмалоната обч г шей формулы

А СН (ИМИ) Сн(СО а Ся Н ь)з (IV ) где R и Аг имеют указанные выше значения, комплексным гидридом металла в среде органического i растворителя. B

648081 4 ды в течение 7 ч, Реакционную смесь после охлаждения выливают в воду. Водную смесь экстрагируют эфиром и экстракт промывают последовательно, насыщенным водным растворсм бисульфита натрия, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и, наконец, водой.

Экстракт высушивают над безводным суль фатом магния и выпаривают эфир до nof0 лучения масла. Это масло перегоняют и собирают фракцию, кипящую при 140 С; о выход диэтилового эфира бензалъмалоновой кислоты 343 г. качестве комплексного гидрида металла используют преимущественно влюмогидрид лития или натрия.

В качестве органического растворителя используют преимущественно бензол или тетрагидрофуран.

П р и и е р 1. Приготовление диэтиловых эфиров бензальмалоновой кислоты.

Диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты. 212 г (2 моль) бензальдегида, 320 r {2,0 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты и 10 мл ниперидина нагревают с обратным холодильником в 400 мл бензола. При азеотроп иой перегонке ловушкой Дина и Старка отбирают теоретическое количество во-!

Т аблица 1

Диэтиловые эфиры бензалььелоновой кислоты

СН= С (СО, С дНв), Я

68,79

68,66

68э68 6э92

68в68 6э92

64,63 6,52

64,73 6,52

7,10

64,63 6,63

64,60

59,48

59,55

6,49

59,26

5,39

5,68

5,51

59,26 5 68

59,26 5,68

59,53 5,77

4-Сй 132(0,05) 53,01

4-Р 1 52 (0,05)

4-СН О 210-222 (0,10) Пример 2. Приготовление диэтилового эфира (g--замешенный амино)-бензилмалоновой кислоты.

Диэтиловый эфир (о(,замешенный ами-. но)-бензилмалоновой кислоты. 100 г (2,2 мань) безводного диметиламина растворяют i 200 мл эфира и раствор

2 СН 142(0,7)

3-СН 138 (0,7)

3-СН О 154(0,7)

4-СН О 162(0,7)

2-С(142(0,7) Å 1 50(0,7)

4«Сф 1 44(0,7 ) $$ Способом, описанным в этом примере, получают диэтиловые эфиры бензальмалоновой кислоты, приведенные в табл. 1.

22,36 50е47 4э21 21э6 охлаждают до О С на ледяной бане. К охлажденному раствору быстро при перемешивании добавляют 200 r (0,81 моль) диэтилового эфира бенэальмалоновой кисло ты в эфиое. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем выпаривают в вакууме и полу

48081 6 диэтиловый эфир 4,-диметиламин)-(4-фто рбензил) -малоновой кислоты.

Пример 3. Приготовление 2 -(Q-замещенный амин)-бензил-1,3-про

5 . Пандиолов.

ВНс (2-метоксиэтокси }-алюмогидрид натрия (450 мл, 1,6 моль) в виде 70%, ного раствора в бензоле растворяют в

200 мл безводного бензола и раствор

30 охлаждают на ледяной бане. К охлажденной реакционной смеси при перемешивании по каплям добавляют диэтиловый эфир (с -длметиламино)-бензилмалоновой киолоты (240 г, 0,01 моль). Эту смесь

И перемешивают примерно в течение 12 ч при температуре самопроизвольно повышающейся до комнатной.,Затем реакционную смесь смешивают со смесью льда и разбавленного раствора гидроокиси .20 натрия и дВажды экстрагчруют эфиром.

Эфирный экстракт промывают водой и выпаривают в вакууме. Остаточное маоло растворяют в 500 мл петролейного эфира, раствор концентрируют при выпа25 ривании на паровой бане и добавляют петролейный эфир до появления мутности. Затем смесь охлаждают до начала . кристаллизации и получают 85 r 2-(с -диметиламино )-бензил-1,3-пропандиола

26 с т.пл. 79-8О С..

1,3 Пропандиолы

СН3 (85

/ (н 6H(CHgОн4

2-CH Масло

100 69е92 9в48 6@27 69е79 9е26 6э04

3-СН

92 65,25 8,85

3-СН 0

4-СН 0

2-СЕ

65 25 885 585 65 46 909 569

102

Масло

3-СЕ

59 13 7 44 5 75 59 34 7 74 5 97

120 59,13 7,44 5,75 59,14 7,20 6,03

5 6 чают 240 r диэтилового эфира (g-диметиламино)-бензнлмалоновой кислоты.

Вообще эти эфиры не очищают перед применением ввиду их нестабильности

Они характеризуются спектром ядерного магнитного резонанса. Способом, описанным в примере 2, получают следутащие промежуточные продукты: диэтиловый эфир {Ы.-дибутиламин)-бензилмалоновой кислоты; диэтиловый эфир (<-диэтиламии)-бензилмалоновой кислоты;

/ днэтиловый эфир (с(, -диметиламин)-(2-.

-метилбецзил)-малоновой кислотьц

, диэтиловый эфир (оС-дяметиламии)-(2-хлорбеизил)-малоновой кислоты; диэтиловый эфир (аС-диметиламин)-(4-xaop6eHwsr)-м&лоновой кислоты; диэтиловый эфир (оС-диметиламин)+, 4- дихлорбензил)-малоновой кислоты; диэтиловый эфир (с4-диметиламин)-(3--

-метоксибензил)-мал оновой кислотьц диэтиловый эфир {с -диметиламин)-(4

-метоксибензил} малоиовой кисиотьц днэтиловый эфир (р(;диметиламин)-(3-бензилоксибензил)-малоновой кислоты; диэтиловый эфир (;диметиламин) -(4-бензилоксибензнл)-малоновой кислотьц диэтиловый эфир (оС-диметиламии)-(3-оксибензил)-малоновой кислоты диэтиловый эфир (ф -днметиламин}-(4

-оксибензил)-малоновой кислоты; диэтиловый эфир (+-диметиламин)-(4-ацетоксибензил)-малоновой кислотьц

Спо=обом, описанным в примере 3, получают следующие 1,3-пропандиолы, приведенные в табл. 2.

Табл ипа 2

5,85 65,26 8,81 5,59

648081

Продолжение таблицы 2

СН3 CHg (Н-6И(<НА ЮН), 3

1, 3-Пропандиолы

2,4-С8 Масло

3-ФСН2 0 1 14 7 2, 1 2 8,28 4,43 72,38 8,45 4,36

4«ФСНП 176

Пример 4. Приготовление 2(с диметиламин)-(2-метилбензил)1,3-пропандиола.

Диэтиловый эфир (4-метилбензаль)— малоновой кислоты. Способом, описанным в примере 1, проводят взаимодействие толунлового альдегида (100 г, 0,83 моль) с диэтилмалонатом 133 r, 0,83 моль) и пиперидином (5 мл) в бензоле. Выход днэтилового эфира (4.—

-метилбензаль)-малоновой кислоты равен 89 r, т. кип. 140 С (0,7 мм рт.ст.).

Найдено, %: С 68,94; Н 7»08..

С Н„о.

Вычислено, %: С 68,68; Н 6,92.

Диэтиловый эфир (о ;диметиламин)-(Ф-метилбензил)-малоновой кислоты.

Айалогично примеру 2 проводят взаимьдействие диэтилового эфира (4-метил

4О бензаль)-малоновой кислоты (20 r) с безводным диметиламином (100 мп) в эфире и получают 22 г диэтилового эфира (о диметиламин)-(4- метилбензил)« малоновой кислоты в виде масла.

2-(А -Диметиламин)-(4-метил) бен,„ зюь 1»Зпропалдиол, Диэтиловый эфир(о -диметнламин)-(4 метилбензил)-малоновой кислоты (22 г, 0,77 моль) в 100 мл бензола добавляЙ ют по каплям к раствору бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогндрида натрия (28 мп, 0,2 моль) в виде 70%-ного раствора в бензоле .(в 1ÎÎ мл бензола), охлажден ного на ледяной бане. После самопроиэМ вольного нагревания др комнатной чемпературы реакционную смесь нагревают с обратным холодгчьником в течение

2 ч. Затем охлажденную реакционную смесь разлагают разбавленйым раство ром гидроокиси натрия. После разделения фаз бензольный слой промывают водой, экстрагируют разбавленной соляной кислотой н йромывают водой. Из этой фазы получают 6 г нейтрального масла.

Кислый водный экстракт подщелачивают гидроокисыо аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высуыцеают над безводным сульфатом маГнйя и выпаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана и получают:

2,7 г 2-(о(.-днметиламин) 4-метилбензил)-1,3-иронандиола т. пп. jp 1Я5 С, 9

Найдено, %: С 70,08; Н 9,55: 6,05.

45 21 Я вЂ”, Вычислено» %о: С 69,92; Н 9,48»

6,27.

Пример 5. Приготовление 2-(gt, диметиламин)-(3-пиридил)-метил-1,3-пропандиола.

Диэтиловый эфир (3-пиридил)-метиленмалоновой кислоты. 100 r (0,935 моль) З-пиридинкарбоксальдегида, 1 50r (0,935 моль) диэтилового эфира: . малюновой кислоты и 5 мл пиперидина на гревают с обратным холодильником в течение 16 ч в 200 мн бензола при юеотропной отгонке 17 мл воды. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и отделяют бензольную фазу. Эту фазу промывают последовательно насы, щенным раствором бикарбоната натрия и...водой, высушивают над безводным

Ф ор мула изобретения

1. Способ получения аминопропандиолов обшей формулы I

Я В

Ж ! д — Cg- 6 <(Cm> OH), где R - метил или бензил;

At - фенил, галоидфенил, метоксифе-. нил, метилфенил, бензилоксифенил или

3ппиридил, о т л и ч а ю m и и с а тем, что диэтилбензальмалонат обшей Формулы XI

ДГCH c(co2С2ИБ)л

S 6480 сульфатом магнии и вь?паривают в ваку-. уме. Полученное масло перегоняют «и получают 180 г диэтилового эфира (3

-пиридил)-метипенмалоновой кислоты, т. кип. 143 С (0,10 мм) который иден тифицируют спектром ядерного магнитно го резонанса.

Диэтиловый эфир (@L диметипамин)

-(3-пиридил)-метилмалоновой кислоты.

Способом, описанным в примере 2, tO проводит взаимодействие дйэтилового эфира (3-пиридил)-метипенмалоновой кислоты (50 г) с безводным диметилами:ном (200 мл) в 200 мл эфира и полу чают 56 г диэтилового эфира Ц. -ди- $$ метиламино-(3-пиридил)-метилмалоновой кислоты, идентифицированного ЯМР, 2-(?х.-Диметиламин)-(3-циридил)-метил-1,3-пронаидиол.

В 200 мл безводного тетрагидрофурана номе?цают 19 r (0,5 моль) алюмо- . гидрида литии 59 г (0,24 моль) диэтилового эфира (QL-диметиламин)-.(3-пиридил)-метилмалоиовой кислоты растворяют в ЗОО мл безводного тетрагидрэфурана и.по каппам добавляют к суспензии гидрида, охлажденной на ледяной бане. Реак??ионную смесь Bb?ps pæ??Âèþò при пере мешивании в течение ночи. Охлажденную до ксмчатной температуры реакционную смесь разлагают при добавлен?п? насыщенного раствора ацетата и выпаривают в вакууме до объема, равного 1УЗ первоначального ° 3атем -cMQc& подкисляют разбавленной соланой кислотой и экстра гируют эфиром. Кислую водную фазу подшелачивают разбавленным раствором r????- роокиси натрия. Мелочной раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, высушивают @ над безводным сульфатом магния, выпаривают и цолучают 40 г 2-(о? -диметиламин)-(3-нарядил)-метил-1,3- про пандиол, идентифицированный ЯМР.

Пример 6. 2-(Q - И-Метепбен зиламин)-бенз??л-1,3-пропандиол.

2ОО r (0,808 моль) даэтилового э фира бензальмалоновой кислоты и 89 г (0,808 моль) N -мжилбензиламина выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный сырой диэтиповый эфир ".?. (К-метилбензиламии)

-бензилмалоновой кислоты добавла?от по каплям z 560 мл (2,0 моль) гидрида бис-(2«метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия в виде 70%-ного раствора в бензоле (в безводном бензоле) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смес

81 1G вь?ливают и холодный разбавленнь?й расч вор гидроокиси натрия. Шелочной раствор экстрагируют эфиром. Экстракт промывь?0T д й, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до получении масла. Выход 2-(с „- М-метилбензиламин)-бензил-1,3-пропандиола равен 233 г, продукт идентифицирован

ЯМР. где Av имеет укаэанные выше значении, подвергают взрюлодействию .с диметиламином формулы I31

RR NH где g имеет указанные вьш?е значения, в присутствии эфира при комнатной температуре с последующим восстановлением полученного при этом диэтил (ф„-замен?ен??ь?й амино)-бензилмалоната оба?ей, формулы 1 (At СИ(МЖИС;Н(СОй С Н )

r??e Й и Аг имеют указанные выше зна чен?й, комплексным гидридом металла в среде органического растворителя.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с а тем, что в качестве комп лексного гадрида используют алюмогидрид лития или ??атрии.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю -, ??? и и с а тем, что в качестве органи ческого растворителя использу?от бензол цл?? тетрагидрофуране

Источники информапи??, принятые во внимание при экспертизе

1. Жюлер К., Пирсон Д, Органичеокие синтезы? М.,"Мир,"1970, ч. 11 с. 523-524.

2. Там же, с. 222226. с