Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

 

О П C А-:Н - Е

Союз Советских

Социалистических

Респубпик 648091

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ТЕЙТУ (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.01.77 (21) 2435952/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 235126

С 07 D 239180

С 07 I) 265118

//А 61 К 31/41,">

А 61 К 31/42 (53) УДК 547.785. .5.07 (088.8 ) (23) Приоритет - (32) 08.01.76 (31) 16 1/76 (331 Швейцария

Гесудерставнный «ом«тат

СССР

«о делам изобретений и открытий

Опуб иковано 15.02 79,Бюллетень д 6

Дата опубликования описания 19.02.79

Иностранцы

Кнут Егги (Швейцария), франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИфИЦИРОВАННЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ PALIENAT0B, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Я 3 б 0 г

Изобретение относится к способу получения новых этерифицированных оксибензодигетероциклов формулы 1

H-О

I к,-нм - Сн, — сн — Сн, -.o где Rq - незамешенный низший алкип с

3-5 атомами углерода, ипи замешенный в фенипьной части низшим алкином ипи низшей апкоксигруппой, содержашими каждый до7 атомов углерода, окси- ипи метипендиоксигруппой, галогеном и/ипи карбамоипом, К -низшим алкипкарбамоилом ипи М, й-диниэшим апкилкарбамоилом, содержашими каждый до 7 атомов углерода в алкипьной группе, замешен ный фенипом низший апкип ипи оксинизший aaKsn содержашие каждый 3-5 атомов углерода в низшей алкипьной

2 группе, причем заместителей в фенипе может быть 1-3, и они могут- быть либо одинаковые, либо различные, К вЂ” означает группу формулы 1О

5 — к,— (к,),—

cI где R означает остаток формулы — К(К,1)- ипи -0-, причем К, представляет собой водород ипи низший апкил, 10 содержаший до 7 атомов углерода, R> - остаток формулы -СН - ипи, Ъ а я если R > означает N-(R<)-,, остаток формулы -С(=О)-, т - 0 ипи 1, причем группа форму15 пы Ia, где tl — 1, может быть связана с карбонипгруппой карбамощтгруппировки либо через группу R, ипи чеС рез группу Ка, t3 ипи их солей,, ипи рацематов, ипи опти20 чески активных антиподов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

В литературе известен способ получения аминоспиртов взаимодействием эп648091 окксисоединений с аминосоединением (1).

Белью изобретения является способ получения новых этерифицированных окси-бензодигетероциклов формулы I .

Предлагаемый способ получения сое- . динений формулы т., основанный на нзвестной в органйчеСкой химии реакции, заключается в том, что соединение формулы 11 х,— Сн,— 4н — Cu, o

I 2

С О

Г подвергают взаимодействйю с соедйттением формулы III х„-х юти его сольто, где одна из групп Х нли Х > обозначает реакциоиноспособйую этерифицированную в сложный эфир гидр. оксильную группу, а другая обозначает первичную аминогруппу, Х2 обозначает оксигруппу или где

Х и Х> вместе означают эпоксигруппу и X обозначает. первичную аминогруппу,: и полученное соединение формулы (I ) вьптеляет в свободном виде или в вйде соли, или рацемата, или оптически активных антиподов

Соли соединений формулы I представляют собой кислотно-аддитивные соли, в частности, фармацевтическн ттркЫенимйе, не токсичные кислотно-аддйтйвньте . соли с соответствуккцими неорганическими кислотами, например хлористоводородная, бромистоводородная, серная нли фосфорная, или же с соответствующими Органическими алифатическими, циклоалифатическими, ароматическими, аралифатическйми или гетероциклическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, глнколевая, молочнаа, яблочйая, ванная, лимонная, аскорбиноваа, малеинавая, фумаровая, пировино радная, бензойнаа, антранильнаа, 4-оксибенэойнаа, салицнповая, фенилуксусная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоноваа, 4-xnop6esaoacyab фонОВая ТОл уОлсульфоновая нафталин сульфановая сульфйнильнтtÿ ила циклогек снламинсульфоновая.

Соедийения формулы I могут быть получены в виде рацеи.тта или оптически . активных антиподов.

Полученные рацематьт можно расщепить на оптически активные антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворйтеля путем обS работки соответствующими микроорганиз мами или же взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частйости с соответс1 вующей кислотой, и разделением полученной таким образом смеси солей, например, эа счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздей» ствия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов.

B качестве активных кислот особенно часто применяют, например, право-и левовращающие формы винной, ди-ортотолуилвинной, яблочной, миндальной, кам20 фарсульфо-, глютаминовой, аспарагиновой нпи хинной кислоты. Предпочтительно, выделяют более действенный из антиподов.

Пример 1. Смесь 3,3 г 4-(2, 25 3-эцоксипропилокси)-бензимидазол-2

-она в 80 мл изопропанола и 8,8 r трет-бутиламина 2 ч нагревают с обрат ным холодильником до кипения. Затем при пониженном давлении растворитель отгоняют вместе с.избыточным амином.

Полученное масло, содержащее 4-(3-трет-бутиламино-2-оксинропилокси)-бензимидазол-2-он, 2 ч сушат при о

50 С/0,01 мм рт.ст. и растворяют в

3$ ацетоне. В раствор добавляют 2,5 мл

Ф

5 H„p80TBop8, 3U10pHcToT водорода в ди этиловом эфире; Кристаллический осадок перекристалЛизовывают нз смеси метанола и ацетона, получая 4-(3-трет»бу40 тиламино-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он-гидрохлорнд в виде бесцветных ь кристаллов с т.пл. 250-260 С (с постепенйьтм разложением). Выход 3,4 г

45 (90% от теоретического), Исходный материал получают следующим образом.

В раствор 170,0 г диметилового сложного эфира 3-оксифталевой кислоты в 400 мл метилэтнпкетона добавляют

225 r карбоната калия и 98 г аллилбромида. Затем, перемешивая, нагрева ют и течение 18 ч с обратным холодил ником, фильтруют, остаток на фильтре промывают метииэтацкетоном н соединенный с промывной жа@костьто фнльтрат выпаривают при пониженном давлении.

Полученный маслянистый сырой продукт

ПЕРЕГОНЯЮТ ПаД ПояажЕННЫМ ДаВЛЕНИЕМ;

648091

5 в качестве основной фракции получают диметиловый сложный эфир 3-аллнлоксифталевой кислоты, т. кип. 126-130 С/

/0,015 мм рт.ст.

Смесь 68,5 r этого сложного эфира и 154 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натрия 3 ч с перемешиванием нагревают с обратным холодильником, зао тем охлаждают до 10 С. В прозрачный реакционный раствор по порциям добавляют 129 мл 6 н. соляной кислоты, не давая температуре подниматься

О выше 20 С. Кристаллический осадок вы. держивают и отфильтровывают при 0 С, затем промывают небольшим количеством ледяной воды. После высушивания при 50 С/0,1 мм рт.ст. до постоянного веса получают 3-аллилоксифталевую о кислоту, т.пл. 166-167 С.

Смесь 45,8 г 3-аллилоксифталевой кислоты в 200 мл толуола и 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты 3 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении.

Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая ангидрид 3-аллилоксифтао левой кислоты, т.пл. 115-117 С.

Во взвесь 14,4 г этого ангидрида в 100 мл абсолютного бензола добавляют 26 мл триметилсилилазида и нагревают, перемешивая, медленно до температуры кипения; при этом происходит бурное выделение азота, По успокоении реакции смесь еше 2 ч нагревают до кипения, удаляют растворитель под пони,:женным давлением, остаток растворяют ,в 50 мл этанола и 5 мл воды. Раствор ,затем 18 ч нагревают до кипения с обратным холодильником, затем выпаривают под пониженным давлением, Полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром; при этом происходит кристаллизация.

Кристаллический продукт отфильтровыва» ют, промывают диэтиловым эфиром, высушивают на воздухе и экстрагируют горячей водой в количестве 100 мл в цечях дальнейшей очистки. Нераствс римые в воде кристаллы представляют собой 4-аллилоксибензимидазол-2-он, т.пл. 192193 С.

В раствор 2,8 г этого соединения в

50 мл метанола добавляют 2,0 г бензоиитрила, 5 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия. После перемешивания в течение

44 ч при 20 С образуется кристаллический осадок. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 1 ч, затем о фильтруют. Остаток на фильтре промывают небольшим количеством холодного метанола, затем диэтиловым эфиром, полученный таким образом 4-(2,3 зпоксипро5 пилокси)-бензимидазол-2-с>н плавится при 143-144 С.

Пример 2. Смесь 4,6 г 8-(2, 3-эпоксипропилокси)-2,3-дигндро-(4H )-бенз-(5,6)оксазин-З-она в 150 мл

t0 изопропанола по добавлении 15,2 г трет-бутиламина 2 ч нагревают до кипения с с обратным холодильником, Затем при пониженном давлении растворитель отгоняют вместе с избыточным летучим ами15 ном. Остаток, содержаший 8-(3-трет-бутиламино-2-о ксипро пило кси)-2, 3-дигидро-(4Н)-бенз(5,6 ) оксазин-3-он, 2 ч высушивают при 50 С/0,01 мм рт.ст, затем растворяют в метаноле, а в раствор добавляют 5 мл 5 н, раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире.

Затем выпаривают досуха, добавляют апеТоп и в виде бесцветного кристаллического продукта получают 8-(3-трет-бу2 тиламино-2-оксипропилокси)-2,3-дигидро-(4H)-бенз (5, 6) оксазнн-З-on, т.пл. после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном 182-183 С. .о

Выход 5 5 г (84;о от теоретического) ..

Исходный материал получают таким образом.

В смесь 29,8 г 2,3-дигндронитробензола в 400 мл абсолютного бензола до бавляют 0,030 г толуолсульфо кислоты и

17,8 г 3,4-дигидро-2Н- ирана, раствор выдерживают 7 дней при 20ОС. После этого фильтруют через 15 г силикагелевого препарата (силикагель 60 по

Мерку; величина зерен 0,063-0,200 мм) и домывают бензолом. После отгонки бензола при пониженном давлении получают красноватое масло, которое после кристаллизации из гексана дает 2-окси-345 (те траг идро п иран-2-ил-о кс и) -н итро бен зол, т.пл. 72-73 С в виде желтых крисо таллов, Смесь 38,4 г этого соединения, 22,2 г карбоната «алия и 27,0 r этило50 вого сложного эфира бромуксусной кислоты в 400 мл метилэтилкетона 16 ч нагревают с обратным холодильником, перемешивая, затем фильтруют, остаток на фильтре домывают 100 мл метилэтилкетона. Собранные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, Образовавшееся желтоватое масло растворяют в

400 мл диэтилового эфира, фильтуют до

648 091 жидкостью вЫпаривают при пониженном давлении. Желтоватое масло состоит из

2-это ксякарбоиилметокси-3-аллипоксинитробензола и используется дальше без дополнительной очистки.

Раствор 28,7 г этого соединения в

185 мл ледяной уксусной кислоты, леремешиваи, нагревают до 90 С, после чего но порциям добавляют всего 31 г железной стружки (протравленной перед этим соляной кислотой, затем высушенной) и 90 мп воды. Затем еще 1 ч перемешивают при 90 С, отфильтровывают, остаток на фильтре промывают хлористым метииеном, фипьтрат вместе с про мывной жидкостью выпаривают при пониженном давлении. Остаток расйределяют между этиповым сложным эфиром уксусной кислоты .и водой; органическую фазу промывают. водой и 4 и. водным раствором карбоната натрия, отделяют, высушивают сульфатом натрия и выпаривают цри пониженном давлении. Кристалличес кий остаток перекристаллизавывают из етаноиа, получая. 8-аллииокси-2,3-лигидро-(4Н) -бензо(5,6 )оксазин-3-он в виде бесцветиьцс кристаллов, т.пп. 174-175 С. црозрачности с добавлением 2 г препарата на основе активного угля, фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Образовавшееся масло затвердевает через некоторот о время и кристаллическую массу и дает 2-этоксикарбонипметокси3-(тетрагидропиран-2-ип-окси)-нитробензол, т.пл. 65-66 С.

В раствор 48,5 г этого соединения в 972 мл метанола при 20 С добавляют 108 мл 2 н. соляной кислоты. Че- „ рез 1 ч перемешивая, по каплям добавляютв. течение 1 ч 216 мл 1 н. водного раствора натрийгидрокарбоната. Метанои отгоняют при пониженном давлении, при этом выкристаллизовывается 3-нитро-2-этоксикарбонилметоксифенол, который отфильтровь вают, промывают водой и высушивают при пониженном давлении сульфатом кальция (т.пл. 49-50 С) Смесь 31,7 г этого соединения, 18,1 г карбоиата калия и 17,2 r аллилбромида в 400 мл метилэтипкетона, перемешивая, 16 ч нагревают с обратным холодвтьником. Затем фильтруют, остаток иа фильтре домывают 100 мл метилэтюкетоиа, фииьтрат вместе с промывной

Во взвесь 10,1 г этосе соединения и 400 мл метанола добавляют 5,2 r, бензоиитрииа, 18 мл 30% ного водного

8 раствора перекиси водорода и 1,0 r гицрокарбоната калия, затем 3 дня переме шивают при 20 С. После этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 40 мл. После выдерживания при 0 С получают 8-(2,3- .

-эпоксипропилокси)-2,3дигидро-(4Н)-бенз(5,6)оксазин-3-он в виде бесцвет ных кристаллов, которые отфильтровы10 вают и промывают небольшим количеством холодного метанола (т.пл. 158160 С).

Пример 3. Смесь 2,6 г 7-(2;

3-эпоксипропилокси)-4Н-1,3-бензоксазинИ «2(1Н)-она,75 мл изопропанола и 7,6г трет-бутиламина подвергают взаимодействию аналогично примеру 2. После переработки остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, полу . 20 чая затем 7-(3-трет-бутипамино-2 оксипропилокси)-4Н-,3-бензоксазин-2 (1Н)-он-гидрохлорид, т,пп. 243-244 С. Выход 3,5 г (907 от теоретического).

Исходный материал получают следу«

25 ющим образом.

A„В раствор 24,6 r 2 нитро-6-метоксибензилбромида в 50. мл хлористого метипена при 0 С добавляют 3,14 мл д трехбромистого бора, затем реакционную

30 смесь 1 чвыдерживают при 20С, посо ле чего 20 ч перемешивают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мп лединой

35 уксусной кислоты, добавляют 40 г безводного ацетата натрия и 10 мин, перемешивая, нагревают до кипения. Затем смесь выливают на 500 мл ледяной во40 ды и трижды экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Из маслянистого остатка при затирке с гексаном получают 2-нитро-6-оксибеизил4 ацетата, т.пл. 113-114 С.

Е. Смесь 24,9 г 2-нитро-6-оксибеи зилаиетата, 150 мл метипэтилкетона, 11,4мл аллилбромида и 18,1г карбона"

Ю та калия 5 ч перемешиват с обратным холодильником. После охлаждения отфильт ровывают неорганические соаа, остаток промывают метипэтипкетоноМ, фильтрат вйпаривают при пониженном давлении.

Образовавшееся масло растворяют в бен.золе, раствор хроматографируют на

300 г силикагеля 60 (по Мерку, величина зерен 0,063-О,20 мм). Содержа-, щие продукт фракции собирают и выпари648091 10 вают, получая в виде масла 2-нитро-6-алл ипоксибензипацетат, В, В раствор 5,2 r этого соединения в 90 мл метанола добавляют 11 мл

2 н. раствора едкого натра н 0,5 ч нао гревают до 60 С. Затем метанол и часть воды отгоняют при пониженном давлении, остаток распределяют между водой и диэтиповым эфиром, эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая в виде желтоватого масла 2.-нитро-6-аллипоксибенэиловый спирт.

Г, Смесь 1 г никеля Ренея и 100мл метанола загружают в реактор и нагревают до достижения температуры 5060 С. Затем в течение 15 мин, перемешивая, по каплям добавляютраствор

4,4 г 2-нитро-6-аллипоксибенэипового спирта и 5 мл гидразингидрата в 40 мл метанола. После успокоения оживленного вначале выделения газа еше 15 мин нагревают с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, фипътрат выпаривают," получая 2-амико-6-аллилоксибензиповый спирт в виде коричневатого масла.

Q» Раствор 3,1 г этого сннрта в

80 мп хлористого метилена вместе с раствором 2,2 г бикарбоната натрия в

10 мп воды загружают в реактор. Смесь охлаждают до достижения внутренней температуры 0 С, и, перемешивая, по каплям добавляют раствор 2,8 мл бензипоксикарбонипхдорида в 20 мл хлорис- того метнпена таким образом, чтобы температура не превышала 0 C. Затем ре-: о акпианную смесь 1,5 ч перемешивают прн 0 C отделяют органическую фазу, высушивают ее сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая в виде коричневого масла сырой 2-бензипоксижарбо нилам ино-6-апл нпойсибензиповый спирт.

Е, В раствор 5,9 г этого спирта в

10 мл абсолютного этанола добавляв т

1,7 мл 1 н. раствора эпоксида натрия в в этаноле, затем 30 мин нагревают с обратным холодильником до кипения.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в остаток добавляют 1,7 мл

1 н.соляной кислоты и распределяют между хлористым метиленом и водой. Орга» ническую фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия, .фильтруют н выпаривают. Кристаллический оста. ток перекристаплнзовывают иэ диэтипового эфира, получая 7-аллипокси-4Н-1,3-бенэоксазин-2(1H)-он, т.пл. 157158 С.

Ж; В раствор 1,5 r этого соепинения в 60 мл метанола добавляют 2,0г у бензонитрила, 5 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гилрокарбоната калии. После перемешиваняя в течение о

60 ч при 20 С растворитель в основ. ном выпаривают при пониженном давле1я:нии. Выпадаюшие при этом кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получая 7-(2,3-эноксипропилокси)-4Н-1, 3-бенэоксазнн-2(1Н)-он, т.пл. 141-143 С.

1$ Пример 4. Аналогично примеру 1 из 4,0 r 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-бутилбензимидазол-2-она и 16 мл трет-бутиламина в 160 мл изопропанола получают 4-(3-трет-бутиламино-2-окси26 проййпокси)-3-бутипбензцмидазол-2-он, гидрохпорнп которого после перекристаллиз шии иэ смеси метанола с ацетоном плавится при 226-227оС. Выход 4,5 г (80% от теоретического).

Используемый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-бутипбензимидазоп-2-он может быть получен следуюшим образом.

А; Смесь 9,0 r l-аллилокси-2,3-диЗй ннтробензола и 40 мл н-бутиламина в

400 мл изопропанола 2 ч перемешивают

H нагревают с обратным холодильником.

После выпаривания растворителя и избытка н-бутиламина при пониженном давлеЗ нии полученное масло сушат при 50 С/

lO,Ol мм рт.ст. в течение 2 ч. Полученный таким образом 1-аллилокси-2-бутипамиио-3-нитробензоп может найти применение без дополнительной очистки.

Б» Суспензию 0,5 r никеля Ренея в

50 мл тетрагидрофурана, перемешивая, нагревают до 50 С и затем по каплям в течение 40 мин добавляют раствор

10,0 г 1-аллипокси-2-бутиламино-3-нитробензола и 10 мл гидразингидрата в

100 мп тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь 1 ч, перемешивая, нагревают с. обратным холодильником до кипения. По охлаждении отфильтровывают катализатор, фипьтрат выпаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток обрабатывают перегонкой в трубке с о шаровым расширением, получая при 100CI

/0,1 мм рт.ст. (внешняя температура)

1-аллино кся-2-бутнпамино-З-аминобензол в виде желтого дистиалята.

В, Смесь 7,7 г 1аллилоксв-2-бузив

r амино-3-аминобензола и 7,1 г N, N12

648091

-карбонипдиимидазола B 100 мл толуола

15 ч размешивают при 60 С. Толуол эао тем отгоняют при пониженном давлении, остаток несколько раз экстрагируют водой и затем распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и частично выпаривают, получают затем кристаллический

4-адлйло кси-3-бутилбензимидазол-2-он, т.пл. 110-112 С.

Г; В суспензию 3,3 г этого соединения в 90 мл метанола добавляют 2,2 г бензонитрипа, 5,4 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия, затем 3 дня перемешивают при 20 С. Метанол отгоняют почти псщностью- при пониженном давлении, образовавшееся масло распределяют между лодой и диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют до объема около 15 мл, после чего до.бавпяют иетронейный эфир. Полученные

«ристаиы иерекристаллизовывают из смеси диатилового эфира с гексаном, поаучая 4-(2,3-эпоксипропииокеи)-3-бутилбензимидаэоп-2-он, f.ïè. 90-92 С, Пример 5, Аналогично примеру 1 иэ 6,6 г 4-(2,3-эцоксин)-6eH3a maaaon-2-она и 20;2 мл изопропиламина в 160 мл иэопропаиола йол учают 4-(3-изопропиламино-2-о ксипропокси)-бензимидазол-2-он, гидрохлорид которого перекристаллизовывают иэ смеси метанола с ацетоном (т.пл. 231232 С).

Выход 4,9 t (68% от теоретического).

Пример 6. Аналогично примеру

1 из 2,85 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-метилбенэимидазол-2-она и 15 мл трет-бутиламина в 150 мл иэопропанола получают 4-(3-трет-бутиламино-2--оксипропилокси)-3 метилбензимидаэол-2-он, гидрохлорид которого плавится по перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном при 246-248 С (с разЬ ложением ) ..

Выход 3.5 г (82% от теоретического).

Применяемый в качестве исходного материала 4-(2, 3-эпоксипропилокси)-3«

-метилбензимидазол-2-он может быть получен следующим образом.

А, Смесь 9,0 г 1аллилокси-2,3-динитробензола, 400 мл изопропанола и

12,4 г газообразного метиламина 3 ч, перемешивая, нагревают в реакторе Шы работы под давлением до 90 С. По ол-. о лаждении и сбросе давления реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении, Полученное масло сушат при 60 С/

S /0,01 мм рт.ст. в течение 2 ч, получая

l-алл илокси-2-метиламино-3-нитробенэод, который мож т быть использован далее без предварительной очистки.

Б, Аналогично примеру 4Б из 7,1 r f0 1-алл ил о кс и-2-метила мино-3-н итробе нзопа путем восстановления с помощью

10 мл гидраэингидрата и 0,5 r никеля

1Ренея и с применением того же количества тетрагидрофурана в качестве .

13 растворителя получают l-аллилокси-2-, метиламино-3-аминобензод, который после перегонки с применением трубки с шаровым расширением при 110-120 С/

/0„1 мм рт.ст. получают в виде желтоватого масла (внешняя температура).

В Анаалогично примеру 4В из 5,4 г

1-аллилокси-2-метнпамино-3-аминобен«

I эола и 6,1 г И, И -карбонипдиимидаэола в 100 мл толуола получают после

2$ переработки с последующей. перекристаллиэапией иэ толуола 4-аллилокси-3-метипбензимидазол-2-он, т.пл. 167-168 С.

Г Аналогично примеру 4 Г 2,55 г

4-алл илокси-3-метилбеизимидазон-2-она

® в смеси 90 мл метаноола, 2,0 г бензонитрила, 5,0 мл 30%-ного водного раст вора перекиси водорода и 0,3 r гидрокарбоната калия подвергают взаимодействию. После удаления метанола-и добав3f ленни воды нолучают кристаллический осадок, дающий после нерекристмлиза- цин из водного метанола 4-(2,3 эпокси ропилокси)-3-метилбенэимидазол-2-он, т.пл. 165-166 С, 40

Пример 7.Смесь4,12г4-(2,3 эпоксипропилокси)-бензимидазоод-2-она в 100 мл изопропанола и 13,52г (право)левоврашаюшего 1-фенил-2-амино45 пропана .4 ч нагревают с, обратным хоподильником. Затем при пониженном давде нии от1 оняют растворитесь, а потом при о

Э

50 С/О 01 мм рт.ст. избыток 1-фенил-2-аминопропана. Остаток растворяют в изопропаноле, затем добавляют раствор эквимоляриого количества фумаровой кис поти и изопропаноле после чего выкристаллизовывается 7- (3-(1-фенил про пил-2-

-амино)-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он-фумарат (1:1),т.пл, 186-188 С.

Выход 5,3 г (57% от теоретического).

Пример 8. Аналогично примеру

7 иэ 2,8 r 4-(2,3-эпоксипропилокси)-беыз;мидазол-2-он и 12,3 r 2-(3,413 6480

-димето ксифенил )-этиламина получают

4-(3-)2-(3,4-диметоксифенил )-этиламино (-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавляют эфирный раствор хло- 5 ристого водорода, после чего получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанола-ацетона (т.пл. 230232 С). Выход 3,0 r (63% от теоретическогоо ) . 16

Пример 9. Аналогично примеру

9, из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она и 12,3 r 2-(3,41

-метиленпиоксифенил)-этиламина аоау- . яают 4-(3-)2-(3,4-метилендиоксифенил)- И

-эт ил а мино 2-о ксипро п ил о кси)-бе из им идазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавляют эфирный раствор хлористого водорода, после че го получают гидрохлорид, перекристаллизуемый из метанола-ацетона. Соль спекается цри 243 С и плавится при 249о

25loС. Выход 4,0 r {73% от теоретического).

Пример 10. К раствору 4,6 г

8-(2,3-эпоксипцопилокси)-2,3-,дигидро (4Н)-бенз(5,6) оксазин-3-она в 30 мл

- диоксана прибавляют 2 мл 36%-ной соляной кислоты и оставляют стоять в закрытой колбе в течение 12 ч при комнатной температуре. Зачем смесь упаривают при уменьшенном давлении при40 С досуха, причем в качестве остато ка остается 8-{3-хлор-2-оксипропилокси) «2,3-дигидро-(4Н )-бенз (5,6) оксазин3 3

-З-он, который затем растворяют в

150 мл изопропанола и 15,2 г трет-бутяиамяна доводят до реакции взаимодей ствия. После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино40 . -2-оксипропилокси)-2, 3-дигидро- (4Н)

-бенз(5,6) оксазин-3-он в виде гидрохлорида, т.пп. 182-183 5,5 г (84% от теоретического)»

Пример 11. К раствору 4,6 r

43

8-(2, З«эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз(5,6) оксазин-3-она в 100 мл изопропанола прибавляют раствор 1,2г сухого аммиачного газа в 50 мл нзопроЗО панола и смесь оставляют стоять в за- крытой колбе 10 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают при уменьшенном давлении досуха, остаток, который представляет собой 8 (3-амино-2wKcsapoaanoKca) 2,3-4чигидро (4Н)-бенз (5,6) оксазнн-3-он, растворяют в

80 мл изопропанола и прибавляют раствор 1,2 r КаОН в 40 мл изопропано91 14 ла и затем прибавляют раствор 20 г трет-бутилбромида в 50 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают 3 ч в кипяшей водной бане, затем оставляют стоять еще 10 ч при комнатной температуре и потом упаривают под уменьшенным давлением досуха, После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)-2,3-диг идро-(4 Н )-бе из (5,6) око.азин-3-он в виде гидрохлорида, т.пл. 182183 С. Выход 5,5 r (84% от теоретического ).

Пример 12. Смесь 3,3 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она в 90 мл изоамилового спирта и 9 г трет-бутиламиногидрохлорида нагревают 3 ч до кипения. Затем смесь упаривают досуха, растворяют в 50 мл

2 н. раствора едкого натра и затем экстрагируют 2 раза в каждом случае 70 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фа зу два раза промывают 100 мл воды, высушивают сульфатом магния, упаривают досуха, остаток растворяют в 30 мл ацетона и дальше перерабатывают согласно примеру 1. Получают 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он в виде гидрохлорица, т.пл, 250260 С. Выход 3,4 r (90% от теоретического).

Пример 13. Аналогично описанным в примерах 1-13 способам получают путем реакции взаимодействия соответствуюших исходных вешеств следуюшие соединения и их соли:

А; 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси)-3,4-дигидро-1Н -хинозилин-2-он, т,пл. 204-205 С, т,пл. гидрохлорида

274-275 С. Выход 69% от теоретического).

Б. 5-(3-трет-Бутицамино-2-о ксипропилокси)-(.1Н) (ЗН) -хиназолин-2,4-дион, т,пл. 271-275 С, т.пл. гидрохлорида

298-305 С (с разложением). Выход

77% от теоретического).

В; 7-(3-трет-Бу гиламино-3-оксипропилокси)-2(ЗН)-бензоксазолон, гидрохло- . рид которого плавится после перекристал- . лизации из смеси метанола-ацетона при

221-224 С. Выход 81% от теоретического.

Г. 5-(3-Изопропиламино-2-оксипропилокси) -1, 2, 3,4-тетра гидро-2, 3-диоксохиноксазолин, гидрюхлорид которого плавятся при 290-294ОС с разложением.

:Выход 89% от теоретического, 648091

Составитель Т. Якунина

Редактор Т. Девятко Техред 3. Фанта Корректор И. Муска

Заказ 357/56- Тираж 512 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения этерифицированных оксибензодигетеропйклов формулы 1

К где Rq - неэамешенный низший алкил с

3-5 атомами углерода, или замешенный в фенильной части низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углерода; окси-. нли метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамонлом, Й -.униэшим алкилкарбамоилом или Я, Я-диниэшим алкилкарбамоилом, содержашими каждый до 7 атомов угдерода в алкильной z ðóïne, замешенный фенипом.низший алкил или оКСИ-НИзщий аякий, Содергжггагшие каждый 3»»5 атомов углерода в низшей алкильной группе, причем заместителей в фениле может быть 1 3, и онн могут быть либо одинаковые, либо различные, Р - означает:группу формулы Ха Ф (,Ъ) ю Д где R означает остаток формулы

- N(R4) ima -О о нрнпем Rg преистаувлает собой водород ипи низший алкил, со» держаший до 7 атомов углерода, R - остаток формулы -СН вЂ”. или, Ь

Ь д 2 если R> .означает Я-(R4)-, остаток формулы -С(=О)-„

0 или 1, причем группа формулы Ia, где И 1, может быть связана о карбонилгруппои карбамоипгруппировки либо через группу R5 или через группу

R ®>, или их солей, или рацематов, или опти . чески активных антиподов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы Ж

Х-Х или его солью, где одна нз групп Х или

Х Э обоз Фет ранноспсобную эт рифицированную в сложный., эфир гидрокснпьную группу, à apytasr обозначает первичйую ам иногруппу, Х«обозначае т оксигруппу или где

Х и Х> вместе означают эпоксигруппу и Х обозначает первичную аминогрупиу, и полученное соединение формулы (1) выделяют в свободном виде или в виде соли, или раиемата, или оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер Кеу Пирсон Д. Органические синтезы. Изд. "Мир", М., 1973, ч. Т, с. 529.

Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов 

 

Похожие патенты:
Наверх