Способ получения замещенных или незамещенных производных 3- тиофурана

 

648100

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (б!) Дополнительный к патенту

/ (22) 3аявлеио 060874 (2)) 2055103/23-04 (5l) И. Кл.

С 07 D 307/64 (23) Приоритет (32) 07„08,73.

Государственный комитет

ССС Р по делам изобретений и открытий (31) 386450, 386451 (33)

386453

Опубликовано 150279. Бюллетень К 6 (53) УЙК 547.722. .2.07(.088.8) Дата опубликования описания 150279

Иностранцы

Вильям Джон Иверс, Бернард Джозеф Мейерс, Говард Герберт Хайнсон-младший и Элизабет Аполония Кэролл (CLIA ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Интернэшнл Флейворз энд Фрейгрансиз Инк (США) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 АМЕЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗАПРЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 3 — TNAФУРАНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений — замешенных или незамещенных производных

3-аиофурана формулы I

/ 3 о н, о г„ где R u R — атом водорода или г низший алкил; атом водорода, низший алкил,С„„ ацил, бензоил, фуроил, цина намоил йли пивалоил;

В4 — атом водорода. Эти соединения обладают ценными органолептическими свойствами. 15

Способ основан на известной в органической химии реакции циклизации

1,4-финетона в фурановый цикл в присутствии кислотного катализатора (1).

Цель изобретения — синтез новых 20 соединений — производных 3-тиофурана формулы 1 которые могут быть использованы в качестве вкусовых добавок.

Эта цель достигается тем, что

2-ен-1,4-дион формулыП Й» 25

210 О В где Rz, R и В4 имеют вышеуказанные значения, 30 подвергают взаимодействию с тиолом формулы Bl: ь где R имеет вышеуказанные значения, при температуре кипения реакционной среды, причем, когда R — атом водорода, то процесс проводят в присутствии органического основания, и полученный 2-тиозамещенный 1,4-дион формулы 1V Я» 4р, / 1 0 0 лай где R<, R > R > и R4 имеют выШеуказанные значения, подвергают циклизации в присутствии циклизующего агента и кислотного катализатора.при температуре кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт и/или, в случае, когда R — ацил или арил, при йеобходимости, подвергают его основному гидролизу в водной или водно-спиртовой среде с последующим выделением целевого про дукта, формулы 1, где R — атом водорода.

В качестве органических оснований обычно используют пиперидин, пиридин, хинолин, триэтиламин или с -пиколин.

Вместо таких органических оснований

648100 могут использоваться инициаторы радикалов, такие как бензоилпероксид или азобисизобутиронитрил. Процесс взаимодействия соединенйя формулы П с тиолом осуществляют в растворителе, например воде или эфире, диэтиловом эфире или углеводороде, например

5 бензоле, гексане, или циклогексане, или без использования растворителя, В качестве циклизующего агента предпочтительно используют ненасыщенный сложный эфир, например изопропе- ® нилацетат, и в качестве кислотного катализатора, предпочтительно используют концентрированную серную кислоту, соляную кислоту, хлористый цинк, трехфтористый бор, треххлористый алюминий 35 или П-толуолсульфокислоту. Предпочтительно соотношение изопропенилацетата и 2-тиа-замещенного 1,4-диона составляет 4-5:1. Отношение кислотного катализатора к изопропенилацетату пред- 20 почтительно составляет 0,001-0,05 (молярное соотношение). Кроме того, вместо изопропенилацетата в качестве агента циклизации могут использоваться уксусный или пропионовый ангидрид, р5

Соотношения уксусного или пропионового ангидрида и 2-тиозамещенного 1,4-диояа составляют предпочтительно

4-5:1 (молярное соотношение).

Гидролиз осуществляют в присутст- 0 вии сильного водного основания, на-. пример гидроокиси натрия или калия, карбонатов натрия, лития, калия и гидроокиси лития. Молярное отношение основания к 3-тиофурану равно предпочтительно 1:1,но может быть и таким ® высоким,как 3:1 или таким низким,как

0,01:1, В качестве растворителя обычно используют воду или смесь спирта (например, метанола и этанола) и воды, Температура реакции гидролиза 40 может изменяться от комнатной температуры до температуры кипения реакционной среды. В случае, когда основной раствор является спиртовым раствором, может образовываться 45 тиофурановое соединение щелочного ме- талла.

П р"" ì е р 1. Получение 2-тиоацетил-1,4-бутандиаля ° (A) Получение 2-бутен-1,4-диаля, я0

Смесь 2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана (20 г), воды (80 мл) и уксусной кислоты (3 капли) перемешивают в течение 105 мин при комнатной температуре, 22 мин при 40 С и 90 мин при о

60-75 С. Анализ газо-жидкостной хроматографии в данный мбмент показывает

15;7Ъ исходного вещества и 83,5%

2-бутен-1,4-диаля. Смесь охлаждают до

25 С и добавляют бикарбонат натрия (0,3 г) . 60 (В) Получение З-тиоацетил-1, 4-6утандиаля.

К водному раствору, полученному в разделе А, добавляют 10 г тиоуксусной кислоты в течение 14 мин. Во время добавления температура сохраняется ниже 30 С с помощью охлаждающей бани. о

После 110 мин реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (Зх35 мл), Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат и затем концентрируют в вакууме, получают 17,8 r желтого масла, содержащего около 80% 2-тиоацетил-1,4-бутандиаля. Соединение идентифицируют с помощью масс-спектрального

ЯМР и ИК анализов.

В 500 мл колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, воронкой для добавления реагентов и термометром, помещают 109 мл изопропенилацетата и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты, Полученную в результате смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и, когда начинается нагревание с обратным холодильником, на протяжении 31 мин при температуре кипения реакционной среды добавляют раствор неочищенного 2-тиоацетил-1,4- бутандиаля (полученного в разделе В)в

70 мл изопропенилацетата, Смесь нагревают при орошении в течение 15 мин после того, как добавление завершается. После охлаждения до 25 С добавляют бикарбонат натрия (2,4 г) и смесь перемешивают в течение 20 мин, Смесь концентрируют в вакууме и добавляют 60 мл бензола и 25 мл воды, Бензольный слой отделяйт, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5х25 мл), сушат .сульфатом натрия и концентрируют в вакууме: получают 14,7 г масла, Перегонка в ва- . кууме (2,4 мм рт,столба, 50 С) дает

1,24 г 97,53 чистого 3-тиоацетилфурана. Масс-спектральный, ЯМР и ИК анализы подтверждают полученную структуру как 3-тиоацетилфуран.

Пример 2. Получение 2,5-диметил-3-тиоацетилфурана при использовании изопропенилацетата.

В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу., снабженную обратным холодильником, термометром, механической мешалкой и воронкой для реагентов помещают 225 мл изопропенилацетата, который нагревают до стекания флегмы и добавляют О, 5 мл концентрированной серной кислоты. Раствор 25 г 3-тио1 ацетилфурана в 25 мл изопропенилI ацетата добавляют на протяжении

20 мин при поддержании обратного стекания флегмы. Смесь нагревают при орошении в течение дополнительных

20 мин и затем охлаждают до комнатной температуры, при добавлении

10 r бикарбоната натрия. После удаления изопропенилацетата в вакууме (35 C при 20 мм) добавляют 50 мл бензола, и смесь помещают в делительную воронку. Затем к смеси добавляют

10 мл воды, и, когда выделение углекислого газа прекратится, водный слой отделяют центрированием в вакууме

648100 (35>С баня,20 мм) органической фазы дает 22,2 г темно-коричневого масла.

Перегонка масла дает 16,5 r 2,5-диметил-3-тиоацетилфурана, кипящего при

47-48 С при 0,25 мм.

П р и м е. р 3. Получение 2 5-диметил-3-фурантиола. 5

В трехгорлую колбу на 1000 мл снабженную термометром, обратным холодильником,. вводом азота и механической мешалкой, помещают 35 r 2,5-диметил-3-тиоацетилфурана (получен- 1О ного по примеру 6) и 350 мл 153-ного раствора гидроокиси натрия, Двухфазную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и через 35 мин она становится гомогенной, Смесь нагревают еще 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. рН раствора доводят до 1 добавлением 310 мл

20Ъ-ной серной кислоты, и полученную смесь экстрагируют эфиром (Зх100 мл).

Промывка объединенных эфирных растворов насыщенным раствором хлористогб натрия (4х75 мл), сушка безводным сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме (25 С при 55 мм рт.ст.) дает 26,2 г неочищенного вещества.

Перегонка неочищенного материала дает 17,3 r 2,5-диметил-3-фурантиола, кипящего при 79 С при 43 мм рт,ст.

Масс-спектральный, ЯМР и ИК анализы подтверждают, что материал представ- 30 ляет собой 2,5-диметил-3-фурантиол.

Пример 4, Получение 2-метил-З-фурантиола. (A) 4-кето-2-пентаналь, В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и вакуумным отборником, помещают 600 г 2-метил-2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана и 2400 мл деионизированной воды. После 20 мин перемешивания при комнатной температуре смесь становится гомогенной и имеет бледный желто-зеленый цвет. Анализ пробы реакционной смеси с помощью

ГЖХ через 3,25 ч показывает 22-о метанола, 67-о 4-кето-2-пентаналя

45 и 9-о исходного вещества. Реакционную смесь выдерживают в вакууме (26 торр) при 25-30 С. После 3,25 ч анализ

ГЖХ показывает 13% метанола, 82Ъ

4-кето-2-пентаналя и 3,2% исходного 50 вещества. Вакуум удаляют и затем реакционной смеси дают стоять при комнатной температуре в течение ночи.

Анализ после выстаивания в течение ночи показывает 12,9: метанола, 853 55

4-кето-2-пентаналя и 2,1: исходного .материала. (В) З-Тиоацетил-4-кето-2-пентаналь.

В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термо- 60 метром и воронкой для добавления реагентов, помещают 2325 мл раствора, полученного в (A) и 2 мл пиперидина, разбавленного в 5 мл воды. К данному раствору добавляют смесь тиоуксусной кислоты (292,3 r) и пиперидина в течение 20 мин. После стояния дополнительно. в течение 10 мин добав= ляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, полученную в результате смесь выливают в делительную воронку и масляный слой удаляют. Водный слой экстрагируют бензолом (500 мл) и ме,тиленхлоридом (2х500 мл). Бензольный экстракт комбинируют с масЛяным слоем и смесь сушат над сульфатом натрия.

Метиленхлоридные экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя в вакууме (баня при 4045 С при 15 торр) дает 414,5 г неочи/ щенного масла из бензольного экстракта и 172,6 r неочищенного масла из метиленхлоридных экстрактов, Неочищенный 3-тиоацетил-4-кето-2-пентаналь используют на следующей стадии. (С) 2-Метил-3-тиоацетилфуран.

В трехгорлую колбу на 12 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления реагентов помещают 2950 мл изопропенилацетата и 2 мл концентри-. рованной серной кислоты. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и раствор неочищенного 3- тиоацетил-4-кетопентаналя,(587 г), полученного в части (В), в 1170 мл изопропенилацетата добавляют на протяжении 35 мин. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 40 мин добавляют бикарбонат натрия (35 r) и удаляют избыток изопропенилацетата в вакууме. Давление постепенно уменьшается от 200 до

30 торр по мере того, как температура реакционной смеси падает от 90 С до о

30 С, при этом значении температура поддерживается до тех пор, пока объем реакционной смеси не будет около

1500 мл. Материал далее концентрируют в вакууме (температура бани 50 С и

5 торр) до образования темно-коричневого масла. Концентрат разбавляют

750 мл бензола и промывают 250 мл воды.

После сушки над сульфатом натрия и удаления растворителя в вакууме (температура бани 40-50 С и давление 10 мм рт.ст.) получают 647 г темно-коричневого масла. Перегонка данного масла дает 26,8 г вещества, кипящего при

67-70 С при 1,1 мм рт.ст., которое представляет 62% 2-метил-3-тиоацетилфурана. Перегонка дает 150 г

2-метил-3-тиоацетилфурана 863-ной чистоты,при определении методом

ГЖХ кипящего при 73-76 С при 5,86,2 мм рт,ст. (Д) Гидролиз 2-метил-3-тиоацетилфурана в 2-метил-3-фурантиол.

5%-ный раствор (1500 мл) гидроокиси натрия в воде нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Когда начинается стекание флегмы, добавляют 151 r 2-метил-3-тиоацетилфурана в течение

648100

6а

0О

Составитель И.Дьяченко

Редактор Н.Потапова Техред И. Асталош Корректор И. Муска

Заказ 358/57 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .

113035р Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная.4

15 мин..Через 5 мин нагревание прекращают и смеси дают охладиться, Когда температура достигает 30 С, 258,1 г моногидрата кислого вторичного фосфата натрия и 10 мл уксусной кислоты добавляют к смеси. После того, как соль растворится, смесь экстрагируют метиленхлоридом (Зх250 мл). После сушки метиленхлоридных экстрактов фильтрованием через сульфат натрия и промывки сульфата натрия 100 мл метиленхлорида, объединенные метилен- Щ хлоридные растворы концентрируют в вакууме (30 С при 25 мм рт.ст.), давая 94,8 г неочищенного 2-метил-3-фурантиола. Перегонка дает 64,8 г

2-метил-3-фурантиола, кипящего при д

55-66 С при 41-42 мм рт.ст.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных или незамещенных производных 3-тиофурана общей формулы Х где В„и  — низший алкил или атом водорода, R -C ацил, низший 25 алкил, атом водорода, бензоил, фуроил, циннамоил или пивалоил, R — атом водорода, отличающийся тем, что 2-ен-1,4-дион формулы lI зо где R R и R имеют вышеуказанные значейия, 35 подвергают взаимодействию с тиолом формулы (П

3 где й. имеет вышеуказанные значения, при т-емпературе кипения реакционной

40 среды, причем, когда R атом водорода, то процесс проводят в присутствии органического основания и полученный 2-тиозамещенный 1,4-дион формулы lV где R Rz, R и R èìåþò вышеуказанные зйачейия, подвергают циклизации в присутствии циклизующего агента и кислотного катализатора при температуре кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт и/или, когда R > — ацил, или арил, при необходимости подвергают его основному гидролизу в водной или водно-спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта формулы, где R -атом водорода.

2, Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического основания используют пиперидин, пиридин, триэтиламин, хинолин или < — пиколин, 3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве циклизующего средства используют изопренилацетат, 4. Способ по п,l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют серную или соляную кислоту.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. М., 1953, Иностранная литература, т.l, с,104,