Способ получения этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

 

С4нбэ Соеэтсни»

Социалистичеоех

Республик »651695

К ПАТЕНеУ (6l) Дополнительный к патенту (М) З«»ен»9 09.77 (21) /2525901/23

/2525901/23-04 (23) Приоритет 07.01.77(32) 08.01.76 г (51} М, Кл.

С 07 Р 235/26

С 07 D 23 9/80

С 07 D 265/18

ДА 61 К 31/415

А 61 К 31/42.(53) УДК547.785..5. 07 (088. 8 ) Гкуаарстеенный номнтет

СССР на делам нэобрвтеннй и еткрытнй (3l) 161/76 (331 Швейцария

Опубликовано 05.03.79.Бюллетень № 9

Пата опубликования описания 09.03.79

Иностр

Кнут Егги, Франц О и Херберт Шре (72) Авторы изобретения

Иностранная фт 11иба-крейги А (Швейцария ) (71) Заявитель., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИФИ1(ИРОВАННЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ PAUENETOB, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ, А НТИПОЛОВ

ИО

Изобретение относится к способу чолучения новых втерифцированных оксибензодигетероциклов общей формулы ме

I а,-ш-6и; Ск-бн,-о

Зг

О г где 9,т неэамещенный низший алкил с !

О

3 атомами углерода, или замешенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, содержащими хаждый до 7 атомов углеро да, окси или метилендиоксигруппой, га» логеном и/или карбамоилом, И (низший алкил)карбамоилом или N, Й .ди (низший алкил)карбамоилом, содержащими каждый до 7 aToMos углерода в алкиле, фенил» низший алкил или фенилокси низший алкил, содержащие каждый 3-5 атомов углерода ® в алкйле, причем заместителей в фениле может быть от 1 до 3 и они могут быть либо одинаковыми, либо различными; Кгруппа Ка (Я 4-, me R>- N(R<) или -0-, причем R< - водород или низший анкил, содержащий до 7 атомов угл pona„

R - -СН - или,если К - -И(К )-, ь CL

С(=0)-; q - 0 или 1, причем группа

-В - (R )тт-, где тт- 1, может быть связана с карбонильной группой карбамо» ильной группировки через R или через

R>, или их солей, или рацематов, или он тически активных антиподов, которые мо гут найти применение в качестве биологи чески активных соединений. В литературе известен способ каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора гидрирования tlj .

Предлагаемый способ получения целе« вых соединений формулы 1 заключается в том, что в соединении обшей формулы

651695 или в ere соли, me R e соответствии са вначением R1 означает замещенный в со ответствующем случае низший алкилиден, группу Ro=o oй - восстанавливают водородом до группы R NH - при комнатной 5 температуре и нормальном давлении в присутствии катализатора гидрирования в низшем алканоле, содержащем до 7 аго» мов углерода, с последующим выделением полученного соединения формулы I в сво» 16 бодяом виде, или в виде соли, или раце» мата или оптически активных антийодов.

В качестве катализатора гидрирования могут быть использованы, например, ни .кель Ренея, окись платины или палладия. 15

Соли соединений формулы I представляют собой кислотноаддитивные соли, в . частности фармацевтически применимые, нетоксичные кислотноаддитивные соли с соответствующими неорганическими (хло 20 ристоводородная, бромистоводородная, сер» ная или фосфорная) ипи органическими апифатическими, циклоалифатическими,аро» магическими, аралифатическими или гете роциклическими карбоновыми и сульфоно выми кислотами (муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молоч ная, яблочная, винная, лимонная, аскор биновая, малеиновая, фумаровая, пирови ноградная, бенэойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, фенилуксус . ная, эмбоновая, мегансульфоновая; этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 4-хлор бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексиламинсульфоновая).

Новые соединения могут быть получены в виде рацематов или оптически активных антиподов.

В зависимости от условий реакции и природы исходных веществ целевые соеди» нения получают в свободном виде или в виде их солей, тоже входящих в обьем .изобретения; при этом соединения или их соли могут быть получены также и в ви» де полу, моно», сескви или полигидрагов., Соли соединений могут быть переведе ны в свободные соединения общеизвест ным способом; кислотно»аддитивные соли, например, обработкой основными сое динениями,такими, как гидроокиси, кар бонаты или гидрокарбонаты щелочных ме галлов, а получаемые соли металлов, та ких, как щелочные, например, обработкой кислыми соединениями, такими, как мине ральная кислота. С другой стороны, полученные свободные соединения могут об» щеизвестным путем, например при обра ботке органическими или неорганическими кислотами, давагь кислогноаддигивные соли, причем получают обычно соли, при годные в фармацевтической практике.

Эти или иные соли, в частности кис потно-аддитивные соли новых соединений, такие,как пикраты или перхлораты, могут применяться и для очистки полученных свободных оснований.

Полученные рацематы можно расще пить общеизвестными способами на анги поды, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, путем обработки соответствующими микроорганизмами или же взаимодействием с опги чески активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в част ности с соответствующей кислотой, и разделением полученной смеси солей, напри мер, за счет разной растворимости компонентов на диасгереомерные соли, из которых путем воздействия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов. В качестве актив» ных кислот особенно часто применяют, например, право- и левовращающие фор мы винной, ди»орго толуилвинной, яблочной, миндальной, камфарсульфоновой, глю таминовой, аспарагиновой или хинной кис лоты. Предпочтительно выделяют более действенный из антиподов.

Пример . 1. В расгвор 4,0 г 4-(3-дибенэ ила мино-2-оксипропилокси )бенэимидаэол 2-она в 300 мл эганола добавляют 0,6 мл ледяной. уксусной кислоты и 3,7 мл ацетона. Расгвор добавляют в предварительно гидрированную суспензию иэ 0;5 г 10%«ного палладия на угле и 0,5 г 10%ной окиси платины на угле. Взвесь взбалтывают в атмосфере водорода. По окончании поглощения водо рода катализатор огфильгровываюг, про мываюг эганолом, фильграт выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток рас» пределяюг между 10 мл насыщенного вод ного раствора карбонага натрия и 50 мл эгилацегага. Органическую фазу промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпариваюг под вакуумом. Остаток,раст» воряют в ацетоне, затем добавляют эфир ный раствор хлористого водорода, получая 4-(3-изопрониламино 2-окси си)-бензимидазол-2-0Н-гидрохлорид, пла» вящийся после перекрисгаллизации из смеси метанол-ацетон при 231-233 С (разл.)

Выход 2,0 г (0,2%).

Исходный. материал можно приготовить следующим образом.

Смесь 4,12 г 4-(2,3-епоксипропилок си)-бензимидаэол 2-она в 50 мл изопро» панола и 4,0 г дибензиламина нагревают

5 ч с обратным холодильником., Затем в вакууме отгоняют растворитель, остаток пе рекристаллизовывают иэ этилацетата, по лучая 4-(3-дибенэиламино 2-оксипропил»

О окси )-бенз имидазол-2-он, r.пл. 201-202 С Р

Пример 2, Раствор 4,2 г 4-(3-дибензиламино 2-оксииропилокси)-бензи, мидазол 2-она гидрохлорида в 300 мл этанола аналогично примеру 1 восстанавливают, получая 4-(3-иэопропиламино 2 °

-оксипропилокси}-денэимидазол 2-он гид рохлорид, т.пл. 231-233 С. Выход 20 г (62%).

Пример. 3. Аналогично примерам

1 и 2 получают:

4- j3-(1-фенилпропил 2 амино}-2ок сипропилокси)-бенз имидазол-2-он-фумараг (1:1), r.ïí. 186-188 С, выход 61%.

4- (3- (2-(3,4-димет око ифенил )-етил амино) -2-окс ипропилокс и -бенз имидаз ол

2-он-гидрохлорид, т.пл. 230-232 С, выход 73Ъ.

4-I3(2 (3,4мегиленниоксифенил)

-егиламино|-2-оксипропилокси бенаими дазол 2- он. гидрохлорид, т.пл. 24939

251 С, соединение спекается при 243 С, о о выход 70%

5-(3-иэопропиламино-2-оксипропилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноко 35 сазолин гидрохлорид, т.пл. 290-294 С (разл.), выход 58%.

Формула из обретения

Способ получения этерифицированных оксибензодигетероииклов обшей формулы 4о

2,, 45

C=O г

К где Rg - незамещенный низший алкил с

3-5 атомами углерода in.и замещенный

6 низшим алкилом или низшим алкоксилом, содержащими каждый до 7 aroMos уг» лерода, окси- или метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамоилом, М -(низший алкил)карбамоилом или й, М -ди(низший апкип) карбамоипом, содержаши ми каждый до 7 атомов углерода в алкиле, фенил низший алкил или фенил» оксинизйий алкил, содержащие каждый

3-5 атомов углерода и алкиле, при чем заместителей в фениле может быть

or 1 до 3 и они могут быть либо одинаковыми, либо различными; Rgrpynna - R 3 (з)п где Rз ) (4) а в а или 0-, причем R4 - водород или низший адкил, содержащий до 7 атомов углерода;

OI

-СН2- или,если R >» N(R4)-, -С (0)-; и 0 или 1, причем -В в.(R>)>-, где h- 1, может быть связа

ЦЪ на с карбонильной группой карбамоильной группировки через В > или через R, Ь или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что в со» единении общей формулы

Н0

80% Ы2 Ы СН2 0

В2 г

К

Н или в его соли, где R в соответствии со значением R4 означает замещенный в соответствующем случае низший алкили ден, группу R = И- восстанавливают водородом при комнатной температуре и нор мальном давлении в присутствии катализатора гидрирования в низшем алканоле, содержащем до 7 атомов углерода, в групее пу R„- МН - с последующим выделением полученного соединения формулы 1 в сво бодном виде, или в виде соли, или pageмата или оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ьюлер К., Пирсон D. Органические синтезы, ч. 1, М., "Мир, 1973,с.471.

ЦНИИПИ Заказ 838/57 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектйаля, 4