Дата опубликовании описания 01.04.79 (53) УДК 547.831..7.07(088.8) Чаба С антай, Лайош Сабо, Лас по Теке, Иштван Тот, Шандор Вираг, Эржебет Каньо и Агоштон Давид (ВНР) 1 л Д1 1 (Иностранное предприятие (71) Заявитель Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра P. Т. (ВНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО(сн)ХИНОЛИЗИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ствием производного 3,4-дигидроизохинопина обшей формупы Х а

Изобретение относится к способу попучения новых и известных производных бензо (а)хинодизидцна обшей формупы1,(СН,СЕ,В,, О.СН -С-СН-R з „, з

35 Ц СН - К-Ссн,з где К и Я вЂ” апкоксиграппы, содержашие

1 2 от 1 до 4 атомов углерода, или Я„и R> совместно обозначают метипендиоксигруппу;

R остаток производного кар3 боновой киспоты, или их сопей, которые могут найти применение в качестве пекарственных препаратов.

Известен способ попучения производных бензо (Ст) хинопизидина взаимодейгде Я и Й вЂ” метокси«ипи этоксигруппы, г с четвертичной солью Р-аминокетона обшей формулы jd где Ry» нитрипьная ипи метоксикарбонипьная группы (I. ). .1, Однако применяемая в этой реакции щ четвертичная сопь труднодоступна; попучаемый продукт имеет низкий выход.

1Iemь изобретения вЂ” упрошение техно погического процесса и расширение ассор» тимента.

655309 4

Пример 1. 2-Оксо-3- Р- (метоксикарбонип)-этип-9, 10-(метипендиокси)-1,2,3,4,6,7- гексагидро-11 t) Н-бензо, (с1) хинолизидин.

1,0 г (4,95 ммопь} гидрохпорида

6,7-(метипендиокси)-3,4-дигидроизохинопина растворяют в 3 мп дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 1,0 r (4,98 ммопь) метипового эфира 4-диметипаминометип-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выцерживают в течение суток.

Осадок фильтруют, промывают водой, затем метиповым спиртом. Выход 1,5 г о (92%); т. пп. 123-124 С (из метипового спирта) .

Характеристические попосы погпощеУ ния в ИК-спектре (в КВ ): 2750, 2800см (полосы Бопьманна), 1750 см (СН, COO-), 1940 см (С=О).

ЯМР-спектр (в дейтерохпороформе):

3,38 (С.1 -Н); 3,42(Cg -Н);

4 10 (-0-СН -0-) 6в30 (CHуСОО-)Пример 2. 2-Оксо-3- р-цианоэтип-9, 10-(метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-1 13 Н-бензо (d $ хинопизиЭта цепь достигается синтезом производных бензо(с13 хинолизидина ипи их солей общей формулы I, которые получают взаимодействием гидрохпорида 2,4-дигидроизохинопина общей формулы lt где Я, и К имеют значения, приведенные

1 2, дпя общей формулы I, с соединением общей формупы ill где значения Я приведены выше.

Реакцию обычно проводят в водной среде при комнатной температуре. Lleneвые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с кислотами обыч« ными приемами.

В общей формуле 7, где Я вЂ” остаток производного карбоновой кислоты, подразумевают, например, апкоксикарбонип (метоксикарбонип), феноксикарбонип, 36 фенипапкоксикарбонип, карбонипхпорид, карбамоильные остатки ипи замешенные карбамоипьные остатки.

Карбамоипьные остатки могут содержать в качестве заместителей апкипьные радикалы (например, метипьный радикал, э типьный радикал) или арипьные остатки (например, фенипьный остаток). Остатки производных карбоновой кислоты также могут обозначать И-гетероцикпические

46 карбонильные группы (например, морфопинокарбонипьный остаток) ипи арипапкицкарбамоипьные группы (например, бензиламинокарбонипьный остаток).

Пепевые продукты общей формулы I

45 выдепяют в виде солей с минеральными ипи органическими кислотами, например с хпористовоаородной, бромистоводородной перхпорной, уксусной кислотами.

Бензо(с1)хинолизидины и их соли являются фармакопогически активными соединениями.

Отличительными признаками изобрете. ния является применение в качестве исИ ходных соединений гидрохпорида производного 3,4-дигидроизохинопина и производного Р-аминокетона в виде свободного основания.

CE> вЂ” С вЂ” M-e8 вЂ” Се вЂ” y.,, И о ez,â€” m(m ), дин.

1,0 г (4,95 ммопь) гидрохпорида

16,7-(метипендиокси)-3,4-дигидроизохинопина растворяют в 3 мп дистиллированной. воды. K приготовленному раствору прибавляют 1,0 r (5,92 ммопь} нитрипа 4-диметипаминометип-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживали в течение суток. Осадок фипьто руют,, промывают сначала водой и затем метиповым спиртом. Выход 0,9 г (64%); о т. пп. 154-155 С (из метипового спирта).

Характеристические полосы поглощения в ИК-спектре (в KBr ); 2380 см (CN), 17 15 см (С О); 2750, 2800 см, (попосы Бопьманна) .

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): 7 3,48 (С1 -Н } 3 53 (СВ H); 4 1 8 (-О-СН -0-).

Пример 3. 2-Оксо-3- -метоксикарбонипэтип-9, 10-диметокси-1, 2, 3,4,6, 7-гексагидро-1 15Н бензо (с1 $ хинолизидин.

1,0 г (4,4 ммопь) гидрохлорида 6,7диметокси-З, 4-дигидроизохинолина растворяют в 3 мл дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 1,0 г метипового эфира 4-диметиламинометил-5оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживают и течение суток. Выпавкий осадок фильтруют промывают сна655309

Составитель Ж. с.ергеева

Редактор Л. Герасимова Техред Н, Бабурка Корректор И. Муска

Заказ 2245/2 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по дедам изобретений и открытий

1.1 3035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиап ППП "Патент, г. Ужгород, уп. Проектная, 4 чала водой и затем метиловым спиртом.

Выход 1,45 г (95%); т. пл. 131 С.

Пример 4, 2-Оксо-3- Р -цигноэти п-9, 10-диме токси- 1, 2, 3,4,6, 7-гексагидро-1 1 ) Н-бензо(0)хинолизидин.

1,0 г (4,4 ммоль) гидрохлорида 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинопина растворяют в 3 мп дистиллированной воды.

К приготовленному раствору прибавляют

1,0 r (5,92 ммопь) нитрила 4-диметил- 1О аминометип-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживают в течение суток. Выпавший осадок фицьтруют, промывают водой и небопьшим ко, личеством метилового спирта. Выхо

085 г (62%); т. пл. 130-131 С.

П р. и м е р 5. 2-Оксо-3- Р -метоксикарбонипэтип-9, 10-диэтокси-1,2,3,4, 6, /-гексагидро-1 1Ъ Н-бензо(с )хиноцизидин.

1,0 г (3,95 ммопь) гидрохпорида

6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинопина растворяют в 3 мп дистиппированной воды. К приготовпенному раствору прибавпяют 0,8 г (3,98 ммоль) метипового эфира 4-диметипаминометил-5-оксокапроновой кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение суток.

Выдепившийся в осадок кристаппический продукт отфильтровывапи и промывапи сначала водой и затем метиловым спиртом. Выход 1,4 r (94,5%); т.пл. 130о

132 С, (из метицового спирта).

Характеристические полосы погпощения в ИК-спектре (КВг): 2750, 2800 см (полосы Бопьманна); 1730 вЂ” 4 (СН g CO0); 17 15 см (С=О) .

Пример 6. 2-Оксо-3- 3-цианоэтип-9, 10-диэтокси- 1, 2, 3,4,6, 7-гексагидро-11 Ь H-бензоЯхинолизидин.

1,0 г (3,95 ммоль) гидрохпорида

6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинопина растворяют в 3 мл дистиппированной воды. К приготовленному раствороу прибавпяют 0,8 г (4,75 ммопь) нитрида

4-диметипаминометип-5-оксокапроновой киспоты. Реакционную смесь выдерживают в течение суток. Осадок фильтруют, промывают водой затем метиловым спиртом. о

Выход 1,2 г (89%); т.пп. 135-136 С (из метипового спирта).

Характеристические полосы ногло цения в ИК-спектре (в КВг ); 2750, -4 ф 1

2800 см (полосы Бопьманна); 2300см (СН ); 17 10 см (-С=О) .

Формупа изобретения

l. Способ попучения производных бензо()хинолизидина обшей форм.„пы где М и Яг вЂ” ацкоксигруппы, содержащие. от 1 до 4. атомов угперода, или Я и Р2 совместно образуют метилендиоксигруппу;

Я= остаток производного карбоновой

9 киспоты, или их солей, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что, с цепью упрощения технологического процесса и расширения ассортимента производных бензо(с хинолизидина, гидрохлорид дигидроизохинопина формупы где R и В имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с (3-аминокетоном обшей формулы

eE3 C eK eK1 г з

0 сн,-м(сн,), где R> имеет вышеуказанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент BHP М 153695, кп. 12р 1/5