Способ получения производного дезоксистрептамина или его солей
Союз Советских
Социалмстимвсккх
Реслублнк
„„656528
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.07.76 (21) 2379559/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.07.75 (31) 75 22987 (ЗЗт Франция
Опубликовано05.04,79, Бюллетень № 13
Дата опубликования описания 09.04.79 (51) М, Кл.
С 07 Н 15/22!/
А 61 К 31/70
Государственный комитет
СССР ое делам изооретеник и открытий (53) УДК 547.455...07 (088.8 ) Иностранцы
Жан Бернар Шазан и )Еан-Клод Гаск (Франция ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Руссель-Иклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДЕЗОКСИСТРЕПТАМИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
СН2МН
Н2
0Н
Изобретение относится к способу получения нового производного дезоксисгрепт« амина формулы
О
Н вЂ” С ф
H0 — СИ
С.Б 2 2 +2 или его солей, которые обладают биологической активностью.
1, I
Известен 4-0-$2,6 -аиамино--2,ь -дидезокси, сС, D -глюкопиранозил) -6-.0- j3 - 2а
«мегиламино-3,4",6 -гридезокси-о(, Э-ксилогексопиранозил1 -2-дезоксистрепгамин, который обладаег биологической ак тивностью (1).
Предлагаемый способ получения К
-jL -(-)-2-гидрокси-4-аминобугирил14-0-(2,6 -диамино 2,6 -дидезоксио(g«глюкониранозил1 «6-0-(3" -мегиламино»
-3,4,6 -гридезокси-А,D -ксилогексопии и и ранозил)-2-дезоксистрептамина или его со- лей заключается в том, что соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы (f (с о
40 снг-мн-с-о-сн, " н — с=о (НО-Ж 45 ! (И г
l ян-с-о-снг-4
О м О с О Сн2
II
О
О в смеси диметилформамид (ЙМФА ) - вода в течение 20 ч при 0 - (-10) С, а эаТеМ в течение 24 ч при комнатной тем пературе, образующееся соединение формулы
Сн,-мн- -o-Ы, / подвергают взаимодействию с соединени ем формулы
О
О 0 ЗО ll 1
N — - )-С-СИ-(СН ) — ЫК-С-О-CI-I
22
II OH
35 в смеси вода - 1,2-диметоксиэтан в течение 1 ч при 1-10 С, затем в течение о о
15 ч при 3-15 С, образуюшееся соедине
ecs соединение формулы обрабатывают водородом в присутствии ка тализатора - папладия, в смеси вода«ди оксан при комнатной температуре в тече ние 6 ч и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Солями целевых соединений могут быть, например, сопи с соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, бензойной, мапеиновой, фума» ровой, янтарной, винной, бензиповой, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспарагиновой алкая- или арипсупьфоновой киспот.
В качестве растворителя вместо смеси. МФА — вода можно использовать диметипацетамид, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), пиридин, воду, ацетон, этанол, метанол и 1,2-диметоксиэтан ипи их смеси.
H качестве растворителя вместо смеси вода — 1,2-диметоксиэтан можно употреблять диоксан, диметилацетамид, ДМФА, ТГФ, диметиловый эфир пропиленгликопя, воду или их смеси.
Обработку водородом в присутствии катализатора - палладия проводят в растворителе, смешиваюшемся с водой, таком, как диоксан, ТГФ, 1,2-диметоксиэтан ипи диметиповый эфир пропипенгликоля.
Соли целевых соединений могут быть получены при обработке последних кислотами (см. выше), предпочтительно в растворитепе, таком, как вода, эфир, метаноп, ацетон или их смеси.
Пример 1. М - (Ь -(-)-2-Окси-4-аминобутирип1 -4 0- (2,6(-диамино-2,6 -дидезокси-с .,D --гпюкопиранозип — (/ Il II ((-6-0-(3 -метипамино-3,4,6 -тридезокси-с(., D-ксипогексопиранозил) -2-дезоксистрептамин. с (4-0- 2 -Амино-6 -бензипоксикарбонипемин о-2, 6 -дидез окси-А, D -глюк опиран озил) -6-0- (3 -метипамино-3,4,6"-тридезокси-с(.,U -ксипогексопиранозип) -2«де з окс и с треп та м ин, (К раствору 5,5 г 4-0-(2,6 -диамино-2, 6 -дидезокси-о, D -гпюкопиранозил)(I
-6-0- (3 -метипамино-3",4",6"-тридезокси-oL,D --ксилогексопиранозил )-2-дезоксистрептамина, в 58 см дистиллированной воды добавляют 60 см ДМФА при 203
25 С. Охлаждают до -5 C,è медленно вводят раствор 3,01 г М -(бензипоксикарбонипокси)-сукцинимида в 60 см
ДМФА, перемешивают 20 ч при -5 С и о
24 ч при 20-25 С, Выпаривают досуха и экстрагируют водой, насыщенной н-бутанолом. Затем промывают н-бутанолом, насыщенным водой, разделяют фазы и Bb(» паривают досуха.
Остаток 6,21 г и 2,82 r после выпаривания водной и органической фаз соответс твени о подвергают тонк осп ойной (ТСХ ) хроматографии на силикагеле в системе
65((:(28 (H2ms
NH — 6=P 㠮
НΠ— С вЂ” н
1 (Сй212
2 хлоро(рорм — метанол — гидрат окиси аммония (4:4:1). Остаток после выпаривания водной фазы содержит получаемый продукт в большем количестве. Гго очищают с помощью ионообменной смолы карбоксиль- 5
+ ного типа в N H -форме и элюируют
0,1 н. раствором гидрата окиси аммония.
Выход 1,72 г .
-(-(-)-(2-0кси-4-бензилоксикар- 1О
1 I / бониламинобутирил1 -4-0-(2 -вмино-6
/ /
«бензилоксикарбониламино-2,6 -дидезок(/ си-о(., D -глюкопиранозил| «6-0- (3 -метиламино-3,4,6 -тридезокси-Ц., D -ксило, // (/ . // гехсопиранозил) -2- дезоксистрептамин 15
1,8 г полученного выше вещества растворяют в 14 см дистиллированной воды и 14 см 1,2-диметоксиэтана, охлаждв3 о ют до 5 С и в течение 1 ч приливают раствор 1,1 г М -оксисукцинимида слож- 2О ного эфира кислоты -(, -(-)-4-бензилоксикарбониламино-a(.-оксибутирагв в 28 см
3 диметоксиэтана. о
Перемешивают 15 ч при 5-10 С, вы- 45 паривают досуха в вакууме и подвергают . остаток ТСХ в системе хлороформ - метанол- гидрат окиси аммония (75:25:5).
Выход 473 мг, R< 0,45 в системе метанол - хлороформ - гидрат окиси аммония (2:2: 1 ).
К - (g -(-)-2-окси-4-аминобутирил -4-0- P?,6 -диамино-2,6- дидезоксиII
-oL,Q -глюкопирвнозил) -6-0-(3 -метили/ // . амино-3,4,0 -тридезокси-((., Q --ксипогексопиранозил) -2-дезоксистрептамин
473 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 6 см ди3 стиллированной воды, 6 см диоксана и
0,15 см уксусной кислоты, при 20-. 5 С
3 о вводят 90 мг 10%-ного пвлладия на угле„ барботируют водород, через 5 ч добавляют 30 мг катализатора, барбогиру- 4 ют водород в течение 1 ч, прекращают перемешивание и выдерживают в течение ночи в атмосфере водорода.
Катализатор отфильтровывают, выпаривают фильтрвт досуха в вакууме и подвергают остаток ТСХ в системе метанол— хлороформ — гидрат окиси аммония (2:2:1). Выход 115 мг.
Этот продукт очищают, пропуская. через ионообменную смолу карбоксильного типа в N Н4- форме и элюируюг0,5н.расгаором ruapara окиси аммония. Выход 82,2%.
)(ля соединения формулы
)МР-спектр (З О ), pprn; А 1,2
{СН, дублет, 3 =-- 6 ср Ь ); В - 2,54 (СНз); С - 4,28 (Н, мультиплет); Й5,25 (Н-аномер, дублет, / = 4 ср 5 ).
Пример 2. Сульфат М (L. -(-)-(2-оКсН-4 имиидбуиирил)-4-О-(2,6-диамино-2,6 -,дидезокси-А, 9-глюкопирано(((/ (( зил) -6-0-(3 -метилвмино-3,4,6 тридезокси-с(., D-ксилогексопиранозил -2-дезоксистрептамина.
1,8 г hf -(). -(-)-2-окси-4-амино/ / бутирил1 -4«0-(2,6 -диамино-2,6 -диг, и дезокси-с, D -глюк опиранозилJ -6-0- 3
-метилвмино-3,4",6"-тридезокси- <) 3—
-ксилогексопиранозил1 -2-дезоксыстрептамина растворяют в 120 см дистиллированной воды, подкисляют до рН 2 путем добавления 13/5 см 1 н. серной кисло3 ты, концентрируют до 20 смз и фильтруют через закаленный стеклянный фильтр.
Концентрируют до 10 см и добавляют
200 смЭ метанола. Полученную белую суспензию выдерживают 20. ч в.холодильнике, фильтруют через закаленный стеклянный фильтр, белые кристаллы промывают метанолом и высушивают. Выход 1,87 г, Маточный раствор выпаривают досуха и
20 получают еще 0,35 r продукта, ( = +76,5 «1 2,5 (с-0,67, вода). ЯМР-спектр (320), ppm, 1,21 (CH>-CÍ, дублет, J =6 cp8); 2,75 (CH>- Ю ); 5,15 (Н 1)1 6,03 (Н 1). Ф ормула изобретения Способ получения производного дезоксистрептамина — К -(1 -(-)-2-гидрокси( (, / -4 -аминобутирил) )-О- (2,6 -диамино-2,6 -дидезокси-а{., D. -глюк опиранозип)— / /, II ((/(. (/ -6-0«(3 -метиламино-3,4,6 -тридезок656528 Ф 5 н — с НО- Н сн2 СН2НК2 1о СН2-WH- С вЂ” О-СН ОН СНяКН Н2 0Н в смеси вода - 1,2-диметоксиэтан в гео 35 чение 1 ч при 1-10 С, затем в течение о 15 ч при 3-15 С, образующееся соедине«. ние формулы Сн2 мн С 0 Сн2 II 3H — C=0 1 нО-сн on обрабатывают водородом в присутствии катализатора - палладия, в смеси вода-диоксан при комнатной гемгерагуре в течение 6 ч и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 7 си-QL, В -асилогексопиранозил1 -2»дезоксистрепгамина формулы СК28Н2 или его солей, î r л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы II -0-g-O-OH2 Il о ЦНИИПИ Заказ 1585/54 в смеси димегилформамид — вода в течение 20 ч при 0-1-10) С, затем и течение 24 ч при комнатной температуре, образующееся соединение формулы подвергают взаимодейсгвию с соединением формулы II 0 Ц 11 / х-0-с-сн-(сн ) -нн-с.-а-сн хт 2. lI OH О (On 2) 2 ИН-С -0-СН 1I Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии N 814724, кл. С 07 д, 08.11.74. Тираж 512 Подписное
