2-полиоксиалкил-1,3-дитиан-4-валерьяновые кислоты или их натриевые соли, как исходные соединения для синтеза оптически активных липоевых кислот

 

Союз Советскин

Соцкалкстккесккн

Республик

Оп ИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6!) Дополнительное к авт. свиа-ву (22) Заявлеио07.06.76 (21) 2389387/23с присоединением заявки № 2413932/04 (23) Приоритет

Опубликовано 15.06 79,Бюллетень М

Дата опубликования описания 18.06.

Государственный кемнтет

СССР не делам нзебсетеннй н DTKpbITNH (72) Авторы . изобретения

Л. Г, Чеботарева и A. М. Юркевич (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (54) 2-ПОЛИОКСИАЛКИЛ-1,3-ДИТИАН-4-ВАЛЕРЬЯНОВЫЕ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫЕ СОЛИ КАК ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЛИПОЕВЫХ КИСЛОТ (-(Снд)цСООК !

Изобретение относится к области синтеза новых 2-полиаксиалкил-1,3-дитиан

-4-валерьяновых кислот, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза оптически активных липоевых кислот.

Известен. эфедрин, с помошью которого получают оптически активные липоевые кислоты 11, Однако эфедрин обладает токсичностью и поэтому использование его в условиях витаминной промышленнос о ти неприемлемо.

Целью изобретения является получение болев доступных и нетоксичных исходных соединений для синтеза оптически актив-.

>5 ных липоевых кислот.

Указанные свойства определяются новой химической структурой, предлагаемых соединений обшей формулы где R - остаток 3 (+)-глюкозы, 3(«)1 арабинозы, L (+ )-арабинозы, К2 водород или натрий.

2-Полиоксиалкил-1, 3-дитиан-4валерьяновые кислоты приведенной обшей формулы получают конденсацией дигицролипо евой кислоты с D (+)-глюкозой, )3 (-)

-арабинозой, 1. (+)-арабинозой. Реакцию конденсации проводят в среде концентрированной соляной кислоты при 14-18 С.

Для контроля за ходом реакции и индентификации полученных вешеств используют тонкослойную хроматографию на силуфоле, в системе бутанол- этанол-вода (4:1:2 ), проявление осушествляют бензидинметаперйодатом калия. Так как.для конденсации используют оптически активные моносахариды, в процессе реакции образуется смесь оптических изомеров с обшим выходом 73,54, 66,7, 74,91% соответственно для производных D (+ )-глюкозы, 4 (+)-арабинозы, D ()-арабинозы, Для разделения смеси оптических изомеров испэльэуют их различие растворимости в

667556

3 этиловом спирте для производных I) (+)-глюкозы и в воде для производнь!х 3 (-)и L (+)-арабиноэы. Натриевые соли 2»

-нолиоксиалкил-1,3-дитиан-4-валерьяновых кислот получают в среде органичес- 5 кого растворителя - спирта, используя спиртовые растворы едкого натра.

Оптические изомеры 2-полиоксиелкил-1,3-дитиан-4-валерьяновых кислот могут быть использованы для расщепления их на оптически активные липоевые кислоты.

t 1

При расщеплении 2-(В -глюко-1,2 с

3,4,5 -пентаоксипентил}-1,3-дитиан 42II а 15

-валерьяновой кислоты,(сС} + 8,53 (с-4,62, метанол), сулемой в воде при

60 С с последующей обработкой сероводородом а пиридине при 20 С образуется с выходом 61% (+)-дигидролипоевая кислота, (ОС) = + 8,1 („94, метанол), 25 20 (+ )- пигидролипоевую кислоту Окисляют воздухом в присутствии хлорного железа

ДО (-)-ЛИПОЕВОй КИСЛОТЫ Известным спо-, собом (2 J. Выход ()-липоевой кислоты

36,2%, (K)II = 93,5 (c-1,12, бензол), r.пл. 46,5-47!О! С.

При расщеплении 2-(0 арабино-1,2

3,4 «тетраоксибутил)-1 3-дитиан-4-ваI лерьяновой кислоты, (с! ) =-16,5

Э (с-3,56, диметилформамид), сулемой в воде при 60 С с последующей обработкой сероводородом при 20 С образуется с вью ходом 50,0% (-) дигидролипоевая кислога jW} = - 6,6 (с 3,89, хлороформ). (1 -)-йигидролипоевую кислоту окисляк>т воздухом в присутствии хлорного железа дО (» )лидо»иод кислоты. Выход 35,35», (о!) = + 99,5 (С»0,847, бензол}.

Ранный способ не затрагивает карЫк- 4о сильную группу и использование его поз воляет получить aего серию оптически ак тивных липоевых кислот и их производных по карбоксильной группе (эфиров, амндов} а также их восстановленных форм-дигидролипоевых кислот, которые обладают та кой же биологической активностью, как и липоевая кислота.

Пример 1. Натриевая соль 2,-(9 -глюко 1,2,3,4,5 -пентаоксипентил }-1,3 дитиан-4-валерьяновой кислоты (натриевая соль З глюкотиокталя).

К раствору 4,25 r,() (+)-глюкозы моногидрата в 17 мл концентрированной сОлянОй кислОты приливают пО каплям в 55 токе азота при 5-8 С 5,5 г дигидролипо евой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 14-16 С. Промывают

25 мл бенэола для удаления не вступившей в реакцию дигидролипоевой кислоты, выливают в 70 мл охлажденной воды и отделяют от выпавшего масла (иэомер I ), Соляную кислоту нейтрализуют бикарбонаroM натрия до рН 3, оставляют при 5 С на 20 ч, фильтруют и удаляют воду, Из остатка этиловым спиртом (около 50 мл} извлекают продукт реакции, который освобождают от последних следов хлористого натрия повторным растворением в спирте. К 40 мл спиртового раствора 2! ! 1

-(9 глюко-1,2,3,4 5 -пентаоксипентил)-1,3-дитиан-4-валерьяновой кислоты приливают сразу все эквивалентное колиsecrao спиртового раствора едкого патра до рН 7, Выпавший осадок оставляют для более полной кристаллизации при 3-50С на 3 ч, фильтруют, промывают спиртом, эфиром, сушат в вакуум-эксикаторе над

Са СВ2. Выход 6,12 г (65%), Rf =0,61.

Найдено, %: С 43,80, 44,10; Н 7,25

7,30; 6 14,55; 14,49.

СИ Н2507 В М а СуН ОН»

Вычислено, %: С 4,80; Н 7,13;

В 14,62.

Пример 2. 2-()3-Глюко-1,2

3,4,5 -пентаоксипентил)-1,3-дитиан-4валерьяновая кислота (3 -клюкотиокталь).

К раствору 17 г D (+)-глюкозы моногидрата в 70 мл концентрированной соляной кислоты приливают по каплям при 58 С в токе азота 22 r дигидролипоевой кислоты. Реакционный раствор перемешивают при 16 18 2 ч, промывают 90мл бензола для удаления не вступившей в реакцию дигидролипоевой кислоты, выливают в 280 мл охлажденной воды и отделяют от выпавшего масла, которого выделяется 5,5 г (17,3%) (изомер Х). Реакционный .раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия до рН 3, оставляют при 5 С на 20 ч, фильтруют и удаляют воду. Из остатка этиловым спиртом извлекают продукт реакции, который освобождаЮт or последних следов хлористого натрия IIoaropными растворениями в спирте. Очищенное

or хлористого натрия масло перекристаллизовывают иэ 80 мл этилового спирта и оставляют на кристаллизацию при 3 С

О на 4 ч. Выпавший осадок отфильтровыва» ют, промывают спиртом, эфиром. Выход смеси !! и Й! кэомеров 10,22 г. Маточный раствор концентрируют и выделяют 9,9,1. (31,1%) иэомера ЧЧ. в виде масла. В целях идентификации пробу0,.45г растворяют в спирте и добавляют 3%-ный спиртовой раствор едкого натра do рН 7.

Выделяют 0„4 r натриевой соли иэомера

И . gy = 0,6, Р) = — 7 (с-4,07, вода ).

Найдено, %: С 43,35 43,40; Н 7Я8;

7,1lg $14,23; 14,34.

С)4 Н2501$2Й à . C2H5OH.

Вычислено, %: С 43,80; Н 7,13;

5 14,62.

Смесь il и 111 изомеров растворяют при нагревании в 50 мл этилового. спирra и оставляют на кристаллизацию при

20 С на 20 - . Отфильтровывают осадок, промывают спиртом, эфиром. Выход иэомера 11 3,0 г (9,44%) Rf = 0,61,(с(,)

= + 8,53 (с-4,62, метанол).

Найдено, Ъ: С 45,16, 45,25; Н 7,09, 7,12; 8 16,97, 17,14.

14 2Ь 1 2.

Вычислено, %: С 45,38; Н 7,07;

S 17,31.

Спирт. удаляют и выделяют 5,0 г (15,7%) изомера lll . Bf = 0,61Щ

= - 3,92 (с-4,07, вода). Общий выход изомеров 3 -глюкотиокталя 73,54%.

Пример 3. 2-(0-Арабино-.1,2 ;

3,4 -тетраоксибутил)»1,3-дитиан-4 ваI лерьяновая кислота (и -арабинотиокталь).

К раствору 12,0 r D -(»)-арабинозы в 48 мл концентрированной соляной кисе зо лоты приливают по каплям при 6-8 С в токе азота 20,8 r дигидролипоевой кисло» ты. Реакционный раствор перемешивают при 16 С 2 ч, промывают 80 мл бенэопаппа удаления не вступившей в .реакцию дигидролипоерой кислоты, выливают в

200мл охлажденной воды и через ЗО мин отделяют от выпавшего масла, которого выделяется 3,95 r (14,51%) (изомер! ).

К реакционному раствору добавляют22г

40 бикарбоната натрия, оставляют при ЗоС на 20 ч, фильтруют и продолжают нейтрапиэалию (около 20 r Na НСО ) до рН 3, Отфильтрованный раствор концентрируют до 150-170 мл и оставляют при 3 С на

48 ч. Смесь II u III иэомеров отфильтро» вывают. Из маточного раствора полностью удаляют воду, добавляют спирт и из-. влекают продукт реакции, который совобож-. дают от последних следов хлОристого нат 50 рия повторными растворениями в спирте.

После отгонки спирта получают 9,79.г (35,97%) иэому 1Ч в виде масла.

Я = 0 72 fck) =+ 13 1о (с-3,0.7 диметилформамид ).

К смеси .11 и lll изомеров добавля-. ют 60 мл воды и оставляют при 20 С о на 20 ч, фильтруют, промывают осадок водой, спиртом, эфиром. Выход изомера

11 2,3 г {8, 35%), (о ) = -16,5 (с3,5 6, диметипформам ип ), kf = 0,7 2.

Найдено, %: С 45,49; Н 7,- 7;

5 18,76.

C15$I2406 S2

Вычислено, %: С 45,86; Н 7,106;

S 18,84.

Маточный раствор концентрируют и вы лепяют 4,35 r (15,98%) иэомера 111, Rg = 0,72,(о ) = + 6,51 (с-3,56, диметипформами. ).

Обший выход изомеров 2 -арабинотиоктапя 74,91%.

r 4

Пример 4. 2-(l-Арабино-1 ° 2 ю е

3,4 -тетраоксибутип )-1,3-пити,лн-4-валерьяновая кислота (L -арабинотиоктапь), Способ получения I «арабинотиокталя аналогичен способу получения В -арабинотиокталя. Иэ 3 г . (+ )-арабиноэы и

5,2 г дигидролипоевой кислоты получают

0,884 г (13,0%) изомера I

0,6)6 г (9,5%) изомера 11 К =0,72, (Ch)ц» + 11,12 (с-4,81, метанол).

Найдено, %: С 45,84; 45,8 3; Н 7, 3 3;

7,22; S 18,48; 18,75.

С. Н40 Я

Вычислено, %: С 45,86; Н 7,106;

8 18,84.

0,7-00 r (10,3%) иэомера 111, R

= 0,72, (сА) = 5,7 (с-4,81, метанол).

2,3 5 (33,9%) изомера 1V,gf =0,72, (о ) = - 5 (с-6,16, метанол).

Обуй выход иэомера I -арабинотиоктала 66,7%, Пример 5. (-) Липоевая кислота.

К.раствору З,О г сулемы в 25 мл воды ,приливают раствор 2,0 г 2-(0 -глюко 1,2, 3,4,5 -пентаоксипентип )-1 3-дитиан-4»

-валерьяновой кислоты, f ) = + 8,53

2Ь о

-(с-4.,62, метанол) в 50 мп воды, нагревают реакционную смесь 30 мин при60ОС> отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой, спиртом, эфиром и растворяют в 40 мп пиридина. Через быстро перемешиваемый раствор ртутного производно» го в пиридине пропускают сероводород

40 мин при 20 С, добавляют 40 мл хпоророформа и отфильтровывают осадок, который промывают хлороформом (2 раза по

l5 мл). Йля удаления пиридина к фильт» рату приливают при 8-10оС разбавленную соляную кйслоту, приготовленную иэ 35 мл

НС0 и 7О мп воды, до рН 2. Слои разделяют., хлороформенный слой промывают разбавленной соляной кислотой, сушат безводным сернокислым натрием и хлороформ уда»

667556

7 ляют. Выход дигидролипоевой кислоты

0,68 г (61,1 0) )eh) = + 8,1 (с4,94, метанол).

Дуидролипоевую кислоту (0,58 г), 2

А) = + 8,1 (с-5,94, метанол), раст 5 воряют в 7,5 мл воды, содержашей0,38г поташа и добавляют 2 н. раствор соляной кислоты до рН 7. К раствору приливают

0,25 мл 1О/о-ного раствора хлорного железа до темного окрашивания, энергично перемешивают до посветления, подкисляют разбавленной соляной кислотой (1;2 ) до рН 2 и извлекают липоевую кислоту хлороформом (3 раза по 15 мл), Объединенные хлороформенные экстракты промывают водой, сушат безводным сернокислым натрием, хлороформ удаляют. Из остатка извлекают н-пентаном липоевую кислоту .Выход У,208 г (36,2%) (сА-) = - 93,5 (с-1,12,. бензол) 20

2 т.пл, 46,5-47,0 С, Пример 6. (+) Липоевая кислота, --(О -барабино-1,2, 3,4 -тетраоксибутил)-1 3-дитиан-4-валерьяновую кислоту, fck) = - 16,5 (с-3,56, диметил2д о 25 форйд), р р при 70 С в80 воды, приливают к раствору 3,24 r сулемы в 40 мл воды, нагревают 45 мин при

60 С, отфильтровывают выпавший осадок, 0 зо промывают водой, спиртом, эфиром и растворяют в 35 мл пиридина. Через быстро перемешиваемый раствор ртутного производного в пиридине пропускают сероводо род 40 мин при 20 С, добавляют 40 мл хлороформа и отфильтровывают осадок, ко з5 торый промывают хлороформом (2 раза по

15 мл).,Нля удаления пиридина к. фильтрагу приливают при 8-10 С разбавленную соляную кислоту, приготовленную из 35 м

40 соляной кислоты и 70 мл воды,до рН 2.

Слои разделяют, хлороформенный слой прсь. мывают разбавленной соляной кислотой, сушат безводным сернокислым натрием и

8 хлороформ удаляют. Выход дигидролипоевой кислрты 0,61 г (50,0%).

f ) = - 6,6 (c-3,89, хлороформ),,ЕЕигндролипоевую кислоту (0,6 r ), 25 (OL) = — 6,6 (с-3,89, хлороформ) растворяют в 10 мл воды, содержашей0,38 г поташа, добавляют 2 н, раствор соляной кислоты до рН 7. К раствору приливают

0,4 мл 1/-ного раствора хлорного железа до темного окрашивания и энергично перемешивают. Посветлевший раствор подкисляют разбавленной НС8 (1:2) до рН 2 и извлекают липоевую кислоту хлороформом (3 раза по 15 мл), Объединенные хлороформенные экстракты промывают водой, сушат безводным сернокисльгм натри» ем, хлороформ удаляют, из остатка извлекают 7 мл циклогексана липоевую кис лоту. Выход ли ревой кислоты 0,21 г (35,357о). (с<) и =- + 99,5 (с-0,847, бензол), т.пл. 46,0-4-7,0 С.

Формула изобретения

2-Полиоксиалкил-1,3-дитиан-4 валерьяновые кислоты или их натриевые соли общей формулы (н,),ооон, 1 1

Fg где R< - остаток D (+)-глюкозы, 3 (-)арабинозы, 4 (+ )-арабинозы, p - водород или натрий, как исходные соединения для синтеза оптически активных липоевых кислот.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Яс(еч t3,5.,9(aùïe 9/. Sgntbems о1

Racemie, ОрЪсаИц acti ve onal Яад оскt ve W — L, ро с Ac de,-„3,Am, Chem, > 1957, 79, р. 6483.

2, 3,Ягп. Ь егп. атос,, 1955, 77, р, 5144, Составитель Т. Левашова

Редактор Е. Хорина Техред М.. Петко Корректор М. Пожо

Заказ 3381/21 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП (атент ° га Ужгород, yла Проектная 4