Способ получения рифамициновых соединений

 

ОГ1 ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

„,,674676

Союз Советскик

Социалистических .

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12,11.76 (21) 2420052/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 12.1 1,75 (31) 5 2 40-A/75 (33) Ит али я

Опубликовано 150779 Бюллетень № 26, Дата опубликования описания 15,0779 (51) М. Кл.

С 07 D 498/12//

A 61 К 31/00

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547. . 892.07 (088. 8) Иностранцы

Леонардо Марсили, Витторио Роззетти и Кармине Паскуалуччи (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Аркифар Лаборатори Кимико-лоджичи С.п.A (Итали я) (73) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИ ФЬМИЦИ НОВЫХ

СОЕЦИНЕНИЙ

15

ССНН3

20 — Х

) Изобретение относится к способу получения новых рифамициновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений. Достигается эта цель путем их .синтеза, основанного на известной реакции взаимодействия 3-аминозамещенного рифамицина с альдегидом в восстановительных условиях (1).

Описывается согласно изобретению способ получения рифамициновых соединений общей формулы I

СН С31 их 16, 1 7,18, 19-тетрагидро- или 16, 17, 1 8, 19, 28, 29 — гексагидропроизводных, ГДЕ Х вЂ” B:"33aðoä, линейный или разветвленн:-.1й «лкил C3-С, циклоалкил

С, — В, алке;;ил С3-С5, циклогексенил, циклопентенил, фенил, нафтил, бен ил, фенетил, пяти-, шестичленный гетероцикл, имеющий в качестве гетероатома

1 атом азота, причем указанные выше радикалы могут иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, окси-, метокси вЂ, карбокси-, карбэтоксигруппы, 3 — Н или — СОСН3, заключающийся в том, что альдегид,,общей формулы II

X-CHO, где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, включающей цинк/уксусная или аскорбиновая кислота и/или их соли, с 3-аминорифамицином S или его 16,17,18,19-тетрагидро- или 16, 17,18,19,28,29-гексагидропроизводным в органическом растворителе, при о температуре 10-55 -С. В каче тве ор— ганического растворителя обычно ис— пользуют низшие спирты, хлороформ, метиленхлорид.

Все соединения формулы I являющиеся предметом и зобретени я, имеют окраску от желтой,цо оранжевой.

Пример 1. 8 r 3- аминориф:—

80 мицина S растворяют в 15 мл тетр ги.

6746 76 рофурана. В раствор добавляют 50 мл уксусной кислоты, 2 г аскорбината натрия и 10 г 2,б-дихлорбензойного альдегида. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч, добавляют 200 мл дихлорметана; смесь промывают водой, насыщенным 5 водным раствором метабисульфита натрия и снова водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.. 10

В результате получают 3,5 r кристаллического прОдукта, имеющего оранже8ый цвет, микроанализ которого в точности согласуется с эмпирической формулой С44 Н50 СР Ng О«2 g соответству 15 йщей формуле I, где Х вЂ” 2,6-дихлорфенил, à П вЂ”. СОСН . Электронный спектр в метаноле выявляет пик поглощения в области 460 ммкм (Е =100) .

1«я

Спектр ядерного магнитного резо- 20 нанса в дейтерохлороформе с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего контрольного образца. показывает наиболее значительные, пики, ч/млн: 25

13,68 (0), 12,14 (8), 11,23 (8), 7,58/7, 12 (М), б, 45/5,90 (М), 5, 35/4,95 (М), 4,74/4, 60 (М)., 4,10/3,48 (М), 3,10/2,18 (М), 2,08 (8), 1, 77. (8) . 30

1,28 (8), 1,22/0,60 (М) ..и

0,17/0,11 (М).

Пример 2. 8 r З,-аминорифа.- мицина S растворяют в 10 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана„ В раствор добавляют 2 г аскорбиновой кислотЫ и 5,6 г 2-хлорбензойного альдегида.

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, поученный при этом твердый продукт отфильтровывают и промывают смесью тетрагидрофурана и метанола, взятых в отношении 4:l Продукт растворяют в 200 мл хлороформа, промывают насыщенным водным раствором метабисульФИта натрия, а затем водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток суспенднруют в петролейном эфире. Суспензию фильтруют, получая 4,3 r продук- 50 та оранжевого цвета, имеющего формулу

I где Х вЂ” 2-хлорфенил, а П вЂ” СОСН, .

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области

«о р 55

455 ммкм (Е« „=119) .

Пример 3. 8 г 3-аминорифа«п«цина S растворяют в 30 мл тетрагицрофурана и 10 мл метанола. В раствор добавляют 2 г аскорбиновой кисло-6 ты, 5 мп,пропионового альдегида и

10 мл уксусной кислоты. После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре в нее добавляют

250 мл бензола« затем смесь промывают 65 вОдой, водным раствором бифосфата натрия, а затем опять водой. Органиес <у«о фазу сушат над сульфатом нат рия, выпаривают, образовавшийся остаток несколько раз перекристаллизовывают из метилового спирта и в результате получают 2,8 г продукта, имеющего формулу 1,. где Х вЂ” этил, а 0 — СОСНЗ .

Электройнь«й спектр .поглощения в метанОле показывает пик в области

«0/

465 ммкм (E =123), Пример 4. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в 25 мл диглима и разбавляют раствором 2 г аскорбината натрия в 6 мл воды. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем в него добавляют 3,5 мл циклогексанкарбоксиальдегида. Спустя 10 мин в смесь добавляют 25 мл хлороформа. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин . После этого раствор разбавляют 30 мл хлороформа, промывают один раз водой, добавляют 150 мл этилового эфира, снова промывают. водой, содержащей аскорбинат натрия, а затем просто водой.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, раствор разбавляют в два раза, а затем кристаллизуют.

Получают 5,2 г продукта оранжевого цвета формулы Т, где Х вЂ” циклогексил, а 3 — СОСН .

Электронный спектр поглощения в. метаноле показывает пик в области

455 ммкм (R, "=124,5) . Спектр ядерного магнитного резонанса в CDCP> с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего контрольного образца„ показывает наиболее значительные пики, ч/млн:

13,.90 (8)р 0:12,35 (О) 11,50 (О), 5,15 (дд), 5,01 (д), 3,07 (Е), 2,17 (8 ), 2, 08 (8), 1, 75 (8), 1, 3/1,9 (N), 1,03 (д), 0,88 (д), 0,75 (д) и

0,08 (д) .

Пример 5. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в 40 мл тетрагидрофурана; в полученный раствор добавляют 1,5 r аскорбиновой кислоты и 0,5 г аскорбината. Затем добавляют

10 мл метилового спирта и 4 r 4-хлорбензойного альдегида.

Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре; получен— ный осадок отфильтровывают, растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают водой„ водным раство-. ром метабисульфита ««атрия и снова водой .

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а затем выпаривают.

Остаток суспендируют в петролейном эфире, суспензию фильтруют и получают 1,5 г продукта оранжевого цвета, имеющего формулу 1, где Х вЂ” 4-хлорфенил, а П вЂ” СОСН . Электронный

6746

5 спектр поглощения в метайоле показывает пик в области 455 ммкм (Е „-120 ) .

Пример 6. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, раствор разбавляют 1,5 г аскорбиновой кислоты и 0,5 аскорбината натрия, а затем осуществляют реакцию с 5 г 2-карбоксибензойного альдегида, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл метилового спирта. Раствор перемешивают при комнатной темпе- 0 ратуре в течение 2 ч, затем приливают к-.раствору 15 г сульфита натрия в 600 мл воды. Далее в реакционную смесь добавляют 15 мл уксусной кис- лоты, смесь фильтруют, промывают водой и сушат. Твердый продукт экстрагируют этиловым эфиром и после выпаривания растворителя получают

1,2 г продукта, имеющего формулу I, где Х вЂ” 2-карбоксифенил, à D — СООН .

Электронный спектр поглощения 20 в метаноле -показывает пик в области

1;Ь

450 ммкм (Е -97) .

Пример 7. 8 г 3 аминорифамицина Я растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и в раствор добавляют

5 r 2-пиридинкарболальдегида а затем 1,5 г аскорбиновой кислоты, 10 мл метилового спирта и 0,5 г аскорбината натрия.

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем в него добавляют 200 мл бензола, раствор промыВают водным раствором би фосфата н атри я, в одным раст вором метабисульфита натрия, и наконец 35 только водой. Полученный в результате раствор сушат над сульфатом натрия, и когда раствор займет достаточно малый объем, разбавляют петролейным эфиром, получают б г продукта, 40. имеющего формулу Т, где X -2-пиридил, а J .— СОСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области (%

455 ммкм (Е еи=111) °

П ри м е р 8. 1 r продукта, полученного в примере 1, растворяют в

30 мч хлороформа и 5 мл метанола.

К раствору добавляется 0,5 г двуокиси марганца и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Продукт отфильтровывают и растворитель выпаривают; при этом получают 0,8 r окисленного продукта зеленого цвета, где Х вЂ” 2,б-дихлорфенил, а Й вЂ” СОСН .

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пики поглощения в областях 600., 400 ммкм (образец), 330 ммкм (образец) и 226 ммкм 60 (Ъ

{Ещ 281,8) .

Пример 9. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в 25 мл диглима. В раствор добавляют раствор 2 г аскорбината натрия в 6 мл воды. Пос76 6 ле добавления 3,5 мл 2-этилбутанола раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляют 25 мл хлороформа и затем перемешивают еще в течение 60 мин. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат и выпаривают, получая маслянистый остаток. Экстрагированием петролейным эфиром получают раствор, который концентрируют, ставят на кристаллизацию в холодильник; в результате фильтрации получают 2, 7 г продукта формулы Т, где Х вЂ” З-пентил, а Л вЂ” СОСНЗ .

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области

462 ммкм (Е„„=12 3) ° Используя 25-дез ацетил-3-амин орифамицин S, получают продукт формулы I, где Х вЂ” 3-фенил, а Л вЂ” Н, при этом электронный спектр в метаноле показывает тот же самый пик в области 462,ммкм

f o (Е1сн 130) .

Пример 10. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1 r цинка, 4 мп 13-фенилпропионового альдегида; затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь прикапывают в раствор 20 r сульфита натрия и 5 г аскорбината натрия в 600 мл воды, з атем фильтруют, остаток промывают водой и сушат в печи при температуре 40 С, получая 7, 3 г продукта о формулы 1, в которой Х вЂ” этоксифенил, а 0 — C(X:H> . Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области 460 ммкм (ЕД=100) . Аналогично, используя З-амина-16,17,19, 29,29-гексагидро-25-дезацетилрифамицин-S получают 25-дезацетил-16,17, 18,19,20,28,29-гескагидропроизводное продукта из примера 9.

Пример 11. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мя тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1 г цинка и

2,5 г 3-метилкротоноилового альдегида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь фильтруют и по каплям сливают в 400 мл этилового эфира.

Реакционную смесь вновь фильтруют, а эфирный слой промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5, а затем водой. После сушки и выпаривания растворителя остаток экстрагируют петролейным эфиром, полу енный раствор выпаривают, получая 1,3 г продукта формулы 1, в которой Х вЂ .2-метилпропил-l-ен, а 0 — СОСН

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области

Ль

453,5 ммкм (E „=114, 3) .

Пример 12. 8 г Заминорифамицина S растворяют в 30 мл диглима, 674676

30 в раствор добавляют 2 г аскорбината натрия, раств оренн ого в 5 мл воды .

Раствор 3-аминорифамицина SV, полученного таким образом, нагревают до

50 С, и в раствор добавляют 4,4 г

4-карбоксибензойного альдегида. Раствор перемешивают при этой температуре в течение 15 мин, добавляют 30 мл хЛороформа и перемешив ани е продолжают. при 50 С еще в течение 4 ч. Затем

О в,реакционную смесь еще добавляют

300 мп хлороформа, промывают водным 10 раствором метабисульфита натрия и водой .

После сушки и выпаривания хлоро-, форма полученный твердый продукт экстрагируют 500 мл этилового эфира, эфирный слой промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5 и затем водой. Продукт сушат, концентрируют до 30 мл и добавляют 50 мл петролей— ного эфира. В осадок выпадает продукт 2О формулы T,,â которой Х вЂ” 4-карбокси— фенил, а 0 — СОСНЗ .

Электронный спектр поглощения в метиловом спирте показывает пик

j Оф в области 449, 5 ммкм (Е д "-58) . 25

Пример 1 3 . .8 г З-аминорифг.— мицина S растворяют в смеси 25 мл уксусной кислоты и 15 мп тетрагидрофурана. В раствор добавляют 1 г цинка, 4, 3 г 3-карбоэтоксициклогексанкарбоксальдегида и раствор перемешивают при 15 С в течение 30 мин.

Реакционную смесь фильтруют, медлен— но, по каплям приливают к раствору

15 г сульфита натрия в 500 мл воды.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Затем его растворяют в 50 мл метилового спирта, добавляют .1 г аскорбиновой кислоты.

После перемешивания в течение 10 мин 40 раз бавляют 300 мл этилового эфира.

Полученный раствор промывают буферным раствором фосфата с рН 7,5, затем водой и после сушки этиловый эфир выпаривают. Полученный остаток суспендируют в 500 мл петролейного эфи— ра, перемеши в ая в течение 30 мин .

Далее раствор фильтруют, выпаривают в печи при 40 С . Получают 6 г проду кта формулы Т, где Х вЂ” 3-карбэтоксициклогексил, а 5 — COCH .

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области

455 ммкм (Е,„ 97,2).

Пример 14. 8 г 3-аминорифа.— мицина Б растворяют в 25 мл диглима и в раствор добавляют 2 г аскорбингта натрия в 5 мл воды и 3 мл 3-циклогексенкарбоксильного альдегида. После перемешивании в течение 10 мин в раствор добавляют 25 мл хлороформа и перемешивание продолжают при комнатной температуре в. течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл хлороформа, промывают водным раствором метабисульфита натрия, а затем водой.

После сушки над сульфатом натрия смесь концентрируют до объема 50 мл и разбавляют 150 мл петролейного эфира.

Образующийся при кристаллизации в холодильнике в течение 12 ч осадок отфильтровывают и получают 1,8 г продукта, формулы Т, в которой

X — З-циклогексен, а 0 — COCH> .

Электронный спектр поглощейия в метаноле показывает пик в области

460 ммкм (Е =119) . Аналогичным образом, используя З-амино-16,17,18, 19,28,29-гексагидро-25-дезацетилрифамицин получают 25-дезацетил-16,17, 18,19,28,29-гексагидропроизводное продукта.

Пример 15. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 15 мп тетрагидрофурана, 25 мл уксусной кислоты и 2,2 г 2-метоксиацетальдегида. После добавления 1 г цинка, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, фильтруют и по каплям приливают в раствор 15 г сульфита натрия в

600 мл воды. Образующийся при этом твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Его кристаллизуют из метанола, получая 4,7 г продукта формулы Т, в которой Х метоксиметил, J — СОСН . Электронный спектр поглощения йокаэывает пик в области 450 ммкм (Е, „=125) .

Пример 16. 16 г 3-аминорифамицина S растворяют в 60 мл диглима и в раствор добавляют 4 r аскорбината натрия, растворенного в 10 мл воды.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин в раствор добавляют 9 r 2-фтор-6-хлорбензойного альдегида и 60 мл хлороформа.

Реакционную смесь перемешивают при

50 С в течение 2 ч. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают хлороформом и вновь растворяют в 100 мл метиловогo спирта. Раствор фильтруют, концентрируют до 60 мл и кристаллизуют в течение 12 ч в холодильнике. Получают 3,8 г кристаллического продукта, Из концентрированного маточного раствора, дополнительно получают 2,5 г продукта формулы Т, в которой Х вЂ” 2-фтор-б-хлорфенил °

Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик поглощения в области 458 ммкм (Е „ =132,9) °

Спектр ядерного магйитного резонанса в CDC 2 /DMSO c использованием тетраметилсилана в,качестве внутреннего контрольного образца показывает наиболее значительные пики, ч/млн:

18,02(О), 14,27(8), 12;21 (8), 7,0/7,4 (M), 6,93 (6), 5,10 (д), 5,06 (дд), 3,02(6), 2,14 (В), 2,05(О), 1,73 (О), 1,28 (8), 1,04 {д), 0:94 (д), 0,75 (д), и 0,11 (д) .

Пример 17. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в 15 мл тетра674676

10 еа сн

5 И4 0

Формула изобретения

Составитель Г.Коннова

Редактор Л.Емельянова Техред И. Лсталош Корректор А.Власенко

Заказ 3918/60 Тираж 5 12 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035i Москва, Ж-35, Раушская наб.„ д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæroðoä, ул.Проектная,4 гидрофурана и в раствор при комнатной температуре добавляют 25 мл уксусной кислоты, 5 r ундеканола и

1 r цинка. После перемешивания в течение 30 мин нерастворившийся цинк отфильтровывают и фильтрат по каплям добавляют к раствору 30 г сульфита натрия в 700 мл воды. Осадок отделяют, несколько раз промывают водой, перемешивают в течение

30 мин с 200 мл петролейного эфира.

Полученную суспензию фильтруют, твердый продукт сушат при 40 С и получают 5,6 г.продукта формулы Т, в которой Х вЂ,н-децил, а 5 — СОСН ., Электронный спектр поглощения в метаноле показывает пик в области

1%

456 ммкм (Е н=107,8).

Пример 18. 8 г 3-аминорифамицина S растворяют в смеси 50 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 1,5 г цинка и 7,6 г 2-диметил-1-оксипропан-1-сульфоната натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин суспензию фильтруют, фильтрат по каплям добавляют в раствор 16 r сульфита натрия в

500 мл воды. Затем раствор фильтруют, промывают водой и сушат при 40 С.

Н еочищен ный продукт перемеши в ают в течение 30 мин с 500 мл этилового эфира, эфирный раствор промывают буферным раствором фосфата с рН

7,5 затем водой и после обезвоживания концентрируют до 50 мл ° После разбавления 100 мл петролейного эфира, продукт помещают в холодильник на.12 ч, фильтруют, растворитель выпаривают, и получают 1,5 г продукта формулы I в которой X — тетрабутил, 5 — COCH>.

1. Способ получения рифамициновых соедин ени и общей формулы их 16,17,18,19 тетрагидро- или 16,17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, где Х вЂ” водород, линейный или разветвленный алкил С< -С,циклоалкил С -С6, алкенил Сз -C>, циклогексенил, циклопентенил фенил, нафтил, бензил, фенетил, 5-6-членный гетероцикл, имею20 щий в качестве гетероатома l атом азота, причем указанные радикалы могут иметь 1-3 заместителя, выбранные иэ группы, включающей галоген, окси-, метокси-, карбокси-, : карбэтоксигруппы

5 — Н или — СОСН, о т л и ч а ю3 шийся тем, что альдегид, общей формулц II

X-СНО, где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствии восстанавливающего агента, выбранного иэ группы, включающей цинк/уксусная или аскорбиновая кислота и/или их соли, с 3-аминорифамицином S, или его

35 1 6, 1 7, 1 8, 19-тетрагидро-, или 1 6, 1 7, 18, 19, 28, 29-гексагидропроиэ в одным в органическом растворителе при температуре 10-55 C ..

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя применяют ниэ— шие спирты, хлороформ, метиленхлорид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

45 Р 2360101/23-04, кл. С 07 D 498/12, 1975.