Способ получения производных бензотиазина

 

О0 ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАУЕИТУ 1676164

Сеоэ Соаетскня

Сацнаянстнческня

Респубики (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 25,09.75 (21) 21753б4/23-04 (23) Приоритет — (32) 01.10.74 (31) 510892 (;33) США

2 (51) М. Кл.

С 07 D 279/01

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УЛ,К547.869

° 07 (088.8) Опубликовано 25,07.79. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 250779 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джозеф Джордж Ломбардино (США ) Иностранная фирма Пфайэер Инк (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАЗИНА!

C0NHRz

1

Изобретение относится к способу получения производных бензотиазина общей формулы ?

60NHR>

»-сн>

0z где R — 2-пиридил или 2-тиазолил, Соединения формулы I являются ценными противовоспалительными агентами, не вызывающими побочного действия.

Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения соединений формулы I, где R — гетероциклический радикал, путем алкоголиэа соединений формулы II — CHl >

0z где R — фенил или замещенный фенил, при температуре до 100оС и последующего аминирования полученных сложных эфиров гетероциклическим амином также при нагревании (1).

Недостаток этого способа — двухстадийность и необходимость промежуточного получения сложных эфиров, Цель изобретения — разработка более простого и удобного способа получения соединений формулы I т.е. .упрощение технологии процесса.

Это достигается согласно предложенному способу получения соединений формулы I состоящему в том, что соединение формулы II, где R2 фенил, меРоксифенил, моно- или дихлорфенил, непосредственно обрабатывают 2-аминопиридином или 2аминотиазолом в количестве 5-15 молей на 1 моль соединения формулы II при 75-200 С в присутствии кислого катализатора в инертном органическом растворителе.

Отличительные признаки способа— использование в качестве соединений формулы II соединений, где На— фенил, метоксифенил, моно- или дихлорфенил, которое обрабатывают

2-аминопиридином или 2-аминотиазолом в указанных условиях.

При таком способе получают ценные соединения формул I в одну

676164 стадию из сравнительно легко доступных соединений формулы ХХ, где Ву— фенил, метОксифенил, мОнО- или ди- хлорфенил, и 2-аминопиридина или

2-BMHHOTHB3OJIBà

Контактирование осуществляют в инертной среде при 75-200 тС.

При осуществлении способа исходный карбоксамид растворяют в инертном растворителе при концентрации около 0,5 вес.Ъ. К пригодным инертным растворителям относятся растворители, не оказывающие вредного Влияния на реагенты и получаемые продук ты в применяемьвс условиях реакции. (Такими растворителями являются, на-примерт ксилолы, К приготовленной регакцианной смеси добавляют по крайней мере Один эквивалент гетероциклического амина. Предпочтительно применяют по крайней мере 5 15 эквивалентов амина. Полученную смесь наг- Щ ревают с обратным холодильником В атмосфере азата до практически полного окончания реакции. Обычно нагрЕвание продолжают примерна два дня, затем реакционную смесь выпаривают

В вакууме и получают смалообразный остаток, который растворяют в минимальном количестве кипящего изопропанала или другого подходящего растворителя для перекристаллизации. Затем раствор Охлаждают примерно до

0 С и поддерживают такую темперада Образования Осадка . тготорый

ОтфИЛЬТРОВтЫВают H СУтщтат HB ВОЗДУХЕ > исходные амиды формулы ХХ,.

3 — фтэт гтЛ HJ H эаМЕтттЕНнт,Г;:т фЕ

НИЛ т ПОЛУЧВЮТ ПРИ КОНТаКТИРОВаНИИ соответствуюшега и"оцианата с бенЗат.наЭИРОМг НЕЗамЕЩЕННЫМ В ПаложЕ нии 3. 3т> реакЦию юОбычна прОВОдят

B среде оснОВИОГО растворителя, Пример 1 l „. -.Двуокись 34-дигидро-2-метил-4- ОКСО2Я1 . 2-бенро тиазин-3-карбаксанилида.

2 КРУГЛОДОННУЮ ТРЕХГОРЛУЮ КОЛОт г снабженную обратным холодильникам,, магнитной мешалкОЙ капельнай Bo" рОнкой и ВХОДИОЙ рубкQA для т BÇB, 0Ч2 (0 0017 .,,,- -От най дисперсии Гидюида натрия В МБнеральнОм масле, Эт J дисперсию

ГтРажИВаЮТ ГЕКСанам И ОетатОК ПОСЛЕ декантации суспендируют В 3 мл безВоднот,а,";ПЬ;ЕТИЛфОРМаМИДа В аТМОСфа" ре G3BОднОГС азата ь К суспензии серого цвeтB, полученной при перемешивании, по каплям добавл в." сме "ь 0,316 г (0„0015 коля) 1,1— двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-ОксО"2Н-1 2-бензотиазипа и 0,173 Г (0 0015 коля) феннлиэациана-.:.а, растворенного в 3 мл диметилформа= мида. Во Время Добавления происхоДИТ ВсгтЕгтиваЧИЕ тД В,ттт::ллЕНттЕ Гаэа

Па,окончании добавления реакционную с мес ь перемешив ают и ри к Омн ат" тт

НОЙ темпе":атуре (около 25 С) В TF"" чечне 15 мин, а затем выливают в

15 мл 3 н. соляной кислоты, Образо» вавшийся осадок светло-желтого цве--а отфильтровывают, высушивают в вакууме и получают 302 мг продукта с т.пл. 205-215 С. После перекристаллиэации из иэопропанола получают 208 мг (423) 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксаниг!Ида; т.пл. 213215 С.

Найдено, Ъ| С 58,14; H 4,33;

Ч 8,14 тз т4 2 4

Вычислено, 4 С 58 17 1 Н 4, 27

N 8р48

Пример 2. 1,1-Двуокись 2,51 F

-.Дихлар-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо=2Н-1,2-бенэотиаэин-З-карбоксанилидао

Повторяют процедуру приМеРа 1, применяя 0,576 г (0,012 моля) гидрида натрия в 15 мл безводного диметилформамида, 2,53 r (0,012 моля) 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-ме.гил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазина и ,2,,26 Г (0,012 моля) 2,5-ди-хларфенилиэоцианата в 20 мл безводного

Диметилформамида. Па Окончании реакции смесь выливают в 140 мл охлажденной льдом 3 н. Соляной кислоты и отфильтровывают. Осадок темножелтого цвета высушивают на воздухе и растворяют в кипящем зтанале.

Вскоре при медленном охлаждении в осадок выпадают кристаллы светложелтаго цвета 1,1-двуокиси 2,5-ди(l хлоЬ=З 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1т2-бензотиазин-3-карбоксанилида выход 143; т.пл. 223-225 С, Найдено, В: С 48,09; Н 3 10;

N 6 95

С„,. H CC И,.О48

Вычислена, В: С 48,-13; Н 3,03

N 7т02

Пример 3. 1„.1-Двуокись за"теценных 3, 4-ди гидро-2-метил-4-оксо-2H-. = 2-б нзотиазин-3-карбоксанилитт Ов

Повторяют процедуру примера 1 для получения 1,1-двуокиси-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1.2-бензотиазин-З-карбоксатуида, исходя Hэ 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазина и подходящего органическ".=o иэацианата в каждом

СЛУЧНЕ т, И ПОЛ В93Т 2

i:1-двуокись 4 -хлор-3, †.4-Дигидра--:2=.метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбаксанилида; т.пл, 230-232 С

1,1-двуокись 4 -хлор-3,4-дигидро-2-метил-4 -оксо-2Н-1 "--бензотиазин-3"карбсксанилида; т.пл, 178-180 С, т .,1-двуокись 4-метокси-3, 4-дигидро-2-метил 4-оксо-28-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т,пл. 250252 С;

676164 6

1 1-двуокись 2-метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 2-бенэотиаэин1 о

-3-карбоксанилида; т.пл. 157-160 Cg

1, 1-двуокись 4-метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-бенэотиаэин-3-карбоксанилида; т.пл. 234-236 С

1,1-двуокись З-трифторметил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-бензотиазин-Э-карбоксанилида r.пл. 195198 С;

1,1-двуокись Э-хлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазинЭ-карбоксанилида т.пл. 267-268 С

l,l-двуокись 3,4-"дихлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиаэин-3-карбоксанилида;т.пл. 279281 C)

l,l-двуокись 2-хлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида;т.пл. 197-199 С)

l, l-двуокись 4-нитро- 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 2-бенэотиазинI о

-3-карбоксанилида; т.пл. 233-236 Су

l,l-двуокись 4-бром-3,4-дигидроI

-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-бен эотиазин-3-карбоксанилида l т. пл. 233-236 С;

1, 1-двуокись Э-метил-Э, 4-дигидро/

-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксанилида; т.пл. 219-222 С;

l,l-двуокись 4 -зтокси-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-1,2-бензотиазин-Э-карбоксанилида т.пл. 258-260 С>

l,l-двуокись 4-фтор-3,4-дигидро1

-2-метил-4-оксо-2Н-1 2-бензотиазинР о

-3-карбоксанилида; т.пл. 238-240 С, Пример 4. 1,1-Двуокись N-(тиазолил-2) -3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксамида.

В круглодонную колбу- помещают s атмосфере азота ксилол (10 мл), 1 1-двуокись 2,5(-дихлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксî-2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксанилида (0,100 г; 0,25 моля), приготовленного по способу, описанному в примере 2,2-аминотиаэол (0,030 г; 0,30 моля; 97%-ный) и следы п-толуолсульфокислоты.

2-Аминотиазол перед применением перекристаллиэовывают иэ бензола.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и ход реакции контролируют хроматографией в тонком слое. Через 3,5 ч еще не наблюдается изменение хроматограммы. Эатем смесь перемешивают от субботы до понедельника при комнатной температуре, после чeão на хроматограмме обнаруживают пятно, похожее на пятно ожидаемого продукта. К реакционной смеси добавляют 2-аминотиазол (0,030 r; 0,30 моля) и следы и-толуолсульфокислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

Через 16 ч добавляют 2-аминотиазол (О,ОЗО г; 0,030 моля) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 8 ч. Затем добавляют еще

2-аминотиаэол (0,060 г; 0,60 моля) и нагревают в течение ночи в тех же условиях. После выпаривания реакционной смеси в вакууме до половины объема и охлаждения примерно до О С получают смолообраэный осадок коричневога цвета. Эту смесь выпаривают досуха и твердый остаток растворяют в минимальном количестве кипя-(sего изопропанола, раствор фильтруют и охлаждают примерно до 0 С. Отделенный осадок, высушенный на воздухе, представляет собой сырую l,l-двуокись

N-(тиазолил-2) -3,4-дигидро-2-метил-4 -оксо-2Н-1,2-бейзотиаэин-Э-карбоксамида (0,046 г; 45%; т.пл. 219257 С) .

После дополнительной кристаллизации получают чистый продукт в .виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,011 г; 13%; т.пл. 244-246 С) .

Пример 5. 1,1-Двуокись N— (тиа волил-2 ) -3, 4-ди гидро-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-бен зотиазин-3-карбокс амида °

В круглодонную колбу помещают в атмосфере азота ксилол (10 мл), 1,1-двуокись 2 хлор-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазин-Э-карбоксанилида (0,10 г; 0,27 моля), по.луч знную по способу, описанному в примере 3, 2-аминотиазол (0,041 г;

0,41 моля) и следы и -толуолсульфокис.лоты. Смесь нагревают с обратным холодильннком в течение ночи и снова добавляют 2-аминотиазол (0,041 г

0,41 моля). После нагревания с обратным холодильником в течение ночи добавляют еще раз 2-аминотиаэол (0,081 гу 0,82 моля) и снова нагревают с обратным холодильником в тече40 ние ночи. После охлаждения реакционной смеси примерно до 0 С и выпаривания о в вакууме получают полутвердое смолообразное вещество которое растворяют в минимальном колйчестве кипящего иэопропанола. Этот раствор отфильтровывают, охлаждают примерно до

О С и снова отфильтровывают для отделения образовавшегося осадка. После сушки ецэ на воздухе получают продукт (0,038 г; т.пл. 198-202 С), который (установлено хроматографией в тонком слое) представляет собой смесь равных количеств целевого и исходного продуктов.

Пример б. 1,1-Двуокись N†(пиридил-2)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиаэин-Э-карбоксамида.

Раствор 1,1 г (3 ммоля) l,l-двуокиси 2-,хлор-3,4-дигидро-2-метил60 -4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (пример 2) в 17 мл ксилола нагревают до кипения с обратным холодильником. Для замещения отогнанного ксилола добавляют в течение

25 мин раствор 0,34 г (3,6 ммоля) 676164

Формула и эобретения

Способ получения прои эводных бенэотиазина общей формулы I

QQHHRi

-СН

Ог

Составитель Ji. Виноград

Редактор Т, Загребельная Техред З Чужик КороекторИ. И ска

Тираж 512 Подписное

ЦНИЛПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москвад Ж-35 Раушская наб. д. 4(5

Заказ 4359/53

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная„4

2-аминопиридина в 8 мл ксилола. Отгоику продолжают, поддерживая пос-. тоянный объем добавлением свежего ксилола. 3а ходом реакции следят методом хроматографии в тонком слое.

Через 5 ч добавляют 1 r (7,7 ммоля) гидрохлорида 2-аминопиридина. Отгонку продолжают, поддерживая постоянный объем добавлением свежего ксилола.

3а ходом реакции следят методом хрфматографии в тонком слое. Через

5 ч добавляют 1 г (7,7 ммоля) гидрохлорида 2-аминопиридина. Отгонку и добавление свежего ксилола продолжаЮт 2 ч, а затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего продолжают нагревание с обратным холодильником 63 ч.

Горячую реакционную смесь обрабатывают активированным углем, профильтровывают и жидкие компоненты выпаривают в вакууме до получения масла. Это масло растворяют в смеси бенэола и уксусной кислоты (95:5) и раствор пропускают через колонку с силикагелем (100 r). При элюировании той же смесью бенэола и уксусной кислоты получают фракцию, содержащую целевое соединение. Эту фракцию концентрируют в вакууме до получения твердого вещества. При перекристаллиэации его иэ смеси диметилацетамида и метанола получают

274 мг продукта1 выход 16% т.пл. 19 С (раэл.). Образец идентичен известному образцу целевого соединения. где R> — 2-пиридил или 2-тиазолил, .иэ соединений формулы Li о где R< — фенил, метоксифенил, моно2() или дихлорфенил и 2-аминопиридина или 2-аминотиаэола при повышенной температуре,отличающийся тем,что,с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы II не25 посредственно обрабатывают 2-амино пиридином или 2-аминотиазолом в количестве 5-15 молей на 1 моль сое динения формулы II при 75-200 С в в присутствии кислого катализатор инертном органическом раствориа теле.

Источники информации, принятые во внимание при зкспертиае

1. Патент США М 3591584, кл. 260-243, l971.