Производные 1,4-ди-n-окиси хиноксалина, обладающие антибактериальной активностью

Авторы патента:

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

. (19) SU (11) 67732Î А1 (51) 5 C07DZ41 52 А61К31 495

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛЙК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ IIATEHTHOE

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2548933/04 (22) 01.12.?7

{46) ЗОБО,93 Бюл. Йа.39-40 (73) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго

Орджоникидзе

p2) Елина А.С„ Мусатова И:С. Падейская EH. Першин ГН. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИ-И-ОКИСИ ХИ НОКСАЛИНА, 08ЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬЙОЙ АКТИВНОСТЬЮ

677320 (!!э) йг=йэ =ОСОСНз;: . . .: ..: .- .: .: : . тами хиноксидин и диоксидин: большая ак(1!б) Rz=Rg=0H;... - .. ; : : .; -;.: тивнocTb в опытах 1п vitro, большая проявляющие айтибактериэльнйе свой- :;активность в опытах на животных при при- ства. :: - ;:,,,::.:-.:.:.. : -.-: . -:,.:: менении малых доз препаратов.

Целью изобретения является расшире- 25 -::. В равныхусловиях опыта на модели стание арсенала средств, действующих на-жи- .. филококковой септикопиемии, вызванной вой организм Указанная цель достигается - . . устойчивым к антибиотикам штаммом стасоединениями формулы t.. ..:-: " .:.::-.- филококка, изученнйе производные ди-NСоединения формулы получают следу- :-.: окиси хиноксалина . зйэчительно ющим образом..:.-:::: . ::: :: :,::::30 превосходят по степени. стерйлизующего

1,4-Ди-N-окись 2,3-.диметйл-б-(Х)-хййок- действйя. комбинированный препарат бак- салина (где Х=С! или ОСНэ) бромируют бро- .:, терицидноготипэдействия септрин(сочетамомвсредедиметилформамидайхлористого : ние.сульфаметоксазола и триметоприма) и метилена до 1,4-ди-N-окиси 2,3-бис-(бромме- : его высокоактивный аналог, состоящий иэ тил)-6-(Х)хиноксалина. Избисбромметйльно- 35 сульфамонометокСина и триметоприма; го соединения .при взаимодействии с .:::: Полученные данные представляют тризтиламмонийацетатом в" среде ацетона практический,интерес, учитывая важность получают 1,4-ди-й-окись: 2,3-бис -.(ацетокси-,:"-.. проблемы леченная стафилококковой инфекметил}6-(Х)-хиноксалина, которую обрабаты- ... - ции. В настоящее время стафилококковая ваютниэшимспиртом(метйловым,зтиловым) 40 инфекция приобрела широкое распрострав присутствии шелочного или кислого катали- .: нение и характеризуется развитием генеразатораиполучают 1,4-ди-N-окись2,3-бис{ок-- . лизованных форм и тяжелым течением, симетил)-6-(Х)-хиноксалина. : :. . особенно в случаях, вызванных устойчивыми к антибиотикам штэммами стафилококСоединения формулы 1 показывают вы- 45 сокий химиотерапевтйческий эффект при . ка; °

Таким образом, анализ эксперименэкспериментальйых острых бактериальных . тальных данных показывает, что соединеинфекциях при относительно слабой актив- ния формулы I обладают более высокой ности в опытах Iп чего, . . антибактериальной активностью чем хинокБиологическое действие соединений 50 сидина и диоксидин; при малой токсичноформулы изучено в лаборатории химиоте- .. сти; Результаты приведения в табл. 1 и 2. рапии. инфекционных заболеваний В НИХ- Пример 1 А. K суспензии 23;8 г (0,106

ФИ им. С.Орджоникидзе, где показана . моль) 1,4-диЮокиси 2,3-диметил-б-хлорхиактивность указанных выше соединений ноксалина в смеси 30 мл диметилформамии ри введенйи внутрь на моделях острых бак- 55 да и 30 мл хлористого метилена прибавляют териальных инфекций мышей, вызванных постепенно 48.6 г (0,304 моль) брома при грамотрицательными бактериями (брюшно- температуре 55-65ОС. Реакционную массу тифозная, кишечная, синегнойная палочка) затем перемешивают 3 ч при 56 вЂ” 57ОС, охи грамположительными бактериями(стафи- лаждают до 20-25 С, приливают 20 мл лококк). Соединения хорошо переносятся СНрС12 и охлаждают до 0 С. ОтфильтоовыИзобретение относится к синтезу хими- здоровыми мышами при введении внутрь в ческих соединений, конкретно к проиэвод- дозах 500 мг/кг однократно. ным 1,4-ди-окиси хиноксалина формулы 1 Особый интерес представляет активо ность этого ряда соединений при стафило1

„ !". снф: 5 кокковой инфекции. На модели тяжелой си к - генералиэованной стафйлакокковой инфекб

o .. ции мышей (сентикопиемия), вызванной усгде R=R =Br -ОСОСНэ- или ОН вЂ” группа, .тойчивыми к антибиотикам штаммами

X=CI или ОСНэ вЂ” группа,, стафилококка, соединения этого ряда при обладающие айтибактериальной актив- 10 условии введения внутрь в дозах 100 вЂ” 400 ностью.. ". -:. :.": : ... мк/кг обеспечивают выживаемость 80Указанные свойства позволяют предпо- 100 леченых животных; в дозе 400 мг/кг лагать возможность применения соедине- . резко снижают степень обсемененности ний формулы в медицине.: . .: - внутренних органов, оказывая у части мыВ литературе известны соединения хи- "5 шей стерилизующий аффект, Зффектив ноксидин (Иа) и диоксидий (1!б) ...: ность подтверждается также данными

: .. пэтоморфологических исследований. сня, .:.:.... По :степени активности в отношении м сн,1, : . " "::; .:: стафилокаккасоединения-этого рядаимеют б

20 ряд преймуществ по сравнению с препара677320.вают выделившийся осадок, промывают ную смесь перемешивают 15 мин при 60CH2CI2, Получают 37 г(0,097 моль) 1.4-ди-N- 62 С. Ацетон удаляют, остаток"нейтрализуокиси 2,3- бис-(бромметил)-6-хлорхинокса- ют водным раствором ИаНСОз и .лина (91,6% от теоретического), т.пл. экстрагируют хлороформом, После удале192 вЂ” 192,5 С (из уксусной кислоты); .. 5 ния хлороформа остаток перекристаллизо. Найдено, %; N 7,2.. : .вывают из спирта, получают 25сЗ г (0,074

С10H7B rz CIN20z . . мол ь) 1,4-ди-N-окиСи 2,3-бис-(а цето ксимеВычислено, %; N 7,3..: :: . тил)-6-хлорхиноксалина (76;6% от теоретиСпектр fllVtP (в СРзСООН), д м.д.: 8;77 -: ческого), т..пл. 168 169 С.(йз спирта)., (5-Н); 8,08 (7 вЂ” Н); 8,79 (8 вЂ” Н); 5,05 (CHz); J 5,7 .10 Найдено; %: C49;1, Н 3,7„ CI 10,4; N8,2.

2,1 Гц; J 5,8>0,3 Гц; J 7,89,5 Гц. .: . -: ..C14HtaCIN206

Получают желто-зеленое кристалличе-, . Вычислено,.% С 49к4; Н 3,8; CI 10,4; N ское вещество, растворимое в хлорофор- . 8.2. ме, уксусной кислоте..:: . ; -.- .::,...: "Спектр ПМР (в СЕЗСООН),,д,м.д.: 8,8.(5вЂ” б. К 124 мл безводного диоксана при- 15 Н);8,1(7 вЂ” Н);8,93(8 вЂ” Н):5;95(СНг),2,25(СНз); бавляют 26,2 r(0,164 моль) брома, затем12 J 5,72,2 Гц: J 5,8>0,3 Гц, J 7,89,4 Гц.

r (0,053,моль) 1,4-ди-N-окиси 2,3-диметил-6- .. . Получают желтое -кристаллическое вехлорхиноксалина . Реакционную смесь пе- . щество. растворимое в хлороформе, хлориремешивают 1 ч при 78-82ОС. Диоксан.: . стом метилейе, :уксусной.,:кислоте, при удаляют в вакууме при 45 вЂ” 50 С, К остатку: 20 нагревании вЂ” в спиртах. . .-.,;--,. . . прибавляют водный раствор йаНСОздо рН :,- .: : П р и м е .р 4. 1,4-Ди-¹îêéñü 2,3-бис7. охлаждают до 3-4 С; отфильтровывают::, (ацетоксиметил)-6-метоксихиноксалина. осадок и промывают его водой, Получают:- . К 55 мл уксусной кислотй прибавляют

16,2. г (0,042 моль) .1,4-ди-N-окйси 2,3-бис-: 14, 1 г(0,14 моль) триэтиламйна при 22 вЂ” 25ОС, (бромметил-6-хлорхийоксалина {79,4% от, 25 затем вносят: 10,4 r (0,028 моль) 1,4-ди-Nтеоретического), т. пл, 192-192,5 С..",,::::.. окиси 2;3-бис-(бромметил)-6;метоксихинок-: Пример 2; К суспензии 6,24 г (0,028- : салина, Реакцию проводят; какл описано в моль) 1,4-ди-N-окиси 2,3-диметил-б-меток--. -. примере 3. Получают 6.8 г (0,02 моль):1,4-дисихиноксалина в смеси 7 7 мл диметйлфор- : . N-окиси 2,3-бис-(ацетоксиметил)-б-метокси мамида vi 2,6 мл хлористого метилена 30:хийоксалина (73,5% .от теоретического), пкрйбавляют постепенно 12,8:г (О;08 моль):.:: ":т.пл, 142-143ОС (из спйрта). брома в 5 мл хлористого метилена при 55- ":; Найдено, %: С 53,4; Н 4,9;:К,8,2.

65 С. Реакционную массу затем перемеши- : ..-,:. C15H)eN207: вают при 56ОС 4 ч, охлаждают до 3 вЂ” 4 C; "-:::::: Вычислено, %; C53,6; Н4;8;:N8,3. нейтрализуют водным раствором йаНСОз и 35,-:. Масс-спектр; 336 (М ), 320 (M вЂ”..0), ЗО4 зкстрагйруют хлороформом. После удале- . (М вЂ” 20), 293 (М-СОСНз), 277 (М-ОСОСНЗ)+,, ния хлороформа остаток растирают с эфи-,, .261 М вЂ” О-ОСОСЙз), 246 (M вЂ” О вЂ” ОСОСНзром; - отфильтровывают, осадок . и . :;::,. СНз), 217 (М вЂ” ОСОСНЗ-.СНзСООН)+. перекристаллизовывают его из смеси этила-:: - Получают желто-зеленое кристалличецетат метанол 19:1, йолучают 10,35 r (0,027. 40 ское вещество растворимое:в хлороформе, моль) 1,4-ди-N-окиси 2,3-бис-(бромметил)-6-: "хлористом метилене, уксусйой кислоте, прй метоксихиноксалина (96,8%:от теоретиче- . вЂ” слабом нагревании вЂ” в воде и спиртах. ского), т.пл. 176,5-177 C. . -:: :- П р и мте р 5. 1,4-Ди-N-.îêèñü 2,3-бис-(окНайдено, %; N 7,8; Br 42,3.: - симетил)-б-метоксихиноксалина., С11НюВг й20з .: 45 К раствору 5,8 г (0,017 моль) 1.4-ди-NВычислено, %: N 7,4; Вг 42,3. окиси 2,3-бис-(ацетоксиметил)-.6.-метоксихимасс-спектр; 376/378/380 (MI, ноксалина а о8 мл метанола приоаеллют . 360/362/364 (IVI Q)+, 297/299 (М-В г), 0.93 мл 8%-ного раствора Na0H в метаноле.

281/283 (М-О-Вг)+. 218 (М вЂ” 2 Br)+, .. Реакционную смесь: перемештивают/ 2 ч при

Получают желто-зеленое кристалличе- 50 20-25 С и 18 ч при 5-7 С, Получают 4,2 r ское вещество, растворимое в хлороформе, (0,017 моль) 1,4-ди-N-окиси 2,3-бис-(оксимехлористом метилене уксусной кислоте, тил)-6- метоксихиноксалина(96,8% оттеореспиртах. тического), т.пл. 177-177,5ОC (из воды)

Пример 3, 1.4-Ди-M-окись 2,3-бис-: Найдено,%: С 52,2; Н4,9; N11,2. (ацетоксиметил)-6-хлорхиноксалина. 55 С11Н >zN2Qg

К 196 мл уксусной кислоты при 22-25 С Вычислено, %: С 52,4; Н 4,8; N 11,1. прибавляют постепенно 49,5 г (0,49 моль) Масс-спектр:252{M ),234(M вЂ” Н20),218 триэтиламина, затем вносят 37 г(0,097 моль) (M вЂ” HzO вЂ” 0), 217 {IVI-H20 вЂ” ОН), 1,4-ди-N-окиси 2,3-бис-(бромметил)-6-хлор- Желтое коисталлическое веню/..тра/ -677320

7 ... " . : 8

Пример 6. 1,4-Ди-N-окись 2,3-бис-(о)(- Найдено, %: С 46,6; Н 3,4; N 10,7. симетил)-6-хлорхйноксалина. :;:, CtpHoCIN204

Ксмеси,состоящейиэ17млспиртаи10 .. Вычислено, %; С46,8; Н 3,5; N 10,9. мл 2,5 н. водного раствора НО, нагретой до .. Масс-спектр, 256/258 (M ), 238/240 (M80 С-81 С. прибавляют 3,67 г(0,0049мо/)8) 5 Н20), 222/224 (М-Н20-О)+; 221/223 (МвЂ”

1,4-ди-N-окиси 2.3-бис-(ацетоксимети/. -ь-,:: Н20-OH) . хлорхиноксалина и"кипятят при перемешивании 6. мин.. Полученный раствор::.. Получают бледно-желтое кристалличе -охлсаждают, нейтралиэуютдорН 6,5-7иэкс-. ское вещество, растворимое при нагрева- " трагируют хлороформом. После удаления 10 нии в воде, спирте. растворителя остаток кристаллизуют из безводного спирта и получают 0,56 r (0,0022 :..:: (56) Авторское свидетельство СССР моль) 1,4-ди-й-окйси 2,3-бйс-(оксйметил)-6- . . М 428626, кл. А 61 К 31/495, 21.01.74. хслорхинохксалина(44,5% от теоретического),::- Авторское свидетельствох СССР

Т.пл. 144,5- . 146 С.:: ":,.-:::. :: ..-:..;::, . . 15- Nt 178382, кл; С 07 0 241/52, 15.11,65.

Таблица1

Хмммотерэпеетмческэв эктйвиость мзучемных производных хинаксалинэ на гводелн /ейерализоааннол стафилакокковоо мнфекцйн мыьтеп.

° ызевмноя устойчивым к антибиотикам штаммом стэфилококка (влияние нэ выживаемость животных) Изученные саединенмк (структурная формула) контрольные препараты

Лечебмэ1 до зэ (внутрь однократно ) мг/кг

ИнФмцнрую. оым доза, число микробйых клеток (энуг рибркнмучно) Количества мывлФ а групВыжила нз 10 сутки

Суммарная продолжитель ность жизни мьилае9

Оценка активности дозы

$ к числу воз можных всего мыкгеп днея нз возможных" . С1;. )» Сн2в =34 н вр, 179/200

31/200

89, Высакоактмана.

15 Не активна

40О х 400

92 Hs активна

Высоковктивна

:. То же"

: 4 ° 10в. 8 10в

6 10э Ь «О

100

10, 30

1О : .

Z9 !

4/100

290/300

f-.t tOft

: Сн2Ой

F о .

172/200

95/100

93 " Высокаэктмтв25 " He активна . нс н,се

4 .)Оэ

S !Ов

93/100

51/200

9 сг),, н сн,ас„", ь- .96. .

100 .

4 1Оз .- . 20

8 1 Ов т 30

8 td .... 20

s t0 I .:. 1о

Высокоэктйв на

То же

t00

193/200

271 300

200/200

95/100

97". Высокоактивна

79 Активна

4. 10В

6 10в

97/t00 10

156/200

Диоксидин

41 . -20

8 Iоэ . . . 20:.

Ь. 1Ов.,, . " 20 "

8 10s . 20 ..

20 . 17

"15

200/200 t88/200

158/200

24/200

Высокоактианэ

:.,Тоже

Активна

8е активна

94 .

78, I2

4 1

8 10в б. !Ов

147/200

101 200

32/200

10;.

О.:.:l3 50

Активна

То же

Не активна

Лееомицетнн

8 1

Ь 10в

123/300

98/300

Активна

Слвбоактивна б 1 б !О

Оксэцмллим

11/100

f2/200!

Не активна

Та же

Эритроззмцмн

8 1

8. 10в

24/200 б/200

О., 12

Не активна

То же

200 по к

200з 40

Пенициллин

f0/200

449/500

76/200 .

92/800

B I

5 Не активна

Аналог Септрина: сульфэмоно"

-метоксим+ метан

8-1

Высокоактивна! (антраль

4 1

Ь 1О

10 б

677320

Тлбянца2

Влияние изученных производных хиноксзюинз из высеивземость стзфилококкз из организма мышей в опытзх нз модели генерзлизовзнной,ствфнлококковой инфекции. вызввнной штаммом стафилохоккз. устойчивым к знтибиотикзм

Оцвчкз вктивности дозы

Лечебная доза (внутрь однокрлтно) мг/кг

Инфицирующею дозе. числа микробных клеток (внутрибрюшин. но) Число мышей. у которых выделили стзфилококк из

Изученные соединению (структурнзя формуле). контрольные препараты

Количество мышей

Суммарная высеввемость абсолютно печени мезеитвризльных желез крови почек

4.0в

8 10в о

"AX

Активна

Не зктивнз

10.

10**1

400

2. 10

10/40

40/40.

100

18 с и -"Ф=;-. о

8. 10

400

7/40

Высоковктивнз

То же б/60 10

200

8 -10в

4 10

О 1

5/40

3 с1 и снтососнь

° - т о

Высоковктивнз

То же

Активна

8 104

8 10в

5 40

15/60 о. Дноксидин т о °

4 10в

2/40 - 5

Высокоэктивнз

8 .10в . 10

Активна

11/40

27 оКиноксидин

Ф т. сн,осоки ьч сн,всоси (- . .о

400 -.

4 1

B 10

11/40 27 Активна

28/40 - 70 Слвбозктивна

8 10

Аньлог септринз: 200 сульфвмонометоксин 40

+ иметоп им

Слвбозктивнв

62/96

13/20

60/80

4. 20,.5

20".О, 20

-4 10

8 10

Контроль

Формула изобретения

1. Пройзводные 1,4-ди-N-окиси хиноксалина общей. Формулы где R = R =..Br, ОСОСНз или OH-группа, Х

= С! или ОСНОВ-группа", : -

: обладающие антибактериальной активноСТЬЮ.

2. 1,4- Ди-N-окись 2,3-бис-(ацетоксиметил)-6-хл орхиноксал йн а.

- 3. 1,4-Ди-N-окись 2,3-бис-(оксиметил)-6хлорхиноксалина.

H R

Составитель

Техред М. Моргентал

Корректор Е.Папп

Редактор М.Ленина

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Эакаэ 3187

Высевы проведены у мышей, забитых нв 10 сутки после ээрзжения и лечения: е группзх. отмеченных эйзком+,высееыгпроведены у богибших мышей a течение 10 суток после ззрзжения. Числитель вЂ” число высевов стзфилококкз в данной группе, энзменвтель - мзксимвльно воэможгюе тшсло высевов стзфилококкз.