Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1- фенилэтил)-1н-имидазол-5-карбоксилатов

 

О П И С А Н И Е (п1677656

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических, Ресоублик

К ПАТEHIÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.03.76 (21) 2329945/23-04 (23) Приоритет — (32) 10.03.75 (31) 557194 (33) США (51) М. Кл.

С 07D 233, 66//

А 61К 31/395

Государственный комитет (43) Опубликовано 30.07.79. Бюллетень № 28 (53) УДК 547.781.785. .07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.07.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Леопольд Фр. К. Роевен, Жозеф Ж. П. Хейкан и Вальтер А. М. Хелсен (Бельгия) Иностранная фирма

«Жансен Фармасетика Н. В.» (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

Н ИЗШ ИХ АЛ КИЛ-1-(1-ФЕН ИЛЭТИЛ)-1Н-ИМИДА ЗОЛ-5КАРБОКСИЛАТОВ

У

Я

Huaazuci anon- 00C г C< I тт — СК

СИ, Изобретение относится к способу получения оптически активных низших алкил-1(1фенилэтил) -1Н-имидазол - 5-карбоксилатов форм лы А которые могут найти применение в медици- 10 не.

Известен способ получения имидазолкарбоксилатов формулы А в рацемической форме (11.

Цель изобретения — получение оптиче- 15 ски активных соединений формулы А.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы А, заключающимся в том, что рацемическую 1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5- 20 карбоновую кислоту вводят в реакцию с одним из оптически активных изомеров

1-феннлэтиламина 1-(1-нафтил)-этиламина или 1- (2-нафтил) -этиламина преимущественно в среде инертного в условиях реак- 25 ции органического растворителя. Полученную соль обрабатывают сильной, неокисляющей минеральной кислотой такой, как соляная, бром истоводородная, фосфорная.

Образующуюся оптически активную 1- (1фенилэтил) -1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту подвергают этерификации или переводят в ее хлорангидрид с последующим взаимодействием его с низшим спиртом.

Следующие примеры даны для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его.

Пр и мер 1. К смеси, которую кипятят с обратным холодильником, состоящую из

13 вес. ч. (—, ) -1- (1-фенилэтил) -5-имидазолкарбоновой кислоты и 200 вес. ч. 2-пропанола, добавляют при перемешивании

3,6 вес. частей (— ) -а-метилбензолметанамино и всю смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденный продукт отфильтровывают (фильтрат отбрасывают), промывают 2-пропанолом и кристаллизуют из

160 вес. ч. 2-пропанола.

Его отфильтровывают и высушивают в течение 2 дней в вакууме при 60 С, получая соль (2) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5карбоновой кислоты с (— ) -а-метилбензол677656

3 метанамином; т. пл. 194 С; (а) о = — 51,0 (с = 1 /о, в воде).

k, фильтрату добавляют 3,6 вес. ч. (1)-аметилбензолметанамина и всю смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, Осажденный продукт отфильтровывают, промывают

2-пропанолом и высушивают в вакууме 4 ч нри 60 С, получая соль (+ ) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с (+)-и-метилбензолметанамином; т. пл.

190,3 С; (а) = - 52,9 С (c = 1Ц, в воде).

15

Пример 2. Перемешиваемую смесь из

2,55 вес. ч. соли (—, )-а-метилбензиламина с Я-(1+ )-1(а,мew mензил) -5 имидазолкарбоновой кислогой и 24 вес". ч. абсолютно сухого этанола насыщают газообразным хлористым водородом. 3,ля завершения реакции перемешивание продолжают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, в то время как еще пропускается газообразный хлористый водород. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 30 вес. ч. воды. Полученный в результате раствор доводят до значения рН 6. 10 н. раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют трижды

30 хлороформом. Объединенные экстракты высушиваю1, фильтруют и выпаривают, Остаток растворяют в 2,4 вес. ч. 2-пропанола и раствор фильтруют. Фильтрат подкисляют серной кислотой и немного нагревают. 2,2 Оксибиспропан добавляют до помутнения и трут стеклянной палочкой о стенку сосуда, продукт осаждается при охлаждении на ледяной бане. Его отфильтровывают, промывают смесью 2-пропанола и 2,2 -оксибис- 40 пропана, высушивают, получая 80о/о К-(+)этил — 1- (а-метилбензил)-5) - имидазолкарбоксилатсульфата; (а) го = +22,5 (с =

= 0,1%, Нго).

Пример 3. Перемешиваемую смесь из

2,55 частей соли S- (— ) -1- (1-фенилэтил)1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с (— )а-мегилбензолметанамином и 24 вес. ч. абсолютно сухого этанола насыщают газооб- 50 разным хлористым водородом. Для завершения реакции перемешивание продолжают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, в то время как еще пропускается газообразный хлористый водород. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 30 вес. ч. воды. 10 н, раствора гидроокиси натрия и продукт экстрагиру ют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитрат в метилбензоле при охлаждении на ледяной бане, получая 52 S-(— )-этил-1-(аметилбензил) -имидазол-5 - карбоксилатнитрата; (а,) = — 31,9 (c = О,l, НгО).

Пример 4.

A. Смесь из 1 вес. ч. соли (- -)-а-метилбензиламина с К- (+ ) -1-1а-метилоензпл)5-имидазолкарбоновой кислотой и 6 вес. ч.

1 н. раствора гидроокиси натрия встряхивают в закрытой колбе до тех пор, пока все твердое вещество не перейдет в раствор (рН + 11). Полученный в результате раствор встряхивают 5 раз в течение мин, каждый раз после добавления 1,4 вес. ч.

2,2 -оксибиспропана. Органи вские фазы объединяют (щелочную фаз о" брасывают) и выпаривают, получая R-(- )-а-метилбензиламин.

Щелочную водную фазу доводят до значения рН 6,2 при помощи уксуснои кислоты. Во время охлаждения в ледяной воде и при трении о стенку сосуда стеклянной палочкой продукт оеаждается. Его отфи„чьг-ровывают и кристаллизуют дважды Н3 2пропанола, получая, после высушпвания в течение 3 ч в вакууме при 60 С К-(-г)-l-(аметилбензил)-5-имидазолкарбоновую кислоту; т. пл. 155 С; (а) = +65,9 (с = — 1 о/о НгО).

Б. Повторяют вышеописанный способ за исключением того, что используют эквивалентное количество соли (— ) -1- (1-фенилэтил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с (— ) -а-метилбензолметанамином и получают (— ) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5карбоновую кислоту; т. пл. 155,2 С; (a)„

= — 67,8 (c = 0 l о/о, НгО).

Пример 5.

А. Смесь из 10 вес. ч. R-(+)-1-(а-метилбензил) -5-имидазолкарбоновой кислоты и

105 вес. ч. хлористого тионила перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлажда.ют и разбавляют 2,2 -оксибиспропаном.

Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и высушивают, получая 90 /о гидрохлорида (+)-1-(1фенилэтил) -1Н - имидазол-5 - карбонилхлорида.

Б. Смесь из 25,5 вес. ч. (— )-1-(1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты и

280 вес. ч. сульфинилхлорида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Продукт кристаллизуется при добавлении 2,2 -оксибиспропана. Его отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном, получая 94 /о гидрохлорида (†)1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол - 5-карбонилхлорида.

Пример 6. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (+) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 100 частях воды, подщелачивают гидроокисью натрия и продукт экстра677656

5 гируют .2,2 -.оксибиспропаном. Экстракт высушива1от, фильтруют и выпаривают, Остаток превращаю в сульфатную соль в, 2-пропаноле и 2;2 -.оксибиспропане. Соль отфильтровцвают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и высушивают, получая 73% (Ф)-метил-1-(I-фенилэтил)-1Н-имидазола - 5-карбоксилатсульфата;т. пл. 103,8 С; (а) — +2051 (с = 1%%, СНзUH)

Пример 7. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (+ ) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. 1-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 100 вес. ч. воды и раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия. 11родукт экстрагируют 2,2 -оксибис,цропьном, Экстракт вьк, шивают, пильгрют и вь;.;риваю ." Ос-атон превращают 8 с.льфатную соль в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают, промывают 2,2 -окспбиспропаном и высушивают, получая 65% гидрата (— ) -пропил-1- (lфенил) -1H-имидазол-5-карбоксилат сульфата; т. пл. 106 C (nJ = +22,68" tc =

= 1%> СН,ОН).

Пример 8. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (— ) - l - (1-фенилэтил) -1Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают Остаток растворяю в воде и раствор лодщелачивают 60%-ным раствором гидроокиси натрия.

Продукт кстрагируют 60%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют

2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в сульфатную соль в 2-пропаноче и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 60% (— )-метил-1- (1-фенилэтил) -1Н вЂ” имидазол-5 - карбоксилатсульфата; т. пл. 97,8 С (а)

= — 22,39" (с = 1%, СНЗОН).

ll р и м е р 9. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (— ) -1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. 1-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают. Остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают 60%-ным расзвором гидроокиси натрия. Продукт экс рагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в сульфатную соль в

2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают, получая

60% (— ) -пропил-1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5-карбоксилатсульфатгидрата; т. пл, 733 С; (а) = — 22,24 (с = 1%, СНзОН)

П р и м ер 10. Раствор из 47,5 вес. ч. (— ) -этил-1- (1-фенилэтил) -1Н - имидазол-5карбоксилатсульфата в 500 вес. ч. воды подщелачивают 14 вес. ч. 50%-ного раствора гидроокнси натрия. Продукт экстрагиру= ют дважды 325 вес. ч. дихлорметана. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксионспропана, получая (— ) -этил-1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5-карбоксилат.

Смесь из 12,21 вес. ч. (— )-этил-1-(1-фенилзтил)-11 1 - имидазол - 5- карбоксилата, 10 1,9 вес, ч, ul,8 /o-нои суспензии гидрата натрия в минеральном масле и 50 вес. ч. гексамети..:фосфортриамида нагревают до 100 C при пропускании газообразного аргона и затем перемешивают при этой температуре

15 в течение 20 ч. 1 месь охлаждают до комнв гной температуры и добавляют 110 вес. ч. оензола. Всю смесь промывают три раза водои. Органическую фаз высу шивают, фи.)ь рую и выпаривают, остаток превра20. 0SaWt e= . ОрГИдр: i в - рОПаНОЛЕ. Ыруо со, и ОГфильтровывают и KpHc t ал пизу lot из

2, -олсиоиспропана, пол чая хлоргидрат ()-этил-1-11-фенилэтил)-1Н - имидазол-5лароолсилата; т. пл. 139,5 С.

25 si р и м ср 1. месь из 17 вес. ч. (— )-111-фенилэтил J -1H-имидазол-5 - карбоновой кислоты, З,28 вес. ч. гидроокиси натрия и

120 вес. ч. 2-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником до тех

Зо цор, пока реакционная смесь не станет однородной и затем еще в течение 1 ч. Во время кипячения с обратным холодильником часть продукта выкристаллизовывается. Реакционную смесь оставляю г охлаждаться до комнатной температуры и осажденныи продукт отфильтровывают. Продукт промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме, получая натриевую соль (— )-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты.

Смесь из 14,3 вес. ч. соли натрия (— )-1(1-фенилэтил) -1Н-имидазол — 5-карбоновой кислоты, 1,9 вес. ч. 61,9 о -ной суспензии гидрида натрия и минерального масла и

60 вес. ч. гексаметилфосфортриамида перемешивают в течение 20 ч при 100"Ñ в атмосфере аргона. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выливают в 150 вес. ч. воды. Всю смесь промывают три раза 200 вес. ч. дихлорметана. Водную фазу нейтрализуют (рН 7) уксусной кислотой и продукт выкристаллизовывается.

Продукт отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, получая (=1=) -1- (1-фенилэтил) -1H-имидазол-окарбоновую кислоту; т. пл. 188 C

Пример 12. 40 вес. ч. R-(— )-этил-1(а-метилбензил) — имидазол - 5 - карбоксилатнитрата растворяют в воде и раствор подщелачивают карбонатом натрия. После экстрагирования хлороформом последний высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире и раствор подкисляют газообразным хлористым водородом; выделяется масло, Его растворяют

Составитель Г. Жукова

Техред А. Камышникова Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1692!11 Изд. № 471 Тираж 521 Подписное

HII0 <Поиск> Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в зобе, водщелачнвают гндржжнсью аммонйя н свободное основание экстрайирукуг хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают, К остатку добавляют несколько частей диизопропилового эфира и смесь затравляют: кладут затравку в виде кристаллика d,l-этил-1- (cr,-метилбензил) -имидазол-5-карбоксилата. После охлаждения в течение 4 ч при — 20 С осажденный продукт отфильтровывают и высушивают, получая 10

20 вес. ч. R- (+) -этил-1- (а-метилбензил)имидазол-5-карбоксилата; т. пл, 67 С; и1 ого = +66 (с = 1%, этанол) .

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных низших алкил 1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол 5-к фбоксилатов„, о.т л и ч а ю ц и и с я ° тем, что рацемическую 1- (1-фенилэтил) -1Нимидазол-5-карбоновую кислоту вводят в 20 реакцию с одним из оптически активных изомеров 1-фенилэтиламина 1- (1-нафтил)8 этиламнна на 1-(2-нафтил)-этнламина, hoлученную соль обрабатывают сильной, неокисляющей минеральной кислотой такой, как соляная, бромнстоводородная, фосфорная кислота, образующуюся оптически активную 1- (1-фенилэтил) -1Н-имидазол-5карбоновую кислоту подвергают этерификации или переводят в ее хлорангидрид с последующим взаимодействием его с низшим спиртом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия рацемической 1- (1-фенилэтил) -1H-имидазол-5-карбоновой кислоты с одним из оптически активных изомеров 1-фенилэтиламина 1- (1-нафтил)-этиламина или 1-(2-нафтил)-этиламина проводят в среде инертного в условиях реакцин органического растворителя., Источйики информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3354175, кл. 260 †3, опублик. 1967.

Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1- фенилэтил)-1н-имидазол-5-карбоксилатов Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1- фенилэтил)-1н-имидазол-5-карбоксилатов Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1- фенилэтил)-1н-имидазол-5-карбоксилатов Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1- фенилэтил)-1н-имидазол-5-карбоксилатов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолам и 4-(2,3-дигидро-1H -инден-1-ил)-1H-имидазолам и их аддитивным солям, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной ее части, и может быть использовано при исследовании терапевтического эффекта восстанавливающих функцию щитовидной железы препаратов, патофизиологии и патоморфологии железы при гипофункции

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу - получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола (клотримазола), который используют в качестве антигрибкового препарата
Наверх