Способ получения рацемата эфедрина в форме оксалата

 

«ii 679574

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДВППЬСТВУ (6!) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Занвлено 04.04.77 (21) 2472046123 04

Союз Советских

Социалистических

Республик

Ф (51) М. Кл.

С 07 С 91/064

А 61 К 31/,13 с присоединением заявки №

Гооударстаенный комитет

СССР но делам изооретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 15.08 79.Бюллетень № 30

Дата опубликования опксання17.08.79 (53) УДК547.233, .07 (088.8 ) 1 " дскб

П. E. Братчанский и Г. Г. Комиссарова (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМАТА ЭФЕДРИНА

В ФОРМЕ ОКСАЛАТА

Изобретение относится к усовершенст вованному способу получения рацемата эфедрина (1-фенил-2-метиламинопропанол-1), который широко применяется в медицине.

Известно получение эфедрина действием восстановителей на эквимолярную смесь бензоилацетила и метиламина. Лучшие технологические показатели получатот при каталитических превращениях. Синтез рацемата эфедрина из бензоилацетила на коллоидальной платине (lj и смешанном палладиево-платиновом контакте (2) дает выход целевого продукта не более 50% и некоторое количество его эпимера-псевдо. эфедрина.

Наиболее известен препаративный способ получения рацемата эфедрина и выделение его из гидрогенизата в форме окса, лата, заключающийся в том, что бензоилацетил постепенно прибавляют в течение .5-10 ч в атмосфере водорода при темпеО ратуре 35-38 С к суспензии катализатора никеля Ренея в спиртовом растворе метиламина при весовом соотношении реагееем тов метиламин: бензоилацетил:катализагор (сухое вещество), равном 3,325:

- 14. 900: 1,000. Реакционную массу фильм руют от катализатора, упаривают раство5 ритель, остаток при температуре 55-69 С обрабатывают насыщенным раствором ша велевой кислоты до рН 5, при температу» ре 10-15 С кристаллизуют и затем вью деляют целевой продукт. Выход сухого оксалата .2Ü -эфедрина составляет 47,7%

or теоретического в расчете на бензоилацетил, т.пл. 240-245 С, содержание оо новного вещества, определяемое методом неводного титрования, 98,0:99,5%. Из

15 . маточников при подщелачивании едким кали до рН 12-13 получают 13,8% псевдо эфедрина с r.пл. 105-110 С (3).

Однако указанный способ не позволяет превратить более 50% исходного дикето

20 на в рацемат эфедрина. Это обусловлено тем, что при асимметрическом синтезе данного типа эритро- и трео-формы (эфедрин и псевдоэфедрин) с повышением тем пературы взаимно переходят друг в друга, образуя равновесную систему. Серьезным недостатком указанного способа является также применение в реакции пирофорного катализатора никеля Ренея и связанная с этим повышенная пожароопасность процесса.

Целью настоящего изобретения является; повышение выхода целевого. продукта и упрощение процесса. Поставленная цель )0 достигается эа счет того, что реакцию восстановительного аминирования безоила цетила проводят в присутствии псевдоэфедрина, который предварительно смешивают с пастой катализатора до введения осталь ных компонент, используя соотношение

0,15-0,30 моля цсевдоафедрина на 1 моль бензоилацетила.

Согласно изобретенщо описывается способ получения рацемата, эфедрина, эаклю- 20 чаюшийся в том, что псевдоэфедрин предварительно смешивают с сырой пастой ка-. тализатора никеля Ренея, содержащей, как правило, около 50»60% воды, для осушки катализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают не которое время при температуре 110

120 С и охлаждают до комнатной темпе ратуры, затем в реактор вводят метанольный раствор метиламина и водород, к полученной суспенаии катализатора в спиртовом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 34-38 С постепенно добавляют бенаоилацетил, по окончании реакции целевой продукт выделяют в виде оксалата известными приемами. Выход пе левого продукта достигает 59,8%.

Пример 1. Реакцию проводят в стальном автоклаве объемом 3 л, соединенном "по газу с меринком бензоилацетила объемом 0,4 л, Автоклав имеет рубашку, мешалку (120 об/мин), гильзу под термометр, штуцер с манометром для ввода-вывода газов и аагруаочно-разгрузочный люк.

В автоклав загружают 75 г технического рацемата псевдоэфедрина, r.ïë. 106-.

109 С. Продукт плавят и к расплаву при о температуре 110-120 С небольшими порциями по 5-7 г вносят 150 г сырой пас - so ты катализатора никеля Ренея, содержа щей около 50-60% воды. Йля осушки ка-. тализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают 15»»

20 мин при температуре 110-120 С и охлаждают до комнатной температуры. За тем в реактор приливают 770 мл метанольного раствора метиламина с концентрацией 2„825 моль/л, автоклав закрывают, промывают азотом, водородом и наполняют водородом до давления 10 атм.

К перемешиваемой суспенэии каталиэат pEl в сгиртовом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 3438 С в течение 2-3 ч прибавляют 300г бензоилацетила. По мере смешивания реагентов поглощается водород, давление которого выдерживают на уровне 10-5 атм периодической подкачкой. Гидрирование ведут до полного прекращения поглощения водорода. Общая продолжительность реакции 4,5 ч, расход водорода около 70 л.

По окончании реакции автоклав охлажо дают до 20-25 С, спускают избыточное давление, систему промывают азотом, гид= рогениэат перемешивают с 20 г активированного угля 15 мин при 20 С и вью гружают. Катализатор с углем отделяют, раствор упаривают, прибавляют воду и щавелевую кислоту до рН 5, перемешивают

20 мин при 55-65 С, охлаждают и крис0 таллизуют оксалат (при 10-15 С, 20 мин).

Продукт выделяют, промывают на фильтре водой (Зх65 мл), спиртом (3 140 мл) .отжимают и сушат до постоянного веса при 100-105 С. Получают 255 г оксалата dC -эфедрина, т.пл. 242-243 С, выход 59,87 от теоретического в расчете на бензоилацетил. Продукт соответствует регламентным требованиям к качестsy для синтетического эфедрина. Из фильтрата и промывных вод преды-душей операции при лодшелачивании иодным едким кали 40%-ной концентрации до рН. 13 и последующей кристаллизации (при

5-10 С, 60 мин) выделяют 104,7 г рацемата псевдоэфедрина, r.ïë. 106-109 С.

Истинный выход 8,9% от теоретического в расчете на бензоилацетил (термин истинный выход" здесь и далее соответствует выходу продукта реакции с учетом псевдоэфедрина, прибавленного в исходную смесь реагентов ).

Пример 2. В автоклав загружа»

mr 200 мл воды, 150 г сырой пасты ка тализатора никеля Ренея и 75 г псевдоэфедрина. Смесь упаривают досуха при пе» ремешивании и постепенном повышении температуры от 20 до 120 С, после чего в реактор, охлажденный до комнатной температуры, дозируют остальные компоненты и ведут процесс в условиях примера1.

Получают 253 г сухого технического оксалата с т.пл, 242-243 С, выход 59,5% от теоретИческого и 103 к псевдоэфедри679574

5 на, т.пл. 107111 С, истинный выход

8,3% от теоретического.

Формула изобретения

Способ получения рацемата эфедрина в форме оксалата восстановительным метиламинированием бенэоилацетила на катализаторе-никеле Ренея, о т л и ч а ю - >o ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрошения процесса, последний проводят в присутст вии псевдозфедрина, который предварительно смешивают с пастой катализатора до введения остальных компонент, используя

6 соотношение 0,15-0,30 моля псевдозфед рина на 1 моль бенэоилацетила.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

° 1.S1c ta А,Ke_#_ F. Uber е1пе б оЮезе des dC-Epbedrins Und anderer

Arrrino-аС%опоЮе. Basen-Bitdung ous

Сси bonsRverhindunqen."Ber.",ш.м1М.

И929, Ь2,И42.

2. H den S.е1 сЮ N,N-d etb f-1-PheпчС-),2-ргорапЖаЫпе. A ИМИегСо unreported product.-in ephedrine въММsos, " J. Мед. chem.", 1967, 30, ИУ,95>

3. Рубцов М., Байчиков А. Синтетичеокие химико-фармацевтические препараты.

М., Медицина, 1971; с. 43.

Составитель С. Плужнов

Редактор B. Минасбевоа Техред 3. Фанта Корректор О. Билак

Заказ 4737/22 Тираж 513 Подписное

Ш1ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал Ill ill Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4