Способ получения производных пурина или их солей

 

L») 683623

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Оециалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.11.76 (21) 2415647/23-04 (23) Приоритет — (32) 07.11.75 (31) Р 2550000.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32 (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (51) М. Кл.

С 07D 473/34

С 07D 401/06

С 07 D 401/14//

А 61К 31/52

Госудерствеииый комитет

COOP (53) УДК 547.857.7..07(088.8) по делом изоеретеиийй и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер-Гунар Фрибе (ФРГ), Макс Тиль (ФРГ), Курт Штах (Австрия), Отто-Хенниг Вильгельмс (ФРГ), Эрика фон Меллендорфф (ФРГ) и Гисберт Шпонер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм, ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ гидроксилом, или циклоалкильная группа, или R u R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; или их солей.

5 R — водород, галоген, низшая алкпльная группа, или низшая алкокси-группа.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

10 к

11 и н

15 где R — водород или низшая алкильная группа; 25

R — водород, низшая алкильная группа, которая может быть замещена

Изобретение относится к синтезу новых производных пурина или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Способ алкилирования пурина взаимодействием последнего с соответствующими алкилгалогенидами или другими алкилирующими агентами известен в литературе (1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пурина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пурина общей формулы I: i Х,) нн,сн,нн,-н -сн,г " ) " где А — галоген, алкиллмеркапто, бензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R - имеют указанные выше значения. конденсируют с соединением общей формулы III

Х вЂ” СН,СН,СН,— Y

683623 нн сн о- к К а

3 где Х и Y — галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулы IV где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта, или, в случае, когда А — галоген, алкилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Способ можно осуществить таким образом, что сначала конденсируют соединения общей формулы III с соединениями общей формулы IV, и полученный продукт реакции выделяют. Этот промежуточный продукт вводят затем в реакцию с соединением общей формулы II. Эту реакцию целесообразно проводить в щелочной среде, предпочтительно в низшем спирте, как, например, изопропанол, в присутствии изопропилата натрия. При указанных условиях получают соединения формулы 1 наряду с незначительными количествами изомерных, замещенных в положении 7 производных, которые могут быть отделены при перекристаллизации продуктов реакции.

Другой вариант способа состоит в том, что сначала вводят в реакцию соединения общей формулы II с соединениями общей формулы Ш, затем полученную реакционную смесь конденсируют с соединениями общей формулы IV с образованием искомого конечного продукта общей формулы 1.

В том случае, если А представляет собой реакционноспособную группу.

Я1 — N р — группа должна быть введена дополнительно. Это осуществляется общеизвестным способом из области химии пурина.

Соединения формул II, III u IV либо известны, могут быть легко получены тривиальными методами, исходя из известных соединений.

Соли получают обычным образом, например путем нейтрализации соединений формулы 1 нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляная, серная, фосфорная, бромистоводород5

l0 !

4 ная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, салициловая, малоновая или янтарная.

Пример 1. 9-,(3- (4-Феноксиметилпиперидино) -пропил) -аденин.

К раствору 1,7 г (0,07 моль) натрия в

250 мл изопропанола добавляют 9,45 г (0,07 моль) аденина, кипятят 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют 21,4 г (0,08 моль) 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорида в 50 мл изопропанола. Через 6 ч перемешивания при кипячении с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 2 н. гидроокисью натрия и потом водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 16,4 г 9-;(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденина (64О/о от теории); т. пл. 142 — 144 С.

Использованный в качестве компонента реакции 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорид получают следующим образом.

Смесь, состоящую из 28,6 r (0,15 моль)

4 - феноксиметилпиперидина, 23,5 г (0,15 моль) 1-бром-3-хлор-пропана, 40,4 r (0,4 моль) триэтиламина и 150 мл тетрагидрофурана, кипятят 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт упаривают. Получают 33,6 г масла (84 /о от теории), которое в сыром виде может использоваться дальше. Чистый препарат получают вакуумной перегонкой (т. кип.

180 — 183 С/0,4 мм рт, ст.).

Соответствующим образом в виде вязких масел получают замещенные феноксиметилпиперидинопропилхлориды, приведенные в табл. 1.

Пример 2. Р-и-бутил-9- (3- (4- (4-фторфеноксиметил) -пиперидино) - пропил) -аденин.

К раствору 1,15 г (0,05 моль) натрия в

200 мл изопропанола добавляют 9,55 г (0,05 моль) N -н-бутиладенина, нагревают

10 мин до кипения, охлаждают и прибавляют 22,8 r (0,08 моль) 3 (4-(4-фторфеноксиметил) - пиперидино) - пропилхлорида в

50 мл изопропанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают сначала

2 н. раствором гидрата окиси натрия, затем водой, высупишают над сульфатом натрия, упаривают, остаток растворяют в ацетоне и разбавляют избытком насыщенного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавшую соль перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 14,6 r Фн-бутил-9- {3- (4- (4фторфеноксиметил)-пиперидино) - пропил)адениндигидрохлорида (57 /о от теории); т. пл. 180 †1 С.

683623

Т аблипа 1

Температура плавления, С (растворитель) Выход, %

Получаемое соединение и исходные продукты

154 †1 (изопропанол) 55

146 †1 (изопропанол) 161 †1 (изопропанол) 17! †1 (изопропанол) 38

150 — 151 (изопроп анол) 56

144 †1 (изопропанол) 52

153 †1 (изопропанол) 30

159 †1 (изопропанол) 143 †1 (изопропанол) 38

148 †1 (пзопропанол) 50

154 †1 (изопропаноч) 6!

92 — 93 (этилацетат) 27

100 †!02 (этилацетат/лигроин)

82 — 84 (диэтиловый эфир)

62 — 63 (циклогексан) 35

34

70 — 71 (диэтиловый эфир) 30

76 — 77 (этилацетат/ли гроин)

91 — 92 (этилацетат/лигроин)

140 — 141 (этилацетат) 33

158 †1 (изопропанол) 9-{3-(4-(2-Бромфеноксиметил)-пиперидино)-пропил)аденин из аденина и 3-(4-(2-бромфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(2-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(3-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил)аденин из аденина и 3-(4-(3-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил) аденин из аденииа и 3-(4-(4-фторфеноксиметил) пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из аденина и 3 (4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-(3-(4-(3-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил)-аденин из аденина и 3-(4-(3-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил)-аденин из аденина и 3-(4-(4-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Метилфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из аденина и 3-(4-(2-метилфенокси метил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)аденин из Ne метиладенина и 3-((4 феноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-{3-(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из 1 1 -метиладенина и 3 (4(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -Этил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)аденин из Р-этиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N<-Этил-9-{3 (4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)пропил)-аденин из Р-этиладенина и 3-(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -(2-Оксиэтил)-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-аденин из Nt -(2-оксиэтил)-аденина и 3-(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N -и-Пропил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N -н-пропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N -н-Пропил-9-{3-(4-(4-фтсрфеноксиметил)-пипери дино)-пропил)-аденин из N -и-пропиладенина и 3(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N Диметиламино-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-пурин из Р-диметиламинопурина и 3-(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

6-Пирролидино-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-пурин из 6-пирролидинопурина и 3-(4феноксиметилппперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(2-фторфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-{3-(4-(2-фторфеноксиметил)-пиперидино)-прон:rë}-аденина из N -метиладенина и 3-(4-(2фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропнлхлорида

683623

Таблица 2

Температура плавления, С (растворитель) Получаемые соединение и исходные продукты

Выход, у, Р-Изопропил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N6-изопропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

Дигидрохлорид

196 †1 (изопропанол/диэтиловы Й эфир)

Дигидрохлорид

201 — 202 (этанол/диэтиловы Й эфир)

Яигидрохлорид (этанол/диэтиловый эфир) 33

Р-и-Бутил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N -и-бутиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

32 рг-Циклогексил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-аденин из NB-циклогексиладенина и 3.(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида к к сН20

В

m а

Аналогично получают соединения, представленные в табл. 2.

Пример 3. Р-и-Пропил-9- (3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропил) -аденин.

К раствору 11,6 r (0,03 моль) 6-хлор-9(3- (4-феноксиметилпиперидино) - пропил)пурина в 100 мл и-пропанола добавляют

50 мл и-пропиламина и кипятят 6 ч, с обратным холодильником. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют эфиром.

После упаривания растворителя и перекристаллизации из циклогексана получают

9,1 г Р-н-пропил-9-,(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденина (74% от теории); т. пл. 62 — 63 С.

Использованный в качестве исходного соединения 6-хлор-9- (3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропил) -пурин получают следующим образом.

Смесь, состоящую из 15,4 r (0,1 моль) б-хлорпурина, 75 мл N,N-диметилформамида, 13,8 r (0,1 моль) карбоната калия и

26,8 г (0,1 моль) 3-(4-феноксиметилпиперпдино) -пропилхлорида, нагревают в течение

6 ч при 40 С при перемсшивании. После этого разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, высушивают, упаривают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — лигроин. Получают 16,2 г 6-хлор-9(3- (4-феноксиметилпиперидино) - пропил)пурина (42% от теории); т. пл. 95 — 96 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пурина общей формулы г б

N 1 „)

1 к сн сн,ск,-н сн,о где R — водород или низшая алкильная группа;

R — водород, низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, или циклоалкильная группа, или R и

R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо;

R — водород, галоген, низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа, или их солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение общей формулы где А — галоген, алкилмеркаптобензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы

Х вЂ” СН,СН,СН, — У, где Х и Y — галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта или в случае, когда А — галоген, алкилмеркаптоили бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы

683623

Составитель В. Назина

Техред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Брахнина

Заказ 2523/1 Изд. ¹ 620 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения. Под ред. P. Эльдерфильда, М., «Мир», 1969, т. 8, с. 288.

Способ получения производных пурина или их солей Способ получения производных пурина или их солей Способ получения производных пурина или их солей Способ получения производных пурина или их солей Способ получения производных пурина или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх