Способ получения производных рифамицина

 

Сова Советских

Социалистических

Республик

О П И С А Н И Е (ц686620

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20 05.76 (21) 2360101/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.05.75 (3 l ) 5157-А/75 (33) Италия (51) М. Кл.

С 07 0 498/08//

А 61 К 31/395

Гасударственный комитет

СССР пе делам изаеретеннй и открытий

Опубликовано 15,09.79. Бюллетень № 34 (53) УДК 547.07 (088.8) Дата опубликования описания 20,09.79

Иностранцы

Леонардо Марсили, Витторио Роззетти и Кармино Йаскуалуччи (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная, фирма "Аркифар Индустрн Кимике дель Трентнно С.п.А." (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИИА!

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений.

Цель достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции

Манннха (1).

Описывается способ получения новых производных рифамицнна общей формулы из из

К рде Y — Н илн -СОСНз-радикал;

X — водород,карбоксил, С1-Се-алкил, O, -Се - алкил, замещЪнный гидроксильной группой, Сз — Ce-цнклоалкил, С, — Сб-циклоалкнл, замещенный карбэтоксигруппой. С вЂ” Сз-алкенил, Сз — С -цнклоалкенил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена или алкильной группой, содержащей 1 — 4 атомов углерода, 83IH 1 — 3 алкоксигрутптами, каждая H3 KoTopblx содержит 1 — 4 атомов углерода, или нитрогрупной, или карбоксигруппой, или гндроксильной группой, или метилендиоксигруппой- или ацетилоксигруппой, стирил, фурил, фурил, замещенный

1О алкильной группой, содержащей 1 — 4 атомов углерода, тиенил, пнридил, тиазолил, тиазолил, замещенный алкильной группой, содержащей 14 атомов углерода,тетразолил, тнанафтил. . заключающийся в том,что соединение мИо1, щ фрмуу

4н, Сие

866 20 4

3 б где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствии уксусной кислоты и цинка или железа с альдегидом формулы Х -CHO, где Х имеет указанные значения, при температуре в интервале от комнатной до 70 С.

Полученные соединения представляют собой порошок, имеюший цвет от желтовато-оранжевого до красно-фиолетового, растворимые в большинстве органических растворителей, таких как хлорированные растворители, спирты, сложные и простые эфиры, и частично растворимые в ароматических углеводородах. Соединения формулы (1) обычно растворимы в водных растворах при рН = 7 — 7.8, тогда как окисленные их производные нерастворимы в воде.

Пример 1. 8 r 3-амино-4-деокси-4-амино-рифамицина S растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл бензальдегида и 25 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 1 r цинка и перемешивают в течение 10 мин. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и реакционный раствор по каплям переливают в раствор 20 г сульфита натрия в 300 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа, в результате получают 6,5 г продукта формулы I, где Y— - СОСНз, а Х вЂ” фенил.

Спектр ядерного магнитного резонанса в СНС)з дает наиболее значительные пики при следующих значениях: S 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14;

2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75; .4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58 и

7,31 млн и неразделенные сигналы при 7,47 и

8,25 млн при использовании в качестве внут-1 реннего стандарта тетраметилсилана. ИК-спектр в KBr показывает наиболее значительные пики при 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150 (Sh) 1125, 1095, 1060, 1050 (Sh) 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780 и 695 см . о

Спектр электронной абсорбции в растворе метанола: пики при 436, 320 и 265 нм.

Пример 2. 8 г 3-амино-4-деокси-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 7 мл 2-хлор-бензальдегида и 30 мл 96 -ной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре избыток цинка отфильтровывают и фильтрат по каплям переливают в 300 мл воды, содержащей 20 г сульфита натрия, и сильно перемешивают. Раствор отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40 С, Продукт повторно обрабатывают 100 мл ксилола при 80 С, затем подвергают горячему фильтрованию и через 3 ч при комнатной температуре фильтруют повторно.

Фильтрат концентрируют до половинного объема и дают ему кристаллизоваться в холодильни

40 кс. 1)осле фильтрации и горячей сушки получают 6,1 г продукта, соответствующего формуле

Т, где Y=COCH, а Х вЂ” 2-хлорфенил.

Электронно-абсорбционный спектр в метаноле показывает пики при 435 нм (е „„,) = )2900);

320 (Sh) нм и 317 нм (е mp = 41700).

ИК-спектр влм)о1 показывает наиболее значительные пики при 3375, 3225, 1730,(Sh) 1715, 1685, 1640, )605. 1570, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795, 780, 725 и 685 см .

Пример 3, 8 г 3-амино-4-имино-рифамицина S смешивают с 3 г железа, 9 мл 2-тиофенкарбоксальдегида и 30 мл уксусной кислоты.

После перемешивания в течение 15 мин при 35 С избыток железа отфильтровывают, остаток по каплям добавляют к раствору 20 г сульфита натрия в 300 мл воды при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира с получением 5,1 г продукта, соответствующего формуле I, где У вЂ” СОСН,, Х вЂ” 2-тиенил, Спектр ядерного магнитного резо нанса в CDClq показывает наиболее значительные лики при следующих значениях: 0,87; 1,00; 1,10;

1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42;

6,61; 8,81; 12,50; 12,76 и 13,95 млн, при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Последние четыре пика исчезают в присутствии дейтерированной воды.

ИК-спектр, снятый в KBr, имеет наиболее значительные пики при 3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370; 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (Sh)

1100, 1050, 1018, 973, 942, 900, 875, 850, 830, - 798, 755, 742, 722 и 698 см .

Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 440 и 332 нм и плечо (Sh) при 335 нм, Аналогичным образом в результате реакции с использованием 3-амино-4-деоксо-4-имино-25-диацетил-рифамицина S получают соответствующее 25 — диацетилпроиэводное продукта, как это описано в приведенном выше примере.

Пример 4. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-амино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл диоксана, 25 мл 96%-ной уксусной кислоты и

1,5 г триоксиметилена, Через 30 мин при 45 С избыток цинка отфильтровывают, раствор переI мешивают в 400 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, и полученный осадок отфильтровывают. После вакуумной сушки при 40 С этот продукт перекристаллизовывают из метилового спирта с получением 3,6 г продукта, соответству. ющего формуле ), в которой Y представляет собой — СОСНэ, Х вЂ” Н.

5 686

СHcvrр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 410 нм (с по = 15400} и 300 нм (с mol = 24400) .

Пример 5. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамипина S смешивают с 1 г цинка, 6 г гелиотропина, растворенного в 10 мл изопропилового спирта и?5 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 0 мин, Избыток цинка отфильтровывают и раствор переливают в 300 мл воды, содержащей 18 r сульфита натрия. Получен- 10 иый осадок отфильтровывают, промывают водой и подвергают сушке при 50 С. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа с получением 4,9 г продукта, соответствующего формуле I, где Y— — — СОСН „a Х вЂ” 3,4-метилендиоксифенил.

Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 435 нм (с П1о = 12900), 320 нм (с mo I = 41900) и 225 нм (е mol = 42400) . .Пример 6. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 30 мл уксусной кислоты и

5,3 мл гептанола. После перемешивания в течение 10 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают и полученный раствор по каплям добавляют к раствору 15 г сульфита натрия в 350 мл воды. После вакуумной сушки при 40 С продукт перекристаллизовывают из этилового эфира, в результате получается 3,5 r продукта, соответствующего формуле I, где У вЂ” — СОСНэ-, Х вЂ” 1-гексил. Спектр электронной абсорбции в метанольпом растворе имеет пики при 228, 304 и 415 нм.

Пример 7 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 5 r циклогексенальдегида, 30 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин непрореагировавший цинк отфильтро- вывают и раствор переливают в 600 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, о 40 сушат в вакууме при 40 С и суспендируют в

100 мл этилового эфира. После перемешнвания в течение 30 мин этиловый эфир отфильтровывают, а твердое вещество растворяют в 70 мл метилового спирта, добавляют 0,5 г аскорбината

45 натрия, рН устанавливают равным 7,2 с помощью .

1%-ного раствора гидроокиси натрия и затем осаждают в 300 мл воды.

Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Выход: 6 r соединения,.соответствующего формуле 1, Y — «СОСНз, 50

Х вЂ” циклогексил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 415 и

300 нм, Пример 8. 8 r 3-амино-4-деокси-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл никотинового альдегида и 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания в-течение 10 мин непрореагировавший цинк

620 6 отфильтровывают и раствор по каплям добавля. ют в 500 мл воды, содержащей I 5 г сульфита натрия.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С.

Твердое вещество обрабатывают ацетоном, нерастворившееся твердое вещество отделяют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл бензола, затем вновь отфильтровывают, фильтруют через несколько часов при +10 С.

Бенэол почти полностью выпаривают и затем остаток разбавляют петролейным эфиром.

Через несколько минут раствор фильтруют, получая 2,5 г соединения, соответствучощего формуле I, где Y — "СОСНэ, Х вЂ” З-пиридилрадикал.

Пример 9. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 6,5 г 3,4,5-триметоксибензаль- депща и 30 мл уксусной кислоты. Реакцию завершают в результате нагревания до 50 С в течение 20 мин. Получе)п(ый раствор отфильтровывают и по каплям добавляют к раствору 15 г сульфита натрия в 400 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Продукт растворяют в неболыпом количестве метилового спирта, разбавляют 200 мл этилового эфира и экстрагируют раствором буфера при рН 7,5, Водную фазу подкисляют раз-бавленной хлористоводородной кислотой до pH=4, экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают и продукт перекристаллизовывают из ксилола. Выход: 2,7 r продукта, соответствующего формуле I, где Y — СОСН,, Х - 3,4,5-триметоксифенилрадикал.

П р и и е р 10. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино- °

-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 г 2-формилтианафтена и

25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Затем продукт растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Далее водную фазу подкисляют до рН

3 и затем экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой и сушат, а растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана, в результате чего получают

3,2 rсоединения,,соответствующего формуле 1, где Y — -СОСНэ, а Х вЂ” 2-тианафтил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 330, 345 и 445 нм.

Пример 11. 8 г 3-амина-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл

0 8 спирте, разбавляют раствором фосфатного буффера при рН 7,5 и экстрагируют бензолом.

Водную фазу подкисляют до рН 2,5 разбавленной хлорис оводородной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 3,7 г продукта, соответствующего формуле 1, где Y — — Н, X — 1-пропен-1-ил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики прп 307, 375 и 425 нм.

Пример 15. 8 г 3-амино-4-дезоксо-4-имино-рифамипина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл 3- циклогексанальдегида и 25 мл уксусной кислоты, После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают, раствор переливают в 70 мл воды, содержащей

10 г сульфита натрия и полученный; осадок отделяют фильтрованием. В соответствии с примером 7 получают 3,3 г продукта, соответствующего формуле 1, где Y — -СОСНЗ, а Х вЂ” 3-циклогексанил. Спектр электронной абсорбцией имеет пики при 307 и 417 нм.

Пример 16, 8 r 3-амино-4-дебксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл салицилового альдегида и 25 мл уксусной кислоты.

После перемешивания в . течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают 200 мл хлороформа, непрореагировавший пинк отфильтровывают. и хлороформную фазу промывают водным раствором сульфита натрия и затем водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, в результате чего получают 3,6 r продукта, соответствующего формуле l где Y — -COCH3, а Х вЂ” 2-гидроксифенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 333 и 435 нм.

Пример 17. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 г 1-фенил-5-формил-тетразола и 25 мл уксусной кислоты. Через 2 ч при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл этилового эфира.

Полученное твердое вещество растворяют в

500 мл этилацетата и раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водную фазу подкисляют до рН 3 и затем вновь экстрагируют хлороформом. После конечной промывки водой продукт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, в результате получают

2,7 г соединения формулы 1, где Y --СОСНэ, Х вЂ” 5 (1-фенил) тетразол, Пример 1S 8 r 3-амиио-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 8 мл коричного альдегида и

30 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре не

7 68662 тстрагидрофурана, 4,5 г 2-фтор-6-хлорбеизальде гида и 25 мл уксусной кислоты. После перемеши-, вания в течение 30 мии при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют в 500 мл водного раствора 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Осуществляют непрерывную зкстракцию этиловым эфиром и эфирный . раствор промывают раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Затем водную фазу подкисляют до рН 3 и экстрагируют дихлорметаном. После промывки водой и сушки под сульфатом натрия растворитель выпаривают с образованием 3,5 r соединения соответствующего формуле 1, где

Y — -СОСНз, а Х вЂ” 2-фтор-6-хлорфенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 312 и 425 нм.

Пример 12. 8 r 3-амипо-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл 20 тетрагидрофурана, 3,5 r 2-метил-4-формилтиазола и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фильтрованный раствор осаждают в 500 мл воды, со25 держащей 15 r сульфита натрия. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Продукт растворяют в 150 мл ацетона, нерастворившуюся часть фильтруют и разбавляют 200 мл этилового эфира. После до30 полнительной фильтрации смесь растворителей выпаривают, в.результате чего получают 3 г сое. динения, соответствующего формуле 1, где

Y — -СОСИ„Х вЂ” 2-феноксиуксусная кислота, Пример 13. 8 r 3-aMmo-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 r 2-метил-4-формилтиазола и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре раствор отфильтровывают и разбавляют 300 мл

40 этилового эфира. Полученный осадок растворяют в 100 мл уксусной кислоты и вновь осаждают

300 мл воды. После фильтрации продукт промывают водой и сушат. Получают 4,5 r соединения, соответствующего формуле 1, где Y — — СОСНа, а Х вЂ” 2-метил-4-тиазолил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при

315 и 435 нм. Пример 14. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-25-диацетил-рифамицина 8 смешивают с 1 r цинка, 5 мл протонового альдегида и 35 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение

10 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фильтрат переливают в 500 мл воды, содержащей 15 r суль- 5. фита натрия. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме при

40 С сырой продукт растворяют в метиловом

686620 9 прореагировавший цинк. отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 30 r сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Остаток растворяют в небольшом объеме метилизобутилкетона и затем осаждают петролейным эфиром. После фильтрации получают 9 r, продукта, соответствующего формуле I; где Y — -СОСНз, Х вЂ” P-етирил. Спектр электронной абсорбции в метанольном растворе 10 имеет пики при 325, 350 и 437 нм.

Пример 19. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл . тетрагидрофурана, 3 r моногидрата глиоксиловой кислоты и 25 мл уксусной кислоты. Ненрореаги- 15 ровавший цинк отфильтровывают, раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, полученный осадок фильтруют н сушат. в вакууме при 40 . Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира,в результате получают 2о

1,8 r продукта, соответствующего формуле 1, где У вЂ” -СОСНз, Х вЂ” СООН.

Пример 20. 8 г 3-амина-4-деоксо-4-нмино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 25 мл диоксана, 5 r n-нитробензальдегида и 35 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 70 С. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 300 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 2 г аскорбината натрия. Полу- ЗО ченный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40 С и перекристаллизовывают из ксилола.

Выход: 3,9 r продукта согласно формуле I, где

Y — -COCH>, Х вЂ” 4-нитрофенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики 35

315, 370 и 460 нм, Аналогичным образом в резуль тате реакции З-амнно-4-деоксо-4-имнно-16,17,18, 19-тетрагидрорифамицина получают соответствующее 16,17,18;19-тетрагидропроизводное продукта, описанного в приведенном выше примере. .Пример 21. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-йми но-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл 1 тетрагидрофурана, 3 мл 5-метил-2-фурилальдегида и 25 мл уксусной кислоты при 40 С в течение

1 ч., 45

Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 600 мл воды, содержащей

15 r сульфита и 2 r аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40 С и растворяют в 100 мл метилового спирта. После разбавления 400 мл этилового эфира реакционную смесь экстрагируют раствором фосфорного буфера при рН 7 5 водную фазу подкисляют до рН 3 и снова экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу далее промывают во, дой, сушат- над сульфатом натрия и выпаривают до уменьшенного объема. В результате осаждения петролейным эфиром получают 4,8 г соединения, соответствующего формуле I, где Y — -СОСН,, X — 2- (5-метил) -фурил.

П р н м е р 22. 8 г З.амипо-4-деаксо-4-ими. но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,2 мл 2-метилбутанола и

25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 Ч при 40 С непрореагировавший цинк отфильтровывают, раствор переливают в 400 мл этилового эфира н экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водный раствор подкисляют до рН 3 и экстрагируют хлороформом.

После промывки водой хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира. Выход: 3,3 г продукта, соответствующего формуле I, где Y — -СОСНЗ, Х вЂ” 2 бутил.

П р н м е р 23. 8 г 3-амшю-4-деЬксо-4-имино-рифаьп цина $ смешивают с 1 r цинка, 15 мл

1 тетрагндрофурана, 4,5 мл 4-изопропилбензальдегида и 25 мл уксусной кислоты при rI:QMHRTHoH температуре в течение 30 мин. Непрореагнровавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 0,5 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и о сушат в вакууме при 40 С. Остаток перекристаллизовывают из смеси (1:1) ксилол-циклогексан, в результате чего получают 2,9 г продукта, соответствующего формуле I, где Y — -COCH3, Х—

4-изонропилфенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 315 и 425 нм.

Пример 24. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 r 2-фторбензальдегида и

25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 r сульфита натрия и 1 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при

40 С. В результате псрекристаллизации из этилового эфира получают 3,6 r продукта, соответствующего формуле i, где Y — -СОСН,, Х вЂ” 2-фторфеннл. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 260, 315 и

420 нм.

i Пример 25., 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана. 4,3 г 3-карбэтоксициклогексанальдегида и 25 мл уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Непрореагировавший цинк отфильтровывают, раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей

15 r сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. В результате перекристаллизации из этилового эфира получают.5,7 г продукта, соответствующего формуле I, где Y — -СОСНЗ, Х—

686620

CH 0 ,где Y имеет указанные зйачения, подвергают взаимодействию в присутствии уксусной кислоты и цинка или железа с альдегидом общей формулы Х вЂ” СНО, . где Х имеет указанные значения, при температуре в интервале от комнатной до 70 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Серрей А. Именные реакции в органической химии. М,, 1962, с. 180 — 181.

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

* )) a " ° () )

)) е) Р ) ° (э гг

3. к арбзтоксициклогек с ил. Cïåê ãð электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при

410 и 300 нм.

Il р и м е р 26. 8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 r цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 4,6 г 7-гидроокси-нитронеллаля и 25 мл уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре, Непрореагировавший цинк отфильтровывают, раствор по каплям добавляют к 600 мл воды, содержащей 10 г сульфита натрия,и полученный осадок отфильтровывают.

После промывки водой продукт сушат в вакууме о при 40 С и. перемешивают в этиловом эфире в

15 течение 30 мин, затем фильтруют и сушат, Выход

6,2 г продукта, соответствующего формуле I, где

Y — -СОС Н >, Х вЂ” 2,6-диметил-б-гидрооксигептил. П ри м е р 27. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-ими20 но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл 2-этилбутанола и

25 мл уксусной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. Цинк отфильтровывают и раствор переливают в 500 мл воды, содер- 5 жащей 15 г сульфита натрия и 1 r аскорбиновой кислоты, Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира. Выход: 3,8 г продукта, соот- 30 ветствующего формуле 1, где 1 — -COCH3, Х вЂ . З-пентил. ,:: Пример 28 . 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 г 2-карбоксибензальдегида и 30.мл уксусной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 300 мл хлороформа, Реакционную смесь промывают водой и сушат над 4о сульфатом натрия и растворитель выпаривают.

Остаток растворяют в 100 мл бензола, добавляют в него 0,5 г двуокиси марганца и осуществляют перемешивание в течение 15 мин при комнатной температуре. После фильтрации 4s бензольную фазу экстрагируют раствором фосфорного буфера при рН 7,5, водную фазу обрабатывают аскорбиновой кислотой и затем подкисляют до рН 3 разбавленной хлористовоцородной кислотой. Водную фазу зкстрагируют 50 дихлорметаном, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Выход: 2,5 г продукта, со,ответствующего формуле I, где Y — — COCHэ, Х вЂ” 2-карбоксифенил.

ЦНИИПИ Заказ 5363! 57

12

Формула изобретения

i, Способ получения производных рифамицина общей формулы (СК 0

Х где У вЂ” Н или — СОСНэ-радикал;;

Х вЂ” водород, карбоксил, С1 — С -алкил, С, — Cy-алкил, замещенный гидроксильной, группои ) Сэ — Сь-пиклоалкил) Сз Се-циклоалкил, замещенный карбэтоксигруппой, С вЂ” C з-алкенил, С, — С -циклоалкенил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена или алкильной группой, содержащей

1 — 4 атомов углерода, или 1 — 3 алкоксигруп,пами, каждая из которых содержит 1 — 4 атомов углерода, или ннтрогруппой, или карбоксигруппой, или гидроксильной группой, или метилендиоксигруппой или ацетилоксигруппой, стирил, фурил, фурил, замещенный алкильной группой, содержащей 1 — 4 атомов углерода, тиенил, пиридил, тиазолил, тиазолил, замещенный алкильной. группой, содержащей 1-4 атомов углерода, тетразолил, тианафтил, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I

Тираж 513 . Подписное