Способ получения замещенны' 12- ацетиламиноиндола -(1,2-с) хиназолинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскии

Соцреалистических

Республик (и169001 7 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено ОЫ 277 (21) 2548916/23-04 с присоединением заявки М— (23) ПриоритетОпубликовано 051079. Бюллетень Р(о 37

Дата опубликования описания 08.10.79 (Я)Р . Кл.2

С 07 D 487/06И

А 61 К 31/505

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретеннй и открытий (53) УДК 547.856.7..07(088.8) (72) Авторы

ИЗОбрЕтЕНия Г.Н. Курило, С.Ю. Рябова и А.Н. Гринев (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1 2Л

-АЦЕТИЛАМИНОИНДОЛО- (1, 2-с ) -ХИНА ЗОЛИНОВ где R — низший алкил, арил или аралкил, а R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают цинком в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида и ацетата натрия с последующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс проводят при температуре 50-60 С (1).

К недостаткам известного способа следует отнести, во-первых, необходимость использования цинковой пыли, причем определенного качества, вовторых, использование труднодоступных замещенных в бензольном ядре индолов со свободным Я-положением.

Кроме того, образующиеся в процессе синтеза сточные воды содержат токсичные цинковые соли, наличие которых требует обезвреживания сточных вод.

Целью изобретения является упрощение процесса, состоящее в замене труднодоступного исходного сырья и исключении токсичных цинковых солей из сточных вод, а также расширение ассортимента эамещенных 12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолинов, Поставленная цель достигается описываемым способом получения замещенных 12-ацетиламиноиндолоИзобретение относится к усоВершенствованию способа получения замещенных 12-ацетиламиноиндоло— (1, 2-с) -хиназолинов, которые являются полупродуктами или могут быть использованы в этом качестве в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения замещенных 12-ацетиламиноиндоло-(1,2-c)— хиназолинов общей формулы

15 где R — водород или хлор, зак вочающийся в том, что 1-ацил-3-арилазоин- 20 дол общей формулы

25! 00Ф к

Зо

F.(71) Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический 1" институт им. С. Орджоникидзе

690017 — (1, 2-с) -хиназолинов общей формулы ж где R u R — водород, галоген или нитрогруппа, заключающимся в том что N,o-g aitezzлиндоксил общей формулы

ОСосН ь

1) 15

COCK

1 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с избыт- ком арилгидразина общей формулы III

В, (lu) где R имеет вышеуказ ан ные зн ачения, в среде уксусной кислоты при ее температуре кипения с последующим добавлением уксусного ангидрида.

Реакция протекает обычно с двухкратным избытком арилгидразина. При этом, очевидно, происходят гидра виноли з N,О-диацетилиндок сила с обра- 0 эдванием N-ацетилиндоксила, который со вторым молем арилгидразина образует гидразон. Последний, существуя в таутомерной ангидразинной форме, в кислой среде претерпевает перегруп- 35 пировку типа о-бензидиновой с образо- ., ванием 1-ацетил-2-о-аминоарил-3-ами- . ноиндола, который затем циклизуется в индоло- (1, 2-с) -хыназолин.

Строение полученных соединений 40 подтверждено ИК-, УФ-, ПМР -спектрами, а в случае соединений, описанных ранее, отсутствием депрессии температуры плавления смешанной пробы образцов. о 45

Пример 1. 6-Метил-12-ацетиламиноиндоло-(l, 2-с) -хиназолин (известное соединение) °

К раствору 1,09 r (0,005 моля)

N,О-диацетилиндоксила в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,01 г (0,01 моля) фенилгидразина и кипятят при перемешивании 30 мин. Затем добавляют 1,4 мл (0,015 моля) уксусного ангидрида и кипятят еще 10 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом. Получают 0,64 r (41%) б-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолина в виде кристаллов белого цвета труднорастворимых в метаноле, хорошо в диметилформами- ® де, т.пл: 305-306 С (разл., из диметилформамида) . Температура плавления смешанной пробы полученного соединения с описанным ранее не показывает депрессии. 65

Найдено,%: С 74,56; Н 5,10;

N 14,18; ClS Н,У N O

Вычислено,%: С 74,72; Н 5,23;

N 14,52 °

ИК-, УФ-, ПМР-спектры идентичны с описанным ранее б-метил-12-ацетиламиноиндоло- (1, 2-c) -хиназолином, Пример 2. 2-Хлор-б-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолин (известное соединение).

Из 1,09 г (0,005 моля) N,O-диацетилиндоксила, 1,27 г (0,01 моля) п-хлорфенилгидразина, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1,4 мл (0,()15моля) уксусного ангидрида аналогично примеру 1 получают 0,62 r (38%) 2-хлор-б-метил-12-ацетиламиноиндоловЂ(1,2-с)-хиназолина в виде кристаллов серого цвета, растворимых в диметилформамиде, т.пл. 330-332 С (раэл., из диметилформамида) . Температура плавления смешанной пробы полученного соединения с описанным ранее не показывает депрессии.

Найдено,Ъ: С 66,58; Н 4,54;

С1 10,87; N 12,89; С„в Ны СС))зо

Вычислено, Ъ: С 66, 77; Н 4, 36;

С 10,95; N 12,98.

ИК-спектр идентичен с описанным ранее 2-хлор-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1, 2-с) -хиназолином.

Пример 3. 2-Нитро-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с}-хиназолин (новое соединение).

К раствору 1,09 г (0,05 моля)

N,О-диацетилиндоксила в 20 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,35г (0,01 моля) п-нитрофенилгидразина и кипятят 30 мин, затем добавляют

1,4 мл (0,015 моля) уксусного ангидрида и кипятят еще 10 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом. Получают 0,12 г (7%) 2-нитро-б-метил-12-ацетиламиноиндоловЂ(1,2-a)-хиназолина в виде кристаллов коричневого цвета, труднорастворимых в диметилформамиде, Т.пл. ) 330 С (из диметилформамида) .

Найдено,%: С 64,59; Н 4,11;

N 16,81; С18 Н14 N40y

Вычислено,Ъ: С 64,66; Н 4,22;

N 16,75.

ИК-спектр, см : 3260 (NH), 1660 (C-О амида) .

Аналогично условиям примера 3 получают 6-метил-9-нитро-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хинаэолин (1Ч);

2-хлор-б-метил-9-нитро-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с) -хиназолин (V);

2,9-динитро-б-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолин (VI) б-метил-10-брдм-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-c)

-хиназолин (VII); 2-хлор-б-метил-10-бром-l2-ацетиламиноиндоло-(1,2-с) хиназолин (Ч111) .

Физико-химические константы соединений IV-VIII приведены в таблице.

1 с с

-о

Ru ф оо

CO LA (с4 }С} м и

}О сЗ с

CO н Ф

cl с о н!

ct с н н

СС} с

С}

С» с н

СЧ

}О

СО с

Ch о !

СЛ

CV с м м

0О с

С 1 л Ф

\ м

Сс!

Сс3 с

° 3

С}\

}О с

С"1

LA н ! с

CO

lf1

Ch

О} с

}О

LA! }С!

Ю м. с н н м

Ю с ь н

%3

Ю с

}}1 н!

1 с

СО н

ОЪ

С 1 с

}О ч Ю

}С} с

О1

Ch о с

Сс!

Сс!

f»

r» с

С 1

LA с

С 1 :! с м} f

О} с Ф

1О

Ю

LA с

СО

0О

lA с м

f !

» с

1О ю о м м л о м м л о

M м л

Ю

С 1

M л! ! о м

Kt Х

01 с

U1 о о

z z о

СЧ

z х и

I Ф !!} х }!} охх ицх н н н

> н

У а н !

Сг

t }!}

L жоо с о х

GJ ц п3 х юх

-е ! I МЯ ! fd fd g g хаа х !!} dI > g 6 ffI йхнхцх о х ки оо

}О СЛ (с! 1О м о 4

z сФ х

00 и

69001 7

-o х — zu0! » ф ц ооц !

» lA

fd м w fd о

z и с х

f}Q

v с

-о х я и

}!! оо g

СЧ LA м ч <б

М о 4}

z х

00 и с

-о

Х I

zu}}! ооц

f» LA м i fd о

CQ Ф х

Cf} и (} м !

C) Ф о

СС! х

}О

}С} с

Ch

LA с

Ch

690017

0 00 Я ! и ®

С00К

mm, (ш

Формула изобретения (0

Составитель И. Бочарова

Редактор В.. Минасбекова Техред З.Фанта Корректор Г. Назарова

Заказ 5904/21

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Предлагаемый способ имеет ряд преимуществ перед известным методом: в предлагаемом способе применены в качестве исходных соединений легкодоступные вещества такие, как N,Qдиацетилиндоксилы и арилгидразины; с исключением цинковой пыли иэ числа компонентов реакции отпала необходимость в очистке сточных вод от образующихся в процессе реакции токсичных цинковых солей; предлагаемый способ, кроме известных соединений, позволяет получать ряд новых, в том числе и замещенных в бензольном ядре индольного цикла, соединений, которые могут представить интерес в качестве полупродуктов в синтезе и потенциально биологически активных веществ. 1. Способ получения замещенных

12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хинаэолинов общей формулы где R и R — водород, галоген или нитрогруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых соединений, N,О-диацетилиндоксил .общей формулы II где В имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с избытком арилгидраэина. общей формулы III где R имеет вышеуказанные значения, в среде уксусной кислоты при температуре кипения последней с последую25 щим добавлением уксусного ангидрида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Р 5398885, кл. С 07 D 487/04, 3О опублик . 02.03.77.