-замещенные амиды -2(5]-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил) оксаминовой кислоты, проявляющие сахароснижающую активность

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Сециалистических

Ресаублик

<1691452 (61) Дополнительное к авт; свид-ву— (51)М. Кл.2

С 07 D,285/12

A 61 К 31/41 (22) Заявлено 03.05.78 (2!) 2609923/23-04 с присоединением заявки М—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 15.1079- Бюллетень М 38

Дата опубликования описания. ".О, 10. 79 (53) УДК547. 792. 3 (088. 8) (54) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ N -2- (5-СУЛЬФАМИЛ-1, 3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)-OKCANHHOBOH КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

САХАРОСНИЖАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

Однако в процессе длительного применения препаратов этой группы были обнаружены побочные явления.

Изобретение относится к новым, йе описанным в литературе химическим соединениям, а именно к N-замещенным амидам N --2-(5-сульфамил- 1, 3, 4-тиадиазолил)-оксаминовой кислоты общей . формулы

Цель изобретения — расширение ассортимента антидиабетических средств, обладающих улучшенными свойствами.

Поставленная цель . достигается описываемыми N-замещенными амидами

N-2-(5-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил)-оксаминовой кислоты формулы (1) .

Синтез тиадиазолилоксамидов осуЭ ществляется путем амидирования этилового эфира N-2-(5-сульфамил-1,3,4l 20 -тиадиазолил) -оксаминовой кислоты (III) первичными жирными аминами в

БО NHCO_#_HC H -H (И) спиртовой среде при комнатной темпеК вЂ” _#_

BNp 1- МНСОСОО гН р ц pH ) ц о оун

2 2 (и) ,Д 3-Мн 0 0

Тиадиазолилоксамиды формулы (I) — а резко выраженной температурой плав.бесцветные кристаллические вещества gp ления, хорошо растворимые в водных (72) Авторы

ИЗОбрвтФНИя П. А. Безуглый, .В. П, Черных, Н и Л. Н, Воронина (71) ЗаяВИтЕЛЬ Харьковский Государственный фар

N_#_ ((а (<3 ,н,),е,, -мкСосомик где R — н-бутил, циклогексил, которые проявляют сахароснижающую ак.тивность и могут быть использованы для лечения сахарного диабета.

Для лечения сахарного диабета широко используются препараты перорально- 15 го применения — производные сульфонил- мочевин,например бутамид (1) формулы

СН

Mesqppcqas

Э / тический инсти ут

691452 щелочах, растворе аммиака в минеральных кислотах и в большинстве органических растворителях. Свойства полученных соединений и результаты элементного анализа приведены в табл. 1

В отличие от применяемых сульфонилмочевин, которые проявляют кислотный характер (рН 5), вызывая ацидоз, водные растворы синтезированной группы веществ формулы (I) имеют нейтральный характер (рН 7). 10

Нейтральный характер синтезированной группы веществ имеет положительные значения ввиду того, что антидиабетические препараты применяются в течение всей жизни больного (3040 лет) .по 2-3 раза в день. В связи с этим препараты, содержащие в своей структуре кислотные группы, вызывают ацидоз и делают их недолговечными в применении.

Для синтезированных соединений в ходе фармакологических испытаний бЫла 1иэучена. сахароснижающая активность.

Пример 1. N-Бутиламид N -2†(5-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил)-оксаминовой кислоты.

К раствору 4,2 r (0,015 моль) этилового эфира 2-(5-сульфамил-1, 3,4-тиаэолил) оксаминовой кислоты в

20 Мл этанола прибавляют 2,2 г 30 (О, 03 моль) н- бутиламина и оставляют на 12 ч при комнатной температуре.

Прибавляют 20 мл воды, подкисляют

HCI 1:1 до рН 5, осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 35

86, 7Ъ (4,0 r) .

Гипогликемическая активность изучалась на эдорс вых кроликах самках одного возраста весом 2-2,5 кг породы Миншилла, Рацион животных сОстоял из сена, овса и воды.

Исследуемые вещества вводились через рот в дозе 50 мг/кг. Кровь для анализа брали иэ ушной вены через

2, 4, б, 8, 90 и 24 ч после однократного введения препарата. Контролем 4> служили кролики-аналоги, не получавшие исследуемых соединений. Содержание сахара в крови у контрольных кроликов определялось через те же промежутки времени, что и у опытных 50 кроликов.

Параллельно для сравнения проводили исследование препарата бутамида, .нашедшего широкое применение в клиI

I нической практике при лечении сахарного диабета, Каждое вещество исслецовалось на 6 кроликах, Количество сахара в крови определялио-толуидиновым методом. Полученные экспериментальные данные представлены в табл, 2.

Из табл. 2 видно, что у контрольной группы кроликов отмечалось колебание сахара в крови в пределах нормы, Введение препарата вызывало снижение концентрации сахара в крови через б ч на 26%, через 10 ч постигало максимума 31% и через 24 ч составляло 15%. !

Препарат Р 2 к 10 ч снижает уровень сахара в крови на 24В и к 24 ч на 27%.

Из приведенных данных видно, что

N-замещенные амиды N -2-(5-сульфамил-1,3,4-триадиазолил)-оксаминовой кислоты снижают уровень сахара к 10 ч на 1-8Ъ больше, чем бутамид, а к

24 ч в 3-5,4 раза больше бутамида, оказывая более продолжительное действие.

Острую токсичность полученных веществ изучали на белых мышах обоего пола весом 18 — 20 г. Исследуемые препараты вводили мышам внутрибрюшинно в дозах 3000, 2500, 2000, 1000, 500 и 100 мг/кг. На каждую дозу брали б животных, за которыми вели наблюдение в течение 5 дней. LD вычисленная по формуле Карбера для исследуемых препаратов, составляла для вещества Р 3 920 мг/кг, для вещества Р 4

1120 мг/кг.

Полученные данные показывают, что синтезированная группа соединений менее токсична по сравнению с бутамидом в 1,3-1 б раза. фармакологические исследования позволяют отнести N-замещенные амиды

N -2-(5-сульфамил-1,3,4-тиадиаэолил)—

-оксаминовой кислоты к эффективным и мало токсичным препаратам, что может иметь практическое значение для поиска новых синтетических пероральных антидиабетиков в этом ряду соединений.

691452

Составитель Т. Раевская

Редактор h. Потапова . Техред М, Петко Корректор М.IIIBpcRIH

Тираж 513

Заказ 6143/18

Подписное ц, ИИПи Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4 /5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула и зобрет ения

N-Замешенные амиды N -2- (5-сульфамил-1, 3, 4-тиадиа золил) -оксамино вой кислоты общей формулы

N N где R — н-бутил, циклогексил, проявляющие сахароснижающую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский M. II. Лекарственные средства. кн.1. Ч., Медицина, 1977, c° . 563,