3-фенил-3-о-оксифенил- (фенилизопропил) пропиламин или его соли, обладающие сосудорасширяющим действием

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«!>696009

3 1 ) !

f А

° (4. (! (1 "„

3 . Кл. (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 2Й01,75 (2f) 2109461/04

С 07 С 91/300

А 61 К 31/13. с присоединением заявки Мо

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 011.79, Бюллетень М 41

Дата опубликования описания 08.1 1.79 (53) УДК 547.435.07 (088.8) (72) Авторы

ИЗОбрЕтЕНИя Э.A. Маркарян, P,Ñ. Балаян, О.М. Авакян и А,A,Калтрикян (71) заявитель Ордена трудового красного знамени институт тонкой органической химии нм,A,Ë.Мнджояна AB Армянской ССР (54 ) 3-ФЕНИЛ-3-О-ОКСИФЕНИЛ-И (ФЕНИЛИЗОПРОПИЛ) -IIPOIIHJIAMHH ИЛИ ЕГО СОЛИ ОБЛАДА(ОЩИЕ СОСУДОРАСШИРЙЮЩИМ ДЕЙСТВИЕИ

СНАМИ т CH ð NII! JÍÑÍ Св Нз (Ц бнз и его солям, которые обладают биологической активностью, в частности сосудорасширяющим действием, H могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные аминоспиртов, обладающие вышеуказанной биологической активностью (1), В частности, известен D,L-1-фенил-2 (1, 1 -дифенилпропил-3 ) -амннопрои ан (к орон ти н ), получающийся в ос ст ановлением дифенилпропионовой кислоты с последующим последовательным бромированием и взаимодействием полученногo бромнда с соответствующим амином, который проявляет коронарорд нн!ря лщее действие (2) .

Исходный хлорангидрид (Пб) полу30 чают из соответствующей кислоты, об1 Т

Изобретение относится к новому, не описанному в литературе 3-Фенил=3-о-оксифенил-Il(фенилизопропил) — .

-пропиламину формулы

Новое вещество - 3-фенил-3-о-оксиФенил-N (Фениамзопропил) -пропиламин— отличается от вышеуказанного аналога наличием гидроксильной группы в орто-положении из Фенильных ядер, что обусловливает,.большую активность н меньшую токсйчность данного соединения.

Целью:изобретения является получе- ние вещества более активного и менее токсичного,что позволяет более широicoe его прйменение в случаях,. при которых коронтин не эффективен или противопоказан.

Новое соединение вышеприведенной

Формулы (1) получают взаимодейсгьием

20 хлорангидрида 3-Фенил-3-о-оксифеннл;пропионовой нислотй. (Пб) с фенил-

:изопропиламином (nl), и полученный при этом амид OV) подвергают восстановлению алюмогидридом лития с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей, а именно, гидрахлорида, гидробромида, алеата и тартрата.

696009 (Ей) Х= ОИ (И 5)x= С1 разующейся из эфира коричной кислоты и фенола °

СНСН т СОХ+ НУNСНСНУ С 6Н3

3 (И,) — СНСН, СН 2МН СНСН C,Н3

СН3 р и M e P 1. а). Фенилйзопро- пиламид-3-фенил-3-о-оксифенилпропио- новой кислоты (И).

Смесь 4, 5 г . (О, 018 моль) (Па), 3, 1 г (2 мл, О, 026 моль) хлористого тионила и 150 мл абсолютного бензола кипятят 4-5 ч, Отгоняют растворитель и непрореагировавший хлористый тионил. К оставшемуся хлорангидриду .(Иб) прикапывают раствор 2,4 г (0,018 моль) фенилизопропиламина (III) и 1, 42 r (О, 018 моль) пиридина в 50 мл абсолютного бен зола. Перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, кипятят 4 ч и охлаждают. Фильтруют, промывают

5Ъ-ным раствором соляной кислоты.

Растворитель удаляют, остаток перекрйсталлизовывают из абсолютного бенэола. Выход 5,95-6,1 r (90,392,5Ъ); т.пл,142-143 С.

Элементный анализ: 40

Найдено, Ъ: С 80,10; Н 7,25;

N 3,70

Cgg Н, НО

Вычислено,Ъ: С 80,19; H 7,01;

N 3,88 45 б) 3-Фенил-3-о-оксифенил-N (фенилизопропил) -пропиламин (1) .

К раствору О, 76 r (0,02 моль) алюмогидрйда:лития в 200-250 мл

t абсолютного эфира прибавляют по каплям раствор 3,6 r (0,01 моль) амида (IV) в абсолютном эфире. Нагревают

6-7 ч, охлаждают, разлагают 20 мл воды, отфильтровывают, осадок промывают 200 мл эфира. Эфирный раствор 55 сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая продукт, кипящий при 245-247 С/0,7 мм рт.ст. Получают 1,96-2,0 г (57-58Ъ) основания. 60

ИК-спектр, снятый прибором UR-20 в вазелиновом масле, обчаруживает широкую полосу поглощения ассоциированной ИН- и-ОН групп в области .33003450 см " .

Получение целевого продукта протекает по следующей схеме:

Cik

CHCHg СОМНСИСИгСеН3 —

l (г0

Элементный анализ:

Найдено, Ъ: С 83,75; Н 7,49;

N 4,20

С 4Й„ИО

Вычислено,Ъ: С 83,41; Н 7,87;

N 4,05

Гидрохлорид (I) . Смешением эфирных растворов основания и хлористого водорода при 0-5 С осаждают гид- . рохлорид. Выход 1,98-2,0 г (97-98Ъ); т.пл, 250-252 С (из абсолютного спирта).

Элементный анализ:

Найдено, Ъ: N 3 45; Cl 9,22

C g4 Hyg NO" НС1

Вычислено,Ъ: N 3,66; С1 9,28 1 идробромид получен аналогично предыдущему. Выход 96-97Ъ. Т.пл, 240-242 С (из абсолютного спирта).

Элементный анализ:

Найдено, Ъ: N 3,25; Br 18,60

С . Н „ОН HBr

Вычислено, Ъ: N 3,05; Br 18,77

Малеат получают обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором малеиновой кислоты. Выход

91-94Ъ. Г,пл, 156-158 С.

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: N 3,25

C Í NO COOHCH=CHCOOH

Вычислено,Ъ: N 3,00..

Тартрат получают аналогично. Выход 92-93Ъ. Т.пл. 225-2280C.

Элементный анализ:

Найдено,%: N 3,00 с н ыо соонсн (он)сн(он) соон

Вычислено, Ъ: N 2, 82

Новое вещество по симпатолитической и адренолитической активности превосходит каронтин и известные фармакологические анализаторы— симпатолитик октатенсин и адренолитик пипероксан, Симпатолитическое и адренолитическое действие определяют (в Ъ к контролю) по сокращению семявыносящего

696009

Пре пар аты

Ридрохло- 96 (89, 7-102, 7) 96 (91, 6-200, 4)

Рид (I) P<0, 001 P)0,5 Р<0,002

100.

Р)0, 5

96 (90,6-101,4) 70 (53, 5-86,5)

84 (75, 7-92, 3) +185 (34, 6-335, 4) Коронтин 85 (81-89) 90 (74, 7-105, 3)

+1 34 (10 7-l. 60 )

38(16-60) 57(50,7-63,3)

28(20,6-35,4) Октатенсин

Липероксан

16 (5, 7-26,3) 81 (67-95):

Каждый препарат испытывают.на 5-6 протоках.

P уровень вероятности нулевой гипотезы при сравнении данных гидрохлорида (I) и коронтина.

Таблица 2

C ..

Время ле вв ния, жанне норадреналина в сердце мкг/г пыт (коронин) оль (фи эиол ор) О, 6 (О, 76-0, 44) Р<0, 001

1, 02 (1, 32-9, 72) P<0, 001

0,6 (О, 76-0,44) Р О, 01

0,34(0,44-0,24) 0,42(0,52- 0,32) 0,28(0,35-0,21)

0,67(0,87-0,47) 16

0,61 (0,81-0,41) Р<0,1 !

24 протока крысы, вызванного трансмуральным раздражением и адреналином, Вецество вводят в концентрации

0,05 мй/мл

В табл.l приведено действие пре- 5 паратов на симпатические нервы и. на адренорецепторы.

Проводили также сравнительное исследование по опустошаюшему действию коронтина и соединения (I) на запасы катехоламинов.

Препараты вводят per ов в дозе

25 мг/кг, Количество норадреналина, адреналина и дофамина в мозге и серд- це крысы в норме и через 3,7,16 и 24 ч после введения определяют триоксиндольным методом на спектрофлуориметре фирмы Хитачи .

Результаты приведены в табл,2.

Если коронтин вызывает выраженное и длительное понижение содержания норадреналина в сердце, то подобное действие гидрохлорида (I) проявляется с большим опозданием и слабо выражено.

Изучали и острую токсичность в опытах на белых мышах (18-22 ч).

Препарат вводят внутрибрюшинно.

Подсчеты показывают, что гидрохлорид в два раза менее токсичен, чем коронтин.Коронорасширяюшее действие проверяли на наркотиэированных уретаном кошках.

Таким образом, описываемое соединение обладает симпатолитическим, адренолитическим и кронарорасширяюшим свойствами и в два раза менее токсично, чем коронтин.

Т а б л и ц а 1

696009

Продолжение табл 2 Содержание норадреналина в сердце крысы, мкг/г

Время пос— ле введения, ч пыт (гидрохлоид (Т)) Контроль (фи зиологич еский раствор) 0,7(1,0-0,4) Р=0,25

0,56(0,60-0,52) 0,88 (0,95-081) Р(0,01

0,68 (0,83-0,43)

О, 43 (0, 53-0, 33) 16

0,65 (0,79-0,51) Р<0, 05

0,63(0,81-0,45) 24 0,88 (1,38-0, 38) Р(0, 1

Р— уровень вероятности нулевой гипотезы при сравнении данных контроля и испытуемых препаратов.

CH CH z CHz MHCHCHzCgMs

Снз

Составитель С.Ермишкина

Редактор С.Лазарева Техред С.Мигай Корректор И.Михеева

Заказ 6700/25 Тираж 51 3 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

)13035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Формула изобретения

3-Фенил-3-о-оксиф енил-N (фенил-, изопропил) -пропиламйн формулы или его соли, обладающие сосудорасширяющим действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Глезер Г.A. Справочник по .О фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний.М., изд. Медицина

1974, с.37-40, 2. Рубцов М. В. Синтетические химико-фармацевтические препараты.

M. Изд. Медицина, 1971 с.54-55