Способ получения пилокарпиновых алкалоидов

 

Класс 12р, 11>z № 77553

СССР

ОПИСАНИЕ l43OBPETEHHR

К ABTOPCKOMM СВИ! !

Н. A. Преображенский, М. E. Маурит

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИКАРПИНОВЬ!Х АЛКАЛОИДОВ

Заявлено 1 апреля 1949 г. за М 394780 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Изобретение относится к способам получения химико-фармацевтических препаратов, в частности 1,5-дизамещенных имидазолов, типа алкалоидов пилокарпинового ряда. К этим соединениям относятся такие вещества, как пилокарпиновые алкалоидЫ (пилокарпия, изопилокарпия, пилозиния, карпилия), некоторые пуриновые основания (кофеин, теобромин), производные аминокислот (ансерия) и др.

Предлагаемый способ заключается в следующем. Берутся вещества с фиксированными заместителями, например аминометилгомопилопилкетон с метилизотиоцианатом, и подвергаются конденсации. При этом без изомеров и побочных реакций получается 2-меркаптопилокарпин, а из него окислением соль рацемического пилокарпина. Таким образом, для этой цели применяется метилизотиоцианат, являющийся доступным сырьем.

Описываемый способ замыкания имидазольного цикла приводит к хорошему выходу продукта непосредственно к пилокарпиновым алкалоидам, минуя пилокарпидиновые соединения.

Этот способ может быть применен для синтеза и других 1, 5-производных имидазола, например соединений пуринового ряда.

Примеры.

I. Синтез хлоргидрата и нитрата рацемического пилокарпина.

1. Рацемический пилокарпинтиол-(2).

Исходные материалы:

Аминометилрацемический гомопилопилкетон 37,8 г

Абсолютный спирт 45 мл

Метилтиоизоцианат 22,6 г

К смеси 37,8 г аминометилрацемическогG гомопилопилкетона и

45 мл абсолютного спирта при перемешивании добавляют 22,6 г метилтиоизоцианата. Смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре 5 час, после чего реакционную массу охлаждают и отфильтровывают. Осадок промывают водой, затем спиртом и эфиром № 77553

Получается 31,6 г тиольного производного рацемического пилокарпина с температурой плавления 253 — 255 . Выход 64,4% от теории.

2. Рацемический пилокарпиннитрат.

Исходные материалы:

2-меркапторацемическии пилокарпин 316 г

1 хлорное железо 390 г

31,6 г тиольного производного рацемического пилокарпина кипятят с аствором 390 г хлорного железа в 3600 мл воды в течение

2,5 час, после чего охлажденный раствор подщелачивают насыщенным раствор вором поташа до щелочной реакции на фенолфталеин. Основание пилокарпина извлекают хлороформом. Экстракт сушат сернокис ы ем хлороформ отгоняют. Остаток — масло с кристаллами .астворяют в 180 мл воды при нагревании до 80, затем охлажден о енный аствор подкисляют азотной кислотой до слабокислой реакции на конго (азотная кислота берется в разбавлении 1: 15). Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме при 30 . По мере отгонки воды остаток полностью откристаллизовывается. После промывки спиртом и эфиром получают 22,6 г нитрата рацемического пилокарпина с температуpîé плавления 141 — 143 . Выход 63,3% от теории. После перекристаллизации 22,6 г нитрата пилокарпина из 100 мл абсолютного спирта получают 18 г с температурой плавления 142,5 †1 .

3. Рацемический пилокарпинхлоргидрат.

Остаток после отгонки растворяют в 180 мм воды при нагревании до 80, затем к охлажденному раствору прибавляют 5%-ный раствор соляной кислоты до слабокислой реакции на конго. Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме досуха.

После промывки спиртом, эфиром и перекристаллизации из абсолютного спирта получают вещество с температурой плавления 208—

209,5 . Выход 19,9 г — 62% от теории.

II. Синтез азотнокислого рацемического изопилокарпина.

1. Рацемический изопилокарпинтиол-(2).

К смеси 1,67 г аминометилрацемического гомоизопилопилкетона в

20 мл абсолютного спирта при перемешивании добавляют 1 г метилтиоизоцианата. Смесь. нагревают до кипения и выдерживают при кипении 5 час.

Затем горячую реакционную массу отфильтровывают. Из раствора после охлаждения и фильтрования получают тиольное производное рацемического изопилокарпина с температурой плавления 174 — 178 .

После перекристаллизации из спирта температура плавления 176—

178 . Выход 0,78 г — 35,9% от теории.

2. Рацемический изопилокарпиннитрат.

0,9 г тиольного производного изопилокарпина нагревают при кипении с раствором 11,1 г хлорного железа в 100 мл воды в течение

2,5 час. После охлаждения прибавляют насыщенный раствор поташа до щелочной реакции на фенолфталеин. Основание изопилокарпина извлекают хлороформом. Экстракт сушат сернокислым натрием. Растворитель отгоняют в вакууме, полученное основание (рацемический изопилокарпин — масло) очищают через азотнокислую соль. Для этого основание изопилокарпина растворяют в 10 мл воды при нагревании до 50, после чего раствор охлаждают и прибавляют 3 мл разбавленной азотной кислоты (1: 15) до слабокислой реакции на конго. Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме при 30 . Оставшиеся белые кристаллы высушивают многократным прибавлением и отгонкой абсолютного спирта, получая. после фильтрования и промывки осадка абсолютным спиртом и эфиром 0,52 г вещества с температурой плавле№ 77553

Предмет изобретения

Способ получения пилокарпиновых алкалоидов, о т л и ч а ю щ и йся тем, что соответствующий аминокетон, например аминометилгомопилопилкетон, конденсируют с алкилизотиоцианатом в соответствующий тиол, из которого затем меркаптогруппу удаляют путем окисления известными приемами.

Редактор М. А. Хесин Техред А. А. Кудрявицкая Корректор Л. М. Комарова

Подп. к печ. 10/1 — 63 г

Бак. 3947/4

Формат бум. 70 108 /и Объем 0,18 изд. л

Тираж 200 Цена 5 коп.

ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и .открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6.

Типография, пр, Сапунова, 2. сия 130 — 132 . После перекристаллизации из 3 мл абсолютного спирта получают 0,45 г азотнокислого рацемического изопилокарпина с температурой плавления 133,5 — 134 .

Выход на перекристаллизованный нитрат рацемического изопилокарпина 44,1% от теории.