Способ получения производных тиазолинил-кетобензимидазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К П АТ ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено13.09.77 (21) 2390303/

/2521749/23-04

{23) Прнорнтет 260876(32) 28.10. 75 (Н) N. Ka.

С 07 D 417/04

С 07 0 235/30

С 07 D 277/1&т

A 61 К 31/425

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 626014 (33) С11)А (53) УДК 547.7&5, .5.789.1 ° .0-7(0&8.8) Оп бликовано 30.1179. Бюллетень РЙ 44

Дата опубликования описання 30.11.79

И нос тр анцы

Чарльз Джонсон Пэйджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Говард Вайкл (США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛИНИЛ-КЕТОБЕНЗИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазолинил-кетобензимидазола формулы I ь N

lI р. с ) кн

И

S ится в 5или 6-положении, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известна реакция образования производных тиазолинил-бензимидазола при действии на производные бензимидазола галоидэтилизотиоцианата (1) .

Целью предлагаемого изобретения является способ получения новых производных тиазолинилкетобензимидаэола, которые обладают биологической активностью.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений где Р— фенил; т,-C -C — ацилоксимино;

ll

«к, — С вЂ” группа наход

1 формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

К

6 0 М ж,-с -зн, IE ,где R имеет значения указанные выше, подвергают взаимодействию с галоид- этилизотиоцианатом формулы III

Х (СН ) -ИСЯ, где Х вЂ” хлор или бром, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол или диметоксиэтан, получая соединения формулы I где Е—

® кислород, с последующим взаимодействием с окси(-)амином для получения соединений формулы I, где  — оксиамино-, с последующим его ацилированием ангидридом или смешанным ангидридом, для получения соединений формулы Х, где Š— C - С4 —. ацилоксиамино-группа. Вен зимидазольный реагент, незамещеиный у азота или содержащий

ЭО В -С -группу в 5-положении бензоль1

701540 ного кольца, имеет соответствующую таутомерную равновесную форму, в которой заместитель находится в 6-положении, Смесь иэомеров можно обозначить как 5 (6 ) нумерацией альтернативных положений заместителя. Как следствие такой т аутомерии, реакци я

5 (6) -замешенной соли бензимидазола с галоэтилиэотиоцианатом приводит к образованию иэомерных смесей 5- и

6-замешенных тиаэолинилбенэимидазолов, 5 (6) -замешенных соединений.

Соединения формулы I, в которой есть кислород, может быть получена прежде всего превращением соответственно замешенного бензимидазольного реагента II в его соль в присуттвин щелочи, такой как гидриды меаллов, например гидрида натрия или калия; амида металла, например амида натрия; алкоксидами щелочных металлов, например метоксидом натрия, г() этоксидом калия или бутоксидом натрия и т.п. щелочами, Образование аниона может быть проведено в различных апротонных растворителях, таких как ароматические углеводороды, например 25 бензол, толуол или ксилол;или в эфирах, таких как этиловый эфир, глим или тетрагидрофуран, при .температурах от 0 до 150 С за 1-24 ч. Желателен небольшой избыток щелочи, так что молярное отношение бензимидазольного реагента к щелочи может находиться в диапазоне от 1:1 до

1:2, Пример 1. 1- (Тт.аэолин-2- 35

-ил) -амино-5- (6-замещенные) -бенэимидазолы (общая методика) .5 ммоль (140 мг) гидрида натрия в виде 50%-ной суспенэии в минеральном масле троекратно промывают н-пентаном,декан- 4р тируя промывную жидкость. Промытый гидрид натрия суспендируют в 5 мл диметилформамида беэ воды. 5 ммоль соответствующего 2-амино -5 (6) -эамещенного бензимидазола, растворенного в 25 мл диметоксиэтана (глим) или в смеси глима и диметилформамида (ДМФ) при соотношении 15:1 прибавляют по каплям к перемешивае-. мой щелочной суспензии. Перемешивание продолжают несколько часов при комнатной температуре практически до полного образования аниона.

К раствору аниона прибавляют по каплям при перемешивании 5 ммолей (605 мг) хлорэтилиэотиоцианата и йеремешивание продолжают всю ночь, Реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом. Остаток разводят в зтилацетате и фильтруют. Этилацетатный фильтрат промывают водой и сушат. 60

Упариванием или концентрированием расТворителя выделяют 1-(тиазолил-2-ил)-2-амико-5(6)-замещенный бензимидаэольный продукт, очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как этилацетат, хлороформ, метанол или их смеси.

С помощью описанных выше способов из соответствующего 2-аминобензимидазольного соединения, замещенного в 5(6) -положении соответствующей бенэоильной группой, может быть получено соединение 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазол. Выход составляет 680 мг (8-3%) от 6, 4 г (27 ммоль) 2-амино-5 (6) -бензоилбенэимидазола.

Вычислено, %: С 63,34; Н 4,38;

N 17,38; S 9,93.

С Н N4 OS MB 323.

Найдено,%: С 63,14; Н 4,19;

N 17,08; S 9,72.

5-Иэомер; т.пл, 225-226 С;

6-изомер; т,пл. 232-234 С.

Пример 2. 300 r (1,52 моль)

4-аминобензофенона прибавляют порциями к перемешиваемому раствору

250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси при этом поднимается до 70 С. Реакционную смесь продолжают перемешивать всю ночь. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат.

Выход 4-ацетамидобенэофенона состав ляет 333,8 r (91,5%); т.пл. 150 152 С, 33 r (О, 1 моль) 4-ацетамидобензо" фенона, 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты смешивают вместе. Раствор 90% азотной кислоты (15 мл), 10 мл уксусной кислоты и

0,2 г мочевины прибавляют по каплям к смеси бензофенона. Температуру реакционной смеси поддерживают около

50 С во время нитрования ° Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока она не станет. очень густой. Эту вязкую массу выливают на лед и отфильтровывают нерастворимый продукт, получая 17,7 г (выход 62,5%) 4-ацетамидо-3-нитробензофенона.

Вычислено,%: С 63,38; Н 4,26;

N 9,85; О 22,51.

С Н Н О4 МВ 284,27.

Найдено,%: С 63,57; Н 4,03;

N 9,90; О 22,27.

10 г 4-ацетамидо-3-нитробенэофенона добавляют малыми порциями к

40 мл серной кислоты. Температуру реакции понижают с помощью водяной бани. После 45 мин перемешивания реакционную смесь осторожно выливают .на лед. Выпавший продукт отфильтровывают, получая 4-амино-3-нитробензофенон.

Вычислено,%: С 64,16; Н 4,16;

М 11,56; О 19,81.

С Н î N O MB 243,23.

Найдено, %: С 64,19; Н 4,00;

N 11,37; О 19,72.

50 r 4-амино-3-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре

701540

Формула изобретения

Н (( д-С ИН, ЦНИИПИ Заказ 7408/43 Тираж 513 Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул ° Проектная, 4 на 15 г никеля Ренея в 945 мл тетрагидрофурана при 2,74 10 дин/см. В течение 4 ч абсорбируется 3 экв. Н.

Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают под вакуумом до получения сухого остатка. Этот остаток хроматографируют на силикагеле, пользуясь этилацетатом как элюантом, Соединяют фракции 5-9, получая 43,6 r (100Ъ) 3,4-динаминобенэофенона.

0,2 моль (42,4 r) 3 4-диаминоI 10 бенэофенона растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 1 л воды.

0,2 моля (21,8 r) бромциана прибавляют порциями к реакционной смеси при перемешивании. Реакцию проводят всю ночь. Затем реакционну смесь 15 фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,00) концентрированной гидроокисью аммония. Выпавший продукт собирают, промывают водой и сушат в вакуумной печи, получая 31 г 20 (68,5Ъ) 2-амино-5 (6) -бензоилбенэимидазола.

Вычислено, Ъ: С 70,87; Н 4,67;

N 17,71, C 4 H N О ° МВ 237, 2 25

Найдено, Ъ: С 70, 88; Н 4, 60;

N 17,48.

Затем 2-амино-5 (б) -бензоилбенэимидазол приводят во взаимодействие по способу из примера 1. Чтобы полу- 30 чить 1- (тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6)—

-бензоилбенэимицаэол идентичный продукту из примера 1.

Пример 3. 5 ммоль (1,61 г)

1- (тиазол-2-ил) -2-амино-5 (6) -бенэоил- 35 бенэимидазола, 1, О г гидроксиламин а кидрохлорида и 200 мл метанола vàrревают с обратным холодильником около 12 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием на паровой бане до половины начального объема. Затем смесь разбавляют 100 мл буферного раствора (рН 7,00) .Осажденный продукт собирают, получая 650 мг (40%) 1— (тиаэолин-2-ил) -2-амино-5 (6) — (с(.-гидроксииминобензил) -бензимидазола.

Вычислено,Ъ: С 60,52; Н 4,48}

N 20,76, С1Ь Н15 И6 OS. МВ 325 °

Найдейо,%: С 60,13; Н 4,40;

N 20,37, 50

6-Изомер; т.пл. 210-212 С.

Пример 4. 300 мг (1ммоль)

1- (тиаэолин-2-ил) -2-амино-5 (6) — (гид- роксииминобензил) -бенэимидазола, полученного по способу примера 3, прибавляют при перемешивании к 4,4 мл диметилформамида. К этому раствору прибавляют 54 мл (1 ммоль) метоксида натрия. Раствор желтого цвета перемешивают и прибавляют к нему 102 мг (1 ммоль) уксусного ангидрида, продолжая перемешивание еще 10 мин. К раствору прибавляют 50 мл воды и

50 мл буферного раствора (рН 7,00).

Образовавшийся осадок отфильтровывают, получая 88Ъ (274 мг) 1-(тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) - (cC,— ацетоксииминобензил) -бензимидазола. б-изомер размягчается при 130 С; т.пл. 149-155 С.

1. Способ получения производных тиазолинил-кетобенэимидаэола общей формулы I где R—- -фенил;, Š— C„- С4 — ацило к симин о i;

Х

Н

1 — C — группа находится в 5или б-положении, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R имеет укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с галоидэтилизотиоцианатом формулы III

Х(СН ) -NCS, где Х вЂ” хлор или бром, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол или диметоксиэтан, получая соединения формулы I, где

Š— кислород, с последующим взаимодействием с окси(-) амином для получения соединения формулы I где Е оксиамино, с последующим его ацилированием ангидридом или смешанным ангидридом, для получения соединения формулы I, где Я вЂ” С вЂ” С4 -ацилоксиминогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CIA 9 3833574, кл. 260-243 R, опублик. 03.09.74 °

Способ получения производных тиазолинил-кетобензимидазола Способ получения производных тиазолинил-кетобензимидазола Способ получения производных тиазолинил-кетобензимидазола 

 

Похожие патенты:
Наверх