@ -диметиламинопропиламид 2-амино-3-фенотиазон-1-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

Авторы патента:

C07D279/36 - [b, e]-конденсированные по крайней мере с одним конденсированным бензольным кольцом

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

У -Диметиламинопропиламид 2-амино-З-фенотиазон-1-карбоновой кислоты формулы'\^ОC-NHCH2CH2CH2N'^Шг' ; '1СНз СНзобладающий противоопухолевой активностью.

„„SU„„704062

А1

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) С 07 D 279/36.А 61 К 31/54

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Й АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Целью изобретения является расши рение арсенала средств воздействия на живой организм и увеличение противоопухолевой активности соединений ряда Фенотиазона.

Предлагаемое производное 2-амино3-фенотиазона, обладающее противоопу= холевой активностью, получают взаимодействием хлорангидрида 2,2,4-тринит ро-5-оксидифенилсульфид-3-карбоновой кислоты, полученного койденсацией онитротиофенолята натрия и метилового эФира З-бром-2,6-динитро-5-метоксибензойной кислоты с последующим кипячением в смеси 481-ной бромистоводородной кислоты и. 98%-.ной уксусной кислоты и обработкой хлористым тионилом, бензольным раствором -диметиламинопропиламина и последующим восстановлением полученного продукта водородом на никеле Ренея и окислением хлорным железом в соелинение форiгп сн с инсн,сн,сн,ю "

Я 0

NHl

S . 0

ГОСУДАРСТВЕНН6!Й КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 2646530/04 (22) 14,07.70 (46) 23.04.92, Бюл. < 15 . (71) Ленинградскии технологический институт им . Ленсовета и Онкологический на„чный. центр АМН СССP . (72) О,Ф. Гйнзбург, Д, П. Севбо, А. Н .. Окулова, 3. П. Софьина и Н.П. Яворская (BG) (56) Севбо Д,П., Гинзбург О.Ф.

ЖорХ, т.6(2), с. 345, 1970. (54) II -ДИМЕТИЛАИИНОПРОПИЛАМИД 2- . АМИНО-3-ФЕНОТИАЗОН-1-КАРБОНОВОЙ КИСИзобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к произ водному 2-амино-3-фенотиа зона формулы I обладающему противоопухолевой актив ностью, Известен гидрохлорид 2-амино-3фенотиазона формулы обладающий слабой противоопухолевой

ЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИМ,ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ

АКТИВНОСТЫ) (57) II -Диметиламйнопройиламид 2амино-3-фенотиазон-1-карбоновой кислоты формулы

rr0

0 вЂ” ИНСН СН СН2И gH

И, NH2

О обладающий противоопухолевой активностью, 704062"

Схема процесса

С00СН, И02 48%КВт/98/о ДКЗ ООН

ООН3

С()0СН

ИО Ж - N0202 вЂ” э (0CH)

СООН

M 62002M N- "-. 2 1) SOn2

ОН И )2 !

GH2GH2GH2N

СЯз

GHEE . но1,н /щ.не он нх

C0NH0H2GHZOH2M СН

° " x 3

L<., СОМНВГ2СН2СН2 Ц„ ..0H3 .3

25 уксусной кислотОЙ водой и сушат

Получают- 13 r (Pjr) 2,2,4-тринйтро5"оксидифенилсульфид-3-карбоновой, кислоты, т.разл. 215 С (уксусная. кислота).

- 30 . Найдено,ь С 40,82; 41,12;

Н 2,03,. 2,04; S 7,97, 8,05. . С йтн Î S. -

Вычислено, Ж: С 40,94; . Н 1,83;

° S 8,39.

35 П р и- м е р 3, 3 r ?;4;2-тринит. Ро"5-оксидифенилсульфид-3"карбоновой кислоты кипятят в 30 мл SOC1, 40. 60 мин до полного растворения твердого остатка, затем отгоняют в ваку.,щ уме избиток БОС1 . К остатку добав-ляют 10 мл бензола и упаривают досуха, операцию повторяют несколько раз до полного удаления остатков SOC1 .Далее остаток растворяют в 30 мл бен. зола и добавляют 4 мл Zt -диметиламинопропиламина в 15 мл бензола. Че" рез 16 ч к раствору добавляют 80 мл воды, отделяют водный сло" и подкисляют конц. НС1 до РН 7-8. Через- 1 ч О отфильтРовывают осадок, пРомывают водой, горячим спиртом и сушат. Полу.чают ?,7 г (734) g -диметиламинопропиламида 2,2,4-тринитро-5-оксидифенилсульфид-3-карбоновой кислоты, 55 т.разл. ?47 C.

Пример 1 4,7г о-нитротиофено, а растворяют . Р0 мл метанола добавляют 5 г измельченного безвод- ного Фосфата натрия,: отфильтровыва ют от нерастворившейся части, а Фильт рат постепенно прибавляют к раствору 10 г метилового эфира З-бром-2,6динитро"5-метоксибензойной кислоты в .:120 мл метанола при 20 С. Через 2-3 ч отфильтровывают вййавший йродукт, промывают его метанолом, водой и сушат. Получают 9,1 г (731) метилового эФира 2,2,4-тринитро-5-метоксидифенилсульфид-3-карбоновой кислоты, т.пл. 172-173 С (уксусная кисло. - та), Найдено, 3: С 44,29, 44,50;

Н 3,03, 2,97; S 7,48, 7,49.

С <5>}н Ч О, Я °

Вычислено,:,". С 44,00; Н 2,68;

S 7,82.

П р и м -e р 2. 16 .г метилового эфира ?,4,2-тринитро-5-метоксидифенилсульфид-3-карбоновой кислоты растворяют:в 170 мл кипящей уксусной ;кислоты и к кипящему раствору порциями приливают ?00 мл нагретой до

100 С свежеперегнанной 4Р3-ной бромистоводородной кислоты и кипятят 810 ч до исчезновения в реакционной массе исходного продукта (TCX на;. ,пластинках Силуфол UV-254, элюент бутанол-2:31-ный аммиак, 5:2) затем массу охлаждают, отфильтровываНайдено, : С 46,88, 46,84; Н4,37, 4,48; S 6,87, 6,82; N 14,54, 14,85.

r.....n,.n n.c ют nurse!!!In!n глл г . nAAMhlAAIOT F Гп

5 70406? " б

Вычислено,Ж: С 46,45; Н 4,08; Найдено,Жй С 60,59, 60,60; Н 5,70, S 6,88; N 15,05.. 5,78; $8,86, 8,90.

Пример 4. 3 г g-диметилаии" С 11 И 0$. нопропиламида 2,ч,2-(-тринитро-5-ок- ВычисленоД: С 60,67; Н 5,61; .сидифенилсульфид-3-карбоновой кисло- .. $8,99. ты в 50 мл спирта восстанавливают во- Продукт хорошо растворим в больдородом в присутствии катализатора, шинстве органических растворителей, никеля Ренея. По окончании Восста- а также в воде при РН 4-6, благодаря новления отфильтровывают катализатор 1О чему оказалось возможным всесторонтак, чтобы Фильтрат смешивался со нее изучение противоопухолевой актив150 мл 43-ной соляной кислоты, затем ности нового фенотиаэонового произполученную смесь вливают при переме- водного формулы I, используя последшивании в раствор 15 г FBCly 6HzO .. ний в виде водных растворов. Полученв 70 мл 1 -ной соляной кислоты. це- ные данные приведены s табл.1-3. рез 20 ч темно-вишневый раствор под- щелачивают бикарбонатом натрия до . Результаты. испытаний показали, РН 9, экстрагируют краситель хлоро- что соединение формулы I вызывает . Формам, экстракт сушат безводным - : достовеРное тоРможение Роста опухо" сульфатом натрия и упаривают досуха, щ ли AK 755 Hà 70-904, проявляет вы.Получают 1,5 r (66 } 2% -na ex va w" Раженный Читотоксический эффект на нопропиламида 2-амино- 3-Фенотиазон- . летки опухолей животных и человека, 1-карбоновой кислоты, т.пл. 141-j02 С а также прoтивooпyxoлeвoe дeйствиe . (метан„л) ., . в опытах на животных.

Таблица1

Концентрацйя препарата, мкг/мл, подавляющая рост опухолевых клеток на 50 (оценки производились по . торможению синтеза суммы нуклеиновых кислот на 503 по сравнению с контролем)

Культура опухолевых клеток

Препарат

С-37 I.5178 Y опухоль NK/IV

Эрлиха

2-Амино-3фенотиазон 10-1

1-0,1 с0, 1 1-0, 1

Нетиловый эфир 2амино-3фенотиаэон1-карбоно. вой кислоты

1-0, 1 1-.0, 1 10-1

)-Диметиламинопропиламид

2"амина-3фенотиазон1-карбоно8OI4 ты

О, 1-0,01 1-0,1 О, 1-0, 01;: О, 1О,fl1 ф 704062

Таблица 2.Подавление роста первичных культур опухолевых клеток человека оценка по торможению (Т) синтеза суммы нуклеиновых кислот в к нелеченному контролю

Злокачеств. мезенхинома

Меланома

Рак яичника

Псевдомиксома

Препа рат доза, Т,4 мкг/мл доза, Т, мкг/мл доза, Т,i мкг/мл доза, -Т, ь мкг/мл

2-Амино-3-Фенотиазон

50 . 46,6 50

10 75 5 10

Таблица3

Противоопухолевая активность in vivo при внутрибрюшинном введении - водных растворов (Т определялось после прекращения курса лечения по сравнению с обьемом опухолей у леченных и контрольных мышей) .1 роста опухоли, 4 указаны дни после окончания курса введения препарата) Разовая доза, мг/кг х х интервал,,ч, х число

1 введений

Препарат

Опухоль йа 6-й день на 11-й день . на 1-й день

2-Амино"3-фенотиазон

33 25

АК 755

60 х?4х5

70»24"5

80"?4х 5

100х48"3

22 .45

Редактор Т, карганова Техред И.11оргентал