Способ получения ди-н-пропилацетамида

 

" Р,Я

:Ялй

gr. „ä

О П И С А Н-И -ЕИЗОБРЕТЕНИЯ 7 . / ./

701022 г

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 060677 (21) 2488998/23-04 (23) Приоритет (32) 15,03.77 (53) М. Кл.

07 С 103/127

С 07 С 102/08//

A 61 К 31/16

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) Франция (31) 7707586 (58) УЛК 547. 298. .1.07(088.8) Опубликовано 251279.Бюллетень Ю 47

Лата опубликования описания 25.1279

Иностранцы

Мишель Шиньяк, Клод Грэн и Шарль Пижероль (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лябаэ С.A. (Франция) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ-Н-ПРОПИЛЛЦЕТДМИДД

Изобретение относится к органической химии, к способам получения ди-н-пропилацетамнда, который обладает антиконвульсивным действием и находит применение в медицине как противоэпилептический агент.

В настоящее время ди-н-пропилацетамид получают, исходя иэ ди-н-пропилуксусной кислоты, которую пе- 9 реводят в хлорангидрид или другое подходящее производное с последующей обработкой аммиаком. Например, известен способ получения ди-н-пропилацетамида взаимодействием ди-н-пропилуксусной кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутсТвии триэтиламина в растворе ацетона, при

0 С с последующим аммонолизом поЛученного при этом ангидрида формулы © (н С Н 1 УНСО CO C H

Выход целевого продукта составляет

57,3е (1) .

Однако выход целевого продукта недостаточно высок, а получейие исходной ди-н-пропнлуксусной кислоты сложно, что в конечном итоге неблагоприятно влияет на выход целевого продукта.

:е

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Предлагаемый способ получения ди-н-пропилацетамида формулы (н СзН ) СНСОЙН отличается тем, что ди-н-пропнлацето ннтрил подвергают гидролизу 80%-ным водным раствором серной кислоты, взятым в количестве 2,0 — 2,5 r на

1,0 г нитрила, при 80-130 C.

Процесс предпочтительно ведут, используя 2,5 г раствора серной кислоты на 1,0 г нитрила, при 8085оС.

Пример 1. Получение ди-н -пропилацетамида.

A. Ди-н-пропилциануксусная кислота.

Прежде всего готовят раствор н-пропилата натрия из 7,42 г (0,322 моль) натрия и 180 мл безводного н-пропанола, нагревая с небольшим обратным холодильником до растворения всего натрия.

В 500-миллилитровую сферическую колбу, снабженную питающей воронкой, механической мешалкой, термометром и холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 16,95 г

706022 (О, 141 моль) этилового э рира циануксусной кислоты и 40,69 г (0,33 моль) бромистого н-пропила) .

Смесь нагревают до 45 С, а затем в нее добавляют медленно и при переме шивании предварительно приготовленный раствор н-пропилата натрия, причем температуру реакционной среды под держивают 50-55 С посредством слабого наружного охлаждения.

Затем температуру смеси доводят до температуры флегмы в течение

30 мин и поддерживают в этом состоянии в течение 3 ч. Далее отгоняют н--пропанол до тех пор," пока темпе ратура остаточной массьг не достигнет

115 С

Полученный таким путем сырой.сложный эфир обрабатывают раствором, состоящим из 7,5 г гидроокиси натрия в виде хлопьев и 67 5 мл воды. Смесь 20 помещают в 250 -миллилитровую сферическую колбу, снабженную холодильником, а затем температуру реакционной смеси медленно доводят до 6070 С. Эту температуру поддерживают в течение 3 ч, после чего производят охлаждение примерно до 50 С и удаляют под давлением 70 мм рт.ст. образовавшийся этанол и остаток н-пропанола. Получейный раствор охлаждают до 20 С и подкисляют, при непрерывном перемешивании, добавляя

26,25 r 36%-ной соляной кислоты. Во время этой операции температуру реакционной среды поддерживают ниже

40 С охлаждением. Перемешивание производят в течение 30 мин, после чего реакционную смесь оставляют

Стоять в течение 30 мин. Маслянис тый слой ди -н-пропилциануксусной кислоты декантируют, а затем водную 40 фазу экстрагируют с помощью 35 мл тоЛуола. В декантированную ди-н-прЬпилциануксусную кислоту добавляют экстракт толуола, после чего раствор толуола промывают раствором 45

1,5 r хлористого натрия в 14 мл воды . Толуоловую фазу декантируют и толуол отгоняют при атмосферном давлении. Получают 25 r сырой ди-н-пропилуксусной кислоты 5р

Б. Ди-н-пропилацетонитрил.

В 100-миллилитровую сферическую колбу, снабженную термометром и хо.лодильйиком, помещают 25 г сырой ! ди-н-лропилциануксусной кислоты, полученной описанным ранее спосо.— бом, и смесь нагревают на масляной бане.

Декарбоксилирование начинается при температуре, близкой к 140 С.

Затем смесь доводят до температуры 60 флегмы (в пределах 160 С), а затем до температуры 190 С в течение 2 ч.

Эту температуру поддерживают до окончания выделения газа (2 ч) . Затем образовавшийся ди -и-пропнлацетонитрил медленно разгоняют и собирают фракцию, кипящую в интервале 165175 C. Затем производят вторую раэгонку. Таким путем собирают 14 7 r о, ди-н-пропилацетонитрила, т. кип. L70 С, выход 83Ъ, считая на используемый циануксусный эфир.

В. Ди-н-пропилацетамид. в 100-миллилитровую сферическую колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром, помещают, 10 r (0,08 моль) ди-н-пропилацетонитрила, полученного описанным способом, и 25 г 80%-ной. серной ч о кислоты. Смесь нагревают до 80-82 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем охлаждают при. мерно до 15 С и сливают в 100 мл воды с такой скорОстью, чтобы температура среды не превышала 35 С. Далее

1 охлаждают примерно до 0-2 С и смеси, дают отстоять при этой температуре в течение 1.ч. Образовавшиеся кристаллы ди-н-пропилацетамида отфильтро вывают под разрежением и промывают

20 мл воды. Кристаллы сушат, получают 10,98 г сырого ди-н-пропилацетамида с выходом 96%.

Полученный таким образом сырой ди-н-пропилацетамид, очищают растворением при нагревании в толуоле и промывают водным раствором карбоната натрия до тех пор, пока не получают величину рН водной фазы, близкую к

7, а затем водой до полного удаления ионов сульфата. Затем толуоловую фазу охлаждают до 60 С и в нее добавляют активированный уголь для обесцвечивания. Раствор толуола нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником и затем сушат азеотропной отгонкой воды. Затем активированный уголь бтфильтровывают и фильтрат охлаждают до -10 С. Продукт, который образовало ся, отфильтровывают. под разрежением и затей сушат.

Очистка ди-н-пропилацетамида может бйть произведена подобным же образом в хлористом метилене для удаления,.Йонов сульфата. Этот растворитель затем удаляется,-остаток поглощается прМ нагревании дихлорэтаном и раствор обесцвечивается активированным углем. Ди-н-пропилацетамид кристаллизуют охлаждением и полученные кристаллы отфильтровывают под разрежением.

Применяя тот или иной из описан- ных способов очистки, получают 10,1 и 8,92 г ди-н-пропилацетамида, что составляет выходы 91,5 и соответственно.

Выход очищенного ди-н-пропнлацетамида 87-88%,в расчете на использовавшийся ди-н-пропилацетонитрил.

Пример 2. Приготовление ди-н-пропилацетамида.

В 500"миллилитровую сферическую колбу, снабженную мешалкой, термо706022 метром, обратньим холодильником и капельной воронкой, помещают 312 г

80%-ной серной кислоты (2,5 г кислоты/г нитрила) . При непрерывном перемешинании и в течение 15 мин: при температуре примерно 40 С до-- 5 бавляют 125,2 r ди-н-пропилацетонит-. рила. Температуру реакционной смеси повышают до 80-85"С в течение 30 мин и подцерживают в течение 90 мин.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и постепенно сливают при непрерывном охлаждении в

2000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 1250 г охлажденной льдом и очищенной воды, при перемешивании, для того, чтобы полу- чить примерно 16Ъ-ную разбавленную кислоту. Во время этой операции температуру смеси поддерживают 25 С.

Затем смесь охлаждают, далее образовавшиеся кристаллы отфильтровывают под разрежением, после этого в течение 1 ч поддерживают температуру

0 — минус 5 С. Кристаллы промывают на воронке Бюхнера двумя порциями (по 125 г каждая) . охлажденной льдоМ очищенной воды и затем влажный продукт помещают в 1000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 620 r толуола. Полученную смесь доводят при непрерывном перемешивании до кипения аэеотропной смеси толуол/вода (т.кип. 84 С) до полного рас-. слоения. Нижнюю водную фазу декантируют, органический слой промывают при непрерывном встряхивании в течение 15- 30 мин водой, потом 125. г очищенной воды, содержащей 6,25 r бикарбоната натрия, а затем таким1 количеством 125-граммовых порций очищенной воды, какое необходимо 40 для удаления из выходящего потока ионов сульфата. Затем толуоловый раствор обрабатывают с обратным холодильником в течение 30 мин активированным углем, а воду в это вре-, 45 мя удаляют с помощью системы ДинаСтарка. Далее производят фильтрацию с последующей горячеЪ промывкой

62 г толуола. Фильтрат и промывочную жидкость смешивают во второй 1000- 50 миллилитровой сферической колбе, . производят кристаллизацию охлаждением льдом при перемешивании и фильтрацию под разрежением, после того, как в течение 2 ч поддерживают температу- 55 ру минус 5 — минус 10оС порцйями (по,62 г каждая) отфильтрованного и охлажденного водой толуола. ; Фильтрацию производят под разрежением с последующим высушиванием до постоян-60 ного scca в вентилируемой печи при

5(PC. Таким путем получают первую

126-граммовую фракцию ди-н-пропилацетамида (выход 88,0Ъ в расчете на использовавщийся ди-н-пропилацетонитрил) .

Толуоловые маточные растворы после фильтрации под разрежением и промывки упаривают под пониженным давлением (50 С/20 мм рт.ст.) . Ta ким путем получают в кристаллической форме 4 r сухого ди-н-йропилаце г амида (2,8%) . Общий выход ц левого продукта 90,8% в расчете не использовавшийся ди-н-пропилацетонитрил.

Путем рецикла толуоловых маточных жидкостей может быть получен ди-к-пропилацетамид с выходом .96%.

Пример 3. Получение ди-н-пропилацетамида.

В 500-миллилитровую колбу вносят

312 r 80%-ной серной кислоты (2,5 r кислоты/г нитрила) . При размешивании в течение примерно 15 мин при т температуре, равной или меньшей 40 С, добавляют 125,2 r ди-н-пропилацетонитрила. Температуру реакционной смеси повышают за 30 мин до 120-130 С и такую температуру выдерживают в течение 60 мин. Колбу охлаждают до комнатной температуры и ее содержимое постепенно переливают с,размешиванием в 2000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую 1250 r ледяной чистой воды. Получают серную кислоту примерно 16Ъ-ной .концентрации, поддерживая температуру смеси 25 С.

Смесь охлаждают и кристаллы отфильтровывают после выдержки в течение 1 ч при 0 — 5 С.

Кристаллы. промывают на воронке

Бюхнера двумя порциями (по 125 r) ледяной чистой воды и массу влажного продукта помещают в 1000-миллилитровую сферическую колбу, содержащую

620 г толуола. Дальнейшая обработка аналогична примеру 1.

Всего получают 123,1 .r ди-н-пропилацетамида, выход составляет 86%.

Пример 4. Получение ди-н-пропилацетамида.

В 500-миллилитровую сферическую колбу вносят 250,5 r 80%-ной серной кислоты (2 г кислоты/г нитрила) .

С размешиванием при температуре, о равной или меньшей 40 С, в течение

15 мин добавляют 125,2 r ди-н-пропил- ацетонитрила . Температуру. реакционной среды доводят в течение 30 мин до 80-85 С, и эту температуру поддерживают s течение 2 ч затем; массу охлаждают до комнатной температуры. Дальнейшая обработка аналогична примеру 1.

Всего таким образом получают 1193 r ди-н-пропилацетамида, выход составляет 97,7%.

Формула изобретения

1. Способ получения ди-н -проиилацетамида формулы (и С Н l СИсОNH, Ф v

: 7!

06022

Составитель Г.Антонова

Редактор О.Кузнецова Техред Н.Ковалева КорректорМ.Пожо

Заказ 8072/66 . Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раутттская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4 о т тт и ч а ю щ и и с .я тем, что

Р ф с целью увеличения выхода целевого; продукта, ди-н-пропилацетонитрил гидролизуют 80%-ным водным раствором серной кислоты, взятым в количестве 2,0-2,5 г на 1,0 г нитрила. при 80-130 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что используют 2,5 r раствора серной кислоты на 1,0 r нитрила.

3. Сттособ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при 80-85 (.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Испании М 413367, кл. С 07 С, опублик. 1976, Chem, Abstr,, 85, 159465 g, (прототип) .