Способ получения хлоргидрата 2"2 -ангидро-1- - - арабинофуранозил - 5-фторцитозина

 

А. А, Ахрем, Г. 8. Зайцева, Е. Н. Калиниченко, Е. И. Квасюк,. И. A. Михайлопуло и Цех Дитер (ГДР) (72) Авторы изобретения

Институт биоорганической химии АН Белорусской CCP (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА 2,2-АНГИДР0-1- J5 -D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-5-ФТОРЦИТОЗИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

1 хлоргидрата 2,2-ангидро-1- Я -0-арабинофуранозил-5-фторцитоэина, который может найти. применение как в качестве противолейкозного средства, так .и в качестве полупродукта для синтеза новых лекарственных веществ.

В литературе описан способ получения хлоргидрата 2,2 -ангидро-1-,P-D-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключается в том, что 5-фторцитидин обрабатывают при 70 С в течение 4 ч частично гидролизо-, ванной хлорокисью фосфора в этилацетате с последующим выделением целевого продукта с неоднократным использованием колоночной хроматографии на ионнообменных смолах (11

Возможности этого метода существенно ограничиваются многостадийностью синтеза, невысоким 55%.выходом продукта и большими затратами времени, связанными с проведением ионообменной хроматографии.

Иэ известных способов получения

2,2 -ангидро-1- 9 -0-арабинофуранозил-5-фторцитозина наиболее близким является способ, который заключается в том, что 5-фторцитидин обраба тывают хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в кипящем ацетонитриле (82 С) в качестве инертного растворителя. Сбраэующееся промежуточное

% 3-0-ацильное производное 2,2 -ан-) гидро-5-фторцитидин а выдел яют и э вестными методами с выходом 65% Г23

Кислый гидролиз промежуточного соединения проводят насыщенным раствотО ром НС3 (HeOH) и выделяют целевой продукт с выходом 55% на исходный

5-фторцитидин без перекристаллиэации.

Возможности этого метода лимитируются невысоким выходом 2,2 -цикло-5-фторцитидина.

Цель изобретения †разработка способа получения хлоргидрата 2,2 -анI гидро-1 — „Р -0-арабинофураноэил-52О -фторцитоэина обеспечивающего высокий выход конечного продукта.

Это достигается использованием сер-нистого ангидрида в качестве растворителя и проведение кислого гидроли25 за в присутствии хлористого ацетила.

В соответствии с изобретением описывается способ получения хлоргидрата 2,2 -ангидро-1- g -D-арабинофураI нозил-5-фторцитоэина взаимодействием

Я 5-фторцитидина c хлорангидридом аце707246

Найдено,Ъ: Г 38,91, Н 4,01;N 14,85.

С9 H«Ny 04 С Г.

Вычислено, Ъ: С 38, 70; Н 3, 94;

11 15

" Пример 2.Смесь 1,0г 3,7ммоль

5-.фторцитидина и 3,2 г (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсилициловой кислоты в.50 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают беэ доступа влаги воздуха при. температуре (-10)-(-20) C в течение 1,5 ч. Сернистый ангидрид испаряют, нагревая раствор до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают выдавай осадок, сушат и получают

3,5-ди-О-ацил-2,2-ангидро-1- ф — P— 5 . -арабинофуранозил-5-фторцитозин с количественным выходом. Продукт растворяют в смеси 120 мл метанола и 8 мл хлористого ацетила и выдерживают при комнатной температуре 14 ч. Раство2О ритель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью эфир-ацетон. Выпавший осадок отфильтровывают и крйсталЛизируют иэ этилового спирта. Получают 0,70 г (68% на исхоцный 5-фторцитидин) хлоргидрата 2, 2- ан гидро-1)3 — Ф -арабинофураноэил- -фторцитоэина с характеристиками, аналогичнымй продукту, описанному в примере 1.

Н0

55

Ф тилсалициловой .кг(аслоты в жидком сернистом .ангидриде (т.кип. -10 С) обыЧио в.течение 1-2 ч с последующим кислым гидролизом в спирте нормального троения в присутствии 3-10 вес.Ъ хлористого ацетила в качестве катализатора и выделением целевого продукта:одним из известных методов. Изменения температурного режима и концентраций катализатора в указанных интервалах не сказываются существенно на выход целевого продукта.

Предложенный способ поясняется обобщенной схемой уравнений реакции

НО

Пример 1. ллоргидрат 2,2-ангидро-1- У вЂ” О-арабинофуранозил-5-фторцитозин.

Смесь 0,4 г (1,5 ммоль) 5-фторцитидипа и 1,3 г(6,.5 ммоль) хлорангидрида ацетилсилициловой кислоты в

25 мл жидкого сернистого ангидрида перемывают без доступа влаги воздуха при температуре(-10 ) - (-26 )© С в течение 1 ч. Сернистый ангидрид испаряют нагревая раствор до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают выпаьший осас у док, сушат и получают 3,5-ди-0-ацил !

2, 2-ан гидро-1- p - D-арабинофураноэил.-5-фторцитозин с количественным выходом. Беэ дополнительной очистки полученный продукт растворяют в смеси 80 мл метанола и 4 мл хлористого ацетила и выдерживают при комнатной температуре 10 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью эфир-ацетон. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этилового спирта. Получают

0,29 r (70Ъ на исходных 5-фторцитидин) хлоргидрата 2,2 -ангидро-1- Я-0-арабинофуранозил-5-фторцитозина с т.пл. 265-270 С.

УФ-спектр:Л акс Н,О 230 нм (E 9000), 269 нм (Е 11100) .

Формула и з обре те ни я

Способ получения хлоргидрата 2,2ангидро-1-Я -+ "арабинофураноэил-5-фторцитозина, включающий взаимо,,действие 5-фторцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в нейтральном растворителе, выделение промежуточного продукта и его кислый гидролиз в спирте нормального строения, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве нейтрального растворителя используют жидкий сернистый ангидрид, а кислый гидролиз осуществляют в присутствии

3-10 вес.Ъ хлористого ацетила в качестве катализатора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Т. Kama1, M.!сЫ по, А. Hoshi, F.Kanzawa, К. Kuretani. Pyrimirlipe

nucleasides 5. Synthesis of Сагеinostat,ic Наlogenocyclonucleasies

1. Med. Chem., 1972, 15, 1218-1221.

2. R. Re ichman, С. К. Chu< D. Н. Ho 1

1enberd, К.А. Watamale, I. l, Fox.

Nuc1eos i des ХС I Х 2-Acetoxybensoye

Chloride à Reagent for the direct

Syn tbes i s of. 2, 2-anhydro-pyr 1и. i d i ne

Nyc1eisides, Synthesis 1976 г, 533-534 (прототип).

ВНИИПИ Заказ 9244/74 Тираж 495 .Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4