Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей

 

О ПЙ",.,(: А ."Й, И .Е „,707522

CoIo3 Соеетскик

Социавистическик

Респубвик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6();:!0полпительпый к патенту— (22) Заявлено 280177 (21) 2445202/2*3-04 (51) М. Кл.

29.01.76

16.12.76

С 07 D 495/04//

A 61 К 31/095 (23) Приоритет—

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (3() 7602378) 7637858()3),Франция (ЬЗ) У,(3,К 547.735. .07,(088.8) Опубликовано 30.12,79.Бюллетень №48

Дата опубликования описания 30.1279

Иностранцы

Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и Клод EaMd (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕттИЯ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕ НИЛАЛКАНОВЫХ

КИСЛОТ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗСИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

А-СО 1

СИ вЂ” соон

СН вЂ” C_#_

R, 10

Изобретение относится к способу получения новых соединений — тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы I где R означает. водород или алкил

С4

A-СО означает (2-тиеио(2,3-Ъ)тиенил)-карбонильный или (2-тиено(3,2-Ъ)тненил)-карбонильный радикал, находящийся в положении 3 или 4, или оптических изомеров, или их солей, которые проявляют биологическую активность и поэтому могут найти примен ение в медицине .

В патентной и научной литературе описано получени е к ислот гидроли эом соответствующих нитрилов в щелочной среде (1 3 .

Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых производных из класса тиенотиенилфенилалкановых кислот, обладающих высокой биологической активностью, Поставленная цель достигается описываемым способом, который основан на известной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения новых соединений формулы I кипячением в водной среде с обратньм холодильником соединения общей Формулы ?1 где R и А-СО имеют .вышеуказанные

j5 значения, в присутствии основания едкого натра или едкого кали.

Целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде оптических изомеров ф) или в виде соли.

Пример 1. 34,7 г 2-(2-тиено(2,3-03тиенил-З-карбонилфенил)-пропионитрила суспендируют в 122 мл смеси, состоящей из равных частей

25 этиленгликоля и 6 н.раствора едкого натра. Полученную суспеизию затем кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до

25 С, реакционную смесь разбавляют

30 610 мл воды, добавляют 0,2 г расти707522 тельной сажи и фильтруют Фильтрат выливают по каплям при перемешивании в 200 мл 2 н.соляной кислоты, поддерживая температуру 24-25 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч.

Появившййся осадок отделяют фильтрацией, прожвают трижды в 750 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 ьве рт.ст) при 25 С. После измельчения высушио ванне"заканчивают при пониженном дав- 10 ленин (1 мч рт.ст.) при 25 С в тече.ние 24 ч. Получают 27,5 г сырого целевого продукта, плавящегося при о

90 С, который затем растворяют в

107 мл метанола, добавляют 0,2 r растительной сажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывается трижды в 32 мл метанола, Объединенные органические растворы нейтрализуют 53 5 мл

3,42 н.метанольного раствора метилата -натрия, добавляют 0,5 г раститель- 20 ной сажи, фильтруют и выпаривают. По" " лученный остаток, к которому добавлено 2,2 г продукта, приготовленного таким же способом, перекристаллизук1т из 321 мл метилэтилкетона. После 16 ч 25 о при 5 С появивйиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают один раэ 50 MI метилэтилкетона;потом три раза в 1.50 мл в целом диэтйлового эфира, сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) при 60 C в течение су.ток, затем выдерживают в контролируемой атмосфере при 58% влажности до постоянного веса. Таким образом IIO лучают 8,5 r натриевой соли 2-(2-ти- 35 .ено(2,3- bjтйенил-3-карбонилфенил)-про- пионовой кислоты, плавящейся -при --285 С.=2- (2-Тиено (2, 3-bj тиенил-3-карбо- ", нилфенил) -пропионитрил приготавлйва- 40 ют следуюцим образоМ.

К сусйензии 50 r хлористого без водного алюминия в 424 мл хлористого метилена добавляют по каплям смесь иэ

23,8 r тиено(2,3-Ы тиофейа и 29,6 r- 45

2-(3-хлорформилфенил)-пропионитрила.

Пбсле 16 ч при 25 С смесь кипятят

40 мин с "обратный холодильником, затем после охлаждения добавляют 600 мл дистйллированной воды и 50 мл 12 н.со-50 ляной кислоты. Органическую фазу декантйруют и водную экстрагируют дважды 200 мл хлористого метилена. Соединенные хлорметиленовые растворы промываются три раза в .1500 мл дистиллированной воды, затем перемешиваются с 50 мл 5 н".раствора едкого" йатра" в течение 2 ч при 25 С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза в 2000 мл в целом дистиллирован- ной воды, высушивают над сульфатом безводного натрия, соединяют с 5 г

" "растительной сажи фильтруют и выпаривают . Полученный осадок (43,6 г) хроматографйр кРг""иа колонке; содер- жащей 410 r силикагеля (диаметр 65

4,8 см, высота 47 cM) Элюируют в

1500 мл хлориотого метилеиа. Первая фракцию 500 мл отбрасывают и концентрируют досуха. Получают 16;9 r 2-(2-.

-тие нО (2, 3-Ъ) тиенил- 3-карбон илфенил)—

-пропионитрил в виде масла R = 0,60 (хроматография на силнкагеле, растворитель хлорисгый метилен).

Пример 2. 32,7 r 2-(2-тиено(3,2-Цтиенил-3-карбонилфенил)-пропионитрила, растворенные в смеси иэ

50 мл 35%-його раствора гидроокиси калия и 200 мл этанола, кипятят в течение 6 ч, причем за протеканием реакций следят с -помощью дозирования вЫделенного аммиака. После охлажде"ййя ."смесь- выпаривают при пониженном давлении (20 ьи рт.ст) прн 40 С и остаток, обработаинЫй 300 мл дистиллированной водй, экстрагируют три раза

150 мл в целом эфира. Водный раствор перемешивают с 3 r растительной сажи, фильтруют, подкисляют до рЯ-2 добавлением водного 12 н.раствора соляной кислоты и экстрагируют 4 раза в

280 мл в цеЛом эфира. Соединенные эфирные"экстракты, промывают 3 раза в

150 мл в целЬм дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом йатрия и выпаривают, Остаток (23 г) растворяется в 50 мл кипящей уксусной кислоты и раствор, в который добавлейо 2.-r растительной сажи, фильтруют, затем перемешивают 17 часов при:температуре, близкой к 20 С. Появившиеся крйсталлы отделяют фильтрацией, промывают 8 мл холодной уксус.ной кислоты и высушивают при понижен- ном давлейии (20 мм рт.ст.) при температуре, близкой к 20 С в присутст-. вии гндроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 9 r 2-(2-тиено(3,2-bjтиенил-3-карбонилфенил)-пропионовой киСлоты, плавящейся при 133 С.

2-(2-Тиено(3,2-bl тиенил-3-карбонилфенил)-пропионитрил может приготовляться следукщим образом.

Раствор из 28 г тиено(3,2-Ь1тйофена и 56,5 г 2 -(3-хлорформилфенил)-пропионитрйла в 500 мл хлористого метилена добавляют по каплям в течеwe 1 ч к сусйейзии из 83,5 г хлорис-, того "алюминия- в 500 мл хлорида метилена. Смесь перемешивают в течение

17 ч при температуре около 20 С, затем помещают на 1 кг толченого льда. ллорметиленовый раствор, отделенный декантацией, промывают два раза в

600 мл в целом дистиллированной воды, два раза в 600 мл в целом водного 10%-ного раствора углекислого натрий, два раза в 600 мл в целом дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпари- вают. Остаток обрабатывают 600 мл эфйра, перемешивают с 5, r растительной сажи и фильтруют. Фильтрат выла707522 ривают и остаток (60 r) растворяЮтб в 200 мл хлористого метилена, йе9Ф="

Мешцвают 2 ч с водныи 1 н.растворЬм едкого натра. хлорметиленовую фазу отделяют декантацией, промывают три раза в 300 мл в целом дистиллированной воды, высушивают над безводньи сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (49 r) растворяют в кипящей смеси из 40 мл этилацетата и 160 мл этанола. После охлаждения в течение

3 ч при 4 С, появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, прожвают два раза в 40 мл в целом смеси из 20% этилацетата и 80% этанола и высушивают при пониженном давлении (20 ьею рт.ст.) при температуре, близкой к

20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

36,6 r 2-(2-тиено(3,2-Ц тиенил-3-карбонилфенил) -пропионитрила, плавящегося при 75 С, 20

По аналогичной методике получают следуквцие соединения. (2-тиено(2,3-Ъ)тиенил-Э-карбониЛ)-фенилуксусная кислота; т. пл. 126ОС;

2-(2-тиено(2,3-.Ь)тиенил-Э-карбо- 25 нилфенил) -2-бутановая кислота; .т. пл.

147 С

2-(2-тиено(2,3- b)тиенил-3-карбо.нилфенил)-2-гексановая кислота т. пл, .131ОC> .. 30

2- (2-тиено (2, 3- Ъ) тие нил-4-карбонилфени) - 2-проп ионова я кислота у . т.,пл. 150 С.

Пример 3. K суспензии 79 г (+) -2-(2-тиено(3,2-Ь)тиенил-Э-карбо- 35 нилфенил)-2-пропйоновой кислоты в

1500 мл ацетонитрила прибавляют 30 г

D-d-фенилэтиламина. Смесь постепенно .нагревают до полного растворителя.

После охлаждения создают центр крис- 40 таллизации и оставляют стоять s течение 1 ч при 4"С, выпавшие кристаллы отфильтровывают, затем. 8 раз перекристаллизовывают из смеси этанол — вода (50-50 об.%). Получают 2 5 г соли 45

2-(2-тиено(3,2-b)тиенил-Э-карбоиил- фенил)-2-пройионовой кислоты (-) и

0-oL-фенилэтиламина; т. пл. 165 Cg

Щ = +3,9 2 1 (с-1, этанол) .

2,4 r соли 2-(2-тиено(3,2-Ъ)тие 50 нил- Э-ка рбо нилфенил) -2-проп нб новой кислоты (-) и D-oL-фенилэтиламина суспендируют в 20 см дистиллированной воды. Суспензию подкисляют до рН

1 прибавлением водного 5 н.раствора соляной кислоты.и экстрагируют 4 раза 60 мл в целом эфира. Эфирные .экстракты объединяют и 3 раза промывают

30 мл в целси дистиллированной воды, сушат над. безводным сульфатом натрия, прибавляют 0,3 г активированного угля, фильтруют и отгоняют раствори° тель. Осадок (1,5 г) растворяют в

3 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения и создания центра кристаллизации реакционную массу оставлякп. ° 5 стоять в течение 1 ч при 4 С, появившиеся кристаллы отфильтровывают„ дважды промывают 1,5 мл в целом ацетонитрила и сушат под вакуумом (20 мм рт.ст.) при температуре примерно 20 С в присутствии гранулированной окиси калия. Получают 0;7, r 2-(2-тиено(3,2-о) тиенил-3-карбонилфенил)-2-пропионовую кислоту (-)у т. пл. 116 С1 (д.) » = -48,6 * 1О (с-1, этанол).

Пример 4. Прибавляют 0,183г этаноламина к суспеиэйи 0,948 г .2-(2-тиено(3,2- b)тиенил-Э-карбонилфенил)-

-2-пропионовой кислоты в 10 мл этанола. Сначала наблюдают полное раст ворение, затем постепенно начинает выпадать осадок. После 30 мин отстаивания при 4 С появившиеся кристаллы отфильтровывают, дваяды промывают

10 мл в целом этанола, затем дважды

20 мл в целой эфира и сушат под вакуумом (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гранулированного поташа.

Получают 1 г соли этаноламина 2†(2-тиено(3,2-Ц -тиенил-3-карбонилфенил)-2-пропионовой кислотыу т. пл.

156" С.

Формула изобретения

Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот обшей, Форh--co

Ж-coos — k где R — водород или алкил С -С4, а A-СО означает (2-тиено(2,3-Цтиенил)-карбонильный или (2-тиено(3,2— Ц тиенил)-карбонильный радикал, находящийся в положении 3 или 4, или их оптических изомеров, или их солей,,о т л и ч а ю.шийся тем, что нитрил общей формулы

А-бб ( где R и А-СО имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в вод ной среде в присутствии гидроокиси калия или натрия при температуре кипения реакционной смеси с послеДующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде оптического изомера или в виде соли.

Источники инфоуМции, принятые во внимание при экспертизе

1. Губен М. Методы оргайической химик. Там III 1935, с . 372.

Приоритет Go признакам:

29.01.76 — при А-СО (2-тиено(2,3— Я тиенил)-карбонильный радикал)

16.12.76 « при А- СО (2-тиено(3,2-b) тиенил) -карбоннльный радикал.