Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей

 

р, > !

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«Ц716523 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 D 317/48, С 07 D 319/08.

:C 07 D 321/10//

А 61 K 31/335 (22) Заявлено 040877 (21) 2507701/23-04. (23) Приоритет - (32) 04,0876

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (33) Франция (3!) 7623835 Опубликовано 15028о52оллетень Жа 6 (53) УДК 547.841 ° .07 (088.8) Дата опубликования описания 1502ВО (72) АВтоРИ Иностранцы изобретения Мишель Томине, Жерар Бюлто, Жак ашер и Клод Коллиньон (Франция}

Иностранная фирма

, Сосьете д Этюд Сьянтифик з Эндюстриель де л Иль-де-Франс ,(Франция} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 3-аЛКИЛЕН-БИС (ОКСИ} БЕНИМИДОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 2,3-алкилен-бис(окси} бензамнСОЯВЗ -: - 5 о

А

Y . О т

3f где A — C(— С вЂ” алкиленовая цепь, R — атом водорода, С -С4-алкнл

Ri или группа В-у

1 2

) ,где В " — одинарная связь, С вЂ” С «алки- о леновая. цепы

В4 — атом водорода, С, -С4 -алкил илн R и В образует с атомом азота, .с которым они связаны, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, " .. 20

R — атом водорода, С вЂ” С4 -алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил или бенэил; или R< и R вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R — атом водорода, С -С4 -алкил, адамантил, бензнл или пиримидинил;

R и R< вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пи3 перазиновое кольцо или диазобицикло (4,3,0) нойан, Х: — атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замешенная ацетилом BMHíîãðóïïà, или нитрогруппау

Y;, — атоМ водорода или галогена, неэамещенная или замещейная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсуль фонил С -С4 — или сульфонйлгруппа, ;.- 1 ,замещенная группой в -NN в ко

Зч торой R и R4 - атом водорода,. алкил 62-С4, циклогексил или адамантилгруппа1

Š— атом водорода или галогена, :амйногруппа, эамещенная ацетилом или нитрогруппа, причем Х и X или Y u Е могут быть соединены через гетеро атомы с образованием триазольного кольца, или их ойтических изомеров или их солей.

Эти соедйнения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с амином с последующим получением амида (1).

716523

Целью изобретения является полу чение новых производных 2,3-алкилен-бис (окси) бенэамидов, обладающих био логической активностью.

Эта цель достигается тем, что соединение общей формулы II

C0D где A, X, Y u Z имеют указанные значения и D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси- илн низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил, или фталимидоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином Формулы ХХХ ни В

34

20 где R и R имеют укаэанные значения

" йли с продуктом его взаимодействия с треххлористым Фосфором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров, Ь случае, когда D-оксигруппа,про-цесс предпочтительно проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазолида.

Процесс проводят в присутствии ЗО или в отсутствие растворителя. В,качестве,растворителей применяют растворители, инертнйе" ца отношению к реакции амидирования, например со- . держ"»щие спирты, многоатомные спирты, 35 бензол, толуол, диоксан, хлороформ или диметиловый эфир дйэтиленгликоля, ксилол. Используют также в качестве растворителя избыток исходного амина.

Процесс проводят предпочтительно,щ при температуре кипения реакционйой среды.

Соединения Формулы Х образуют соли с органическими или неорганичес "кийи кислотами, такйми:: как хлорйстоводородная, бромистоводородная, серная, Фосфорная, щавелевая, уксусная, винйая; лим иная кислоты, метансульфокислота.

Они могут:также вступать в реакцию. с галоидными алкилами или сульфатами с образованием четвертичных аммониевых солей.

Их можйо"также- окислять известны= ми способамй, например перекисью водорода или двуокисью марганца, с 55 получением соответствующих В-окисей.

Пример 1, N-(1-Аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

7-Хлорсульфонил-1,4-бенэодиоксан-

-5-карбоновая кислота, 670 г хлорсульфоновой кислоты вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником и термометром, Добавляют по частям 173 r 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту при поддерживании температуры 5-10 С. Смесь нагревают при 55 C а затем охлаждают и выливают в лед, Выпавший осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 250 г 7-хлорсульфонил-1 4-бенэодиоксан-5-карбоновой

I о кислоты (т.пл, 210-215 С, выход—

93,5Ъ) .

7-Метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.

139,5 r 40Ъ-ного водного раствора метиламина и 139,5 мл воды вводят в круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, после чего по частям добавляют 250 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту и раствор 180 мл 30Ъ-ного едко.го натра в 180 мл воды. Смесь перемешивают, а затем выливают в 2200 мл воды. Раствор Фильтруют, а затем обрабатывают 139 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 190,5 r 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 208-209 C, выход 80Ъ), хлорангидрид 7.-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

176,5 г хлористого тионила вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником, а затем по частям добавляют 135 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при нагревании до 40-45 С.

Затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 250 мл хлороформа. Выпавший осадок высушивают и.промывают хлороформом, .N-(1-Аллил-.2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5.-карбоксамид, 69 г .1-аллил-2-аминометилпирролидина и 432 мл хлороформа вводят в однолитровую закрытую колбу, снабженную термометром и мешалкой. По.. частям добавляют 144 г хлорангидрйда

7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксай:-5-карбоновой кислоты при темпера туре 5-10 С. Перемешивают смесь

s течение 1 ч, à затем ее обрабатывают 1750 мл воды. После отгонки хлороформа смесь подкисляют до рН 4 добавлением 4 мл 20Ъ-ной серной кислоты, а затем фильтруют через сажу; образующийся раствор сульфата подщелачивают добавлением 60 мл 20Ъ-ного аммиака. После кристаллизации основание высушивают, промывают водой и снова высушивают при 40ОC. После пе фекристаллизации из ацетонитрила получают 134 г N-(1-аллил-2-пирролидиметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход

68,7Ъ, т.пл, 142-143 C), Пример 2. N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l,4-бен716523 зодиоксан-5-карбоксамид. 1-Сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, 209 г 34%-ного аммиака и 97 г

7-хлореульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, при температуре 5-10 С, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем осадок растворяют в 415 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 140 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллический осадок высушивают, про-.. мывают водой и снова высушивают..Получают 78 r 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 272-2740С, выход 87%).

Метиловый эфир 7-сульфамоил-1,4.бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

429 г метанола вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодиль- 20 ником, а затем при .охлаждении добавляют 54 r 93%-ной серной кислоты и

111 г 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником, а затем ЯЯ охлаждают. Кристаллы высушивают„ промывают метанолом, нагревают с

500 мл воды и 5 г карбоната натрия.

Осадок высушивают, промывают водой и снова высушивают. Получают 95 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 225-226 С, выход 81%).

N-(1-Этил-2-пирродилметил) -7-сульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбок- самид.

145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 81,5 r 1-этил-3-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным. ® холодильником и мешалкой. Полученную суспензию нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Затем реакционную смесь обрабатывают 1 л водй 4 и подкисляют 70 мл уксусной кислоты»

Образующийся ацетатный раствор фильтруют через сажу и осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака.

Кристаллы высушивают, промывают водой и снова высушивают. Бензамид очищают пропусканием над хлорангидридом (т.пл. 238-240 С), Основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Получают 120 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан- 5-карбоксамида (выход 61,5%, т.пл, 160-161 С) °

Пример 3. Б-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

7-Меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

243 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и

654 мл уксусйой кислоты вводят в 65 закрытую колбу, снабженную мешалкой и холодильником. Смесь нагревают при

90 С, а затем охлаждают до 45 С.

Затем добавляют .389 г олова и 1744 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 55-60 С, охлаждают и выливают в воду. Остаток высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 166 r 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 191192 С, выход 90%}, 7-Этилтио-l,4-бензодиоксан-5карбоновая кислота.

166 г 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 242 мл воды, 216 мл едкого натра и 181 г этилсульфата вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают. Раствор выливают в 1,3 л воды,", Фильтруют и обрабатывают 110 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают,промывают водой и снова высушивают. Получают 152 r 7-зтилтио-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 153154 С, выход 81%).

7-Этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

152 г 7-этилтио-1,4-бензодиокоан-.

-5-карбоновой кислоты и 958 мл уксусной, кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Затем добавляют 398 мл перекиси водорода и смесь нагревают. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, высушивают промывают и снова высушивают. Получают 139 г

7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан -5-карбоновой кислоты (т.пл. 217218 С, выход 81%) .

243 г хлористого тионила, несколько капель диметилформамида и 139 r

7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.

Затем смесь нагревают, избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом.

Получают 148 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл, 146-147 С выход 100%} .

N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

59 r 1-метил-2-аминометилпирро -. лидина, 450 мл хлороформа, а затем по частям 150 r хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят при температуре 5-10 С в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром ° Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и добавляют 1850 мл воды. После отгонки хлороформа раствор фильтрую через сажу, и бензамид осаждают

65 мл каустика. Осадок отфильтрс вают, промывают водой и высушив при 40 С. После перекристаллиз из абсолютного спирта получают

716523

N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбОксамида (выход 80,5%, т.пл, 140-141 C).

Структура подтверждена спектром

ЯМР.

Пример 4. 1-(2,3-Этиленди.окси-5-сульфамоилбенэоил) -4-(2-пиримидинил) -пиперазин.

146 r 7-сульфамоил-l 4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 300 мл диокаана и 57 г триэтиламина вводят в однолитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, термометром и воронкой для подачи реагентов. Смесь нагревают при 40-50 С и добавляют

80 мл воды. Раствор охлаждают до

5-10 С и добавляют 61,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают смесь в течение 1 ч при 10 С и добавляют 93 r 1-(2-пиримидинил)-пиперазина, не давая температуре повышаться выше 15ОС. Перемешивают ° Щ смесь еще в течение 1 ч при температуре .окружающей среды, а затем,после

"-----:--добавления 1500 мл воды, ее подщелачивают до рН 10 добавлением аммиака.

Кристаллы, образующиеся после отгонки 25 под вакуумом растворителей и охлаждения, высушивают, промывают водой,сушат в сушильной печи при 50 С, а затем подвергают очистке обработкой

l2G мл хлороформа. После фильтрова- gp ния и сушки получают 92 г l-(2,3-этилендиокси-5-сульфамоилбензоил) -4-(2-пиримидинил) -пипераэина (выход

40,2%, т.пл. 239 С).

Пример 5, N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

7-Диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

500 мл ацетона и раствор 99 r диметиламина в 250 мл ацетона вводят 40 в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь охлаждают цо ООС и добавляют 139 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при тем- 45 пературе окружающей среды, ацетон отгоняют и остаток растворяют в 1 л воды. Раствор подщелачивают, фильтуют и обрабатывают 70 мл хлористовородной кислоты, Осадок промывают 5p ушат. Получают 128 г 7-диметиламоил-l,4-бензодиоксан-5-карй кислоты (т,пл. 220-2214С, ° °

%) . Хлорангидрид 7-диметилл-1,4-бензодиоксан- 5-карбо ты. истого тионила и 153 г амоил-1,4-бейзодиоксан-, слоты вводят в закженную холодильником.. затем избыток 60

Ф

l тфильтровывают..

Ф+ .идрида 7-ди Ъ ф бензодиоксан-5ю (т,mx. 160-162 С, 65

N- (1-Метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1, 4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

61 г 1-метил-2-аминометилпйрролидина и 560 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 0-5ОC вводят 163 r хЛорангидрида 1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раст-. вор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением 30%-ного каустика. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, После перекристаллиэации иэ абсолютного спирта получают 157 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (выход 76,9 %, т.пл. 165- 166 С), Пример б, Фосфат N-(1-бензил-2-пирролидилметил) -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида.

440 мл хлороформа и 110 r 1-бенэил-2-аминометилпирролидина .вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С добавляют 110 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

После перемешивания смеси и добавления 3 л воды хлороформ удаляют.

Раствор обрабатывают аммиаком, а затем осадок экстрагируют дихлорметаном. Оргайический раствор высушивают в аб"олютном этаноле, обрабатывают 30 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Выпавший осадок высушивают, промывают этанолом и сушат, Получают 153 r фосфата N-(1-бенэил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61%,т.пл.165 С) .

Пример 7. N-(1-кэллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. )

145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 89 r 1-аллил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах, а затем добавляют 1 л воЬы. Осажденный карбок- самил снова растворяют путем образования ацетата. Образующийся раствор фильтруют через сажу, а затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промйвают водой, сушат и подвергают очистке пропусканием над хлоргидратом (т.пл. 228-230 С), а затем переводят в основание обработкой

20%-ного аммиака. Получают 131 r

N-(1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-кар ксамида (выход 64,8%, т.пл. 1437) 6523

144 С) Структура подтверждена анализом IMP, Пример 8, N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, Метиловый эфир 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис- лоты.

750 мл метанола вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником, а затем при охлаждении добавляют 273 г концентрированной серной кислоты и

160 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в водный раствор карбоната натрия.

Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 143 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.159160 С, выход 85%). N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

137 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 73 r 1-этил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную. мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Карбоксамид,полученный охлаждением, подвергают очистке пропусканием его над ацетатом с последуюшей обработкой раствором 100 мл уксусной кислоты в 950 мл воды. Затем полученный раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промывают водой сушат и очищают перекристаллизацией из кипящего изопропилового спирта.

Получают 121 г N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метансульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход

66,2%, т.пл. 139-140 С). Соответствующий хлоргидрат получают обработкой карбоксамида хлористоводородной кислотой (уд.вес 1,18, т.пл. 186188 С) .

Пример 9. N (1-Этил-2-пир,ролидилметил) -2, 3-метилендиоксибензамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 34,9 r этилового эфира 2,3-ме-. тилендиоксибензойной кислоты с 24,2 г

1-этил-2-аминометилпирролидином с получением после обработки и очистки

28,3 r N-(1-этил-2-пирролидилметил)—

-2,3-метилендиоксибензамида.

Пример 10. Левовращаюший

N-1(1-этил-2-пирролилдиметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

65 r левоврашающего 1-этил-2-амиПример 13. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l, 460

-бензодиоксан-5-карбоксамид. 131 r метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 43 г воды и 66 r 1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.

5 Смесь нагревают на водяной бане до нометилпирролидина растворяют в 430 мл хлороформа в закрытой колбе, снабженной мешалкой и термометром. Полученный раствор охлаждают до 5 С, а затем добавляют 148 г тонкоизмель енного хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10 С. По окончании введения этого вещества смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают избытком 30%-ного раствора соды, Полученные кристаллы высушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 151,5 г левовращающего

N-(l-этил-2-пирролидилметил) -7-этил»

15 сульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 77,7%, т.пл. 111-112 С, 4 " -)в = -54,2 /в 5%-ном диметилфор о о мамидном растворе).

Пример 11. Правовращающий рц N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 64,5 г правоврашающего l-этил-, -2-амиыометилпирролидина с 146 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с получением (после обработки и очистки) 133,5 г правовращающего N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонип-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 69,8% т.пл. 111-112 С); (1 = -55,5 (в 5%-ном диметилформамидном растворе), Пример 12. N-(l-Этил-2-пир35 ролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 58 г. 1-этил-2-аминометилпирролидина со 131 г хлорангидрида 74р -этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислотой с получением (после обработки и очистки) 103,5 г

N-(1-этил-2-пйрролидилметил) -7 -этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 60,2%, т.пл. 118119 С). 100 г полученного основания растворяют в 220 мл ацетона, после чего раствор фильтруют через сажу и добавляют раствор 9,5 r хлористоводородной кислоты в ацетоне. Получен5О ные кристаллы хлорангидрида высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 96 r хлорангидрида

N-(1-этил-2.-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбок55 самида (выход 83,2%, т.пл. 148150 С) .

716523

12 полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах.Образующийся при охлаждении карбоксамнд подвергают очистке обработкой раствором 50 мл уксусной кислоты в

1250 мл воды. После фильтрования полученного раствора через сажу основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Выпавшие кристаллы вйсушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из кипящего метилового спирта. Получают 119,5 г

N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 70,1Ъ, т.пл. 187-188 С), Пример 14. N-(1-кэллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфоннл-1,4-бенэодиОксан-5-карбоксамид.

58 r 1-аллил-2-амийометилпирролидина и 360 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С, 20 добавляют 120 г 7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

После перемешивания смеси и добавления 1 л воды хлороформ отгоняют.

Полученный раствор фильтруют через 2Я сажу, а затем оСнование осажцают добавлением 40 мл ЗОВ-ного каустика.

Полученные кристаллы высушивают,промывают водой, а затем сушат. Получают 152 r N-(1-аллил-2-пирролидил- щ метил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 93,4Ъ, т..пл. 78-80 C). 146 г полученного основания растворяют в горячем сос.тоянии в 290 мл абсолютного спирта, а затем раствор фильтруют через сажу и подкисляют добавлением раствора

13,5 г хлористоводородной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. После охлаждения образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным 4О спиртом и сушат, а затем подвергают очистке перекристаллизацией иэ абсолютногб спирта. Получают 119,5 г хлоргидрата N-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиок- .45 сан-5-карбоксамида (выход 75%, т.пл. 138-140 С).

П р и м е" р 15. N-.(l-Этил-2-пирролидилметил ) -2Н-З, 4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид. 50

Метиловый эфир 2Н-3,4-дигидро-1,5-банэодиоксепин-б-.карбоновой кислоты.

111 r метилового эфира 2,3-диоксибензойной кислоты, 650 мл метилэтилкетона, 167 r 1,3-дибромпропана и

10 r йодистого натрия вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь нагревают при

40 С, а затем добавляют 182 г карбоната калия. Смесь нагревают при 60 кипячении с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Декантированную масляную фазу экстрагируют эфиром, раствор промывают 10%-ной содой и высушивают. Эфир удаляют отгонкой 65 под вакуумом, и получают 86,5 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиаэепин-5-карбоновой кислоты.

Температура кипения 166-176 С/

/8 мм рт.ст., выход 63%.

2Н-3,4-Дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновая кислота, 160 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидробензодиоксепин-6-карбоновой кислоты и 388 мл соды вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем выливают в 1 л воды и обрабатывают

5 г метабисульфата натрия. Раствор фильтруют и обрабатывают 77 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок сливают, промывают водой и высушивают. Получают 120 г 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 65-67 С, выход 80,5Ъ) °

Хлорангидрид 2Н-3,4-дигидро-1,5 -бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.

246 г хлористого тионила и 134 r

2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.

=месь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом. Получают 147 г хлоранги1 рида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 35-370C выход 100Ъ) .

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид.92 г 1-этил-2-аминометилпирролицина и 458 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 5-10 С добавляют 152 r хлорангидрида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 1 ч, сопро- . вождающемся повышением температуры, добавляют 1450 мл воды и хлороформ отгоняют. Раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 75 мл 20%-ного аммиака. Образу.ющиеся кристаллы высушивают, промывают водой и сушат, Получают 181 r моногидрата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида (выход 82,4%, т.пл. 51-52 С) . 193,5 r полученного соединения растворяют в 750 мл абсолютного спирта. Раствор фильтруют через сажу, а затем добавляют раствор 62 r 85%-ной фосфорной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом и сушат, а затем перекристаллизовывают из спирта.

Получают 198 г фосфата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2H-3,4-гидро-1,5-бензодноксепин-6-карбоксамида (выход 92%, т.пл. 189-190 С).

716523

14

Пример 16. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7- метилсульфамоид.

-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

169 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 53 мл воды и 81 г 5

1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.

Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого @ образца. Образующиеся кристаллы растворяют в растноре 50 мл уксусной кислоты в 1250 мл воды, а затем раствор фильтруют через сажу, и основание повторно осаждают добавлением

100 мл 20Ъ-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат.

Получают 182 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) «1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 83„6%, т.пл. 189-190 С).

Пример 17, Хлоргидрат Н- 20

-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5, -карбоксамида.

21 г диэтиламиноэтиламина И 85 мл ацетона вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром.. 25

Смесь охлаждают до 0 С, а затем добавляют 36 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

Кристаллы, образующиеся при температуре окружающей среды, высуши- 30 вают, промывают ацетоном, сушат и подвергают очистке перекристаллизацией из изопропилового спирта. Получают 36,5 г хлоргидрата N-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксами- 35 да (т.пл. 120 С, выход 64Ъ) .

Пример 18, N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

13 r 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты, 300 «л 40 тетрагидрофурана и 13 г карбонилдиимидазола вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, 45 а затем к ней добавляют 9,5 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Перемешивание осушестнляют при температуре окружающей среды, а затем растноритель упаривают под вакуумом. Полученные кристаллы промывают водой, а затем высушивают. Получают 14 r

N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (ныход 73,8%,т.пл. 118-

119 С) 55

Пример 19. N (l-Ìåòèë-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильни- 60 ком, нводят раствор 6 r 1-метил-2-аминометилпирролидина н пиридине-, а затем при перемешивании и при температуре 0-5ОС добавляют 3,5 r треххлористого Фосфора н 20 мл пиридина. 5

Перемешивают при 0-5ОС, а затем при температуре окружающей среды. Затем добавляют l4,5 r 7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты. Смесь нагревают при перемешивании. После охлаждения смеси и удаления растворителя остаток растворяют н хлороформе, а затем раствор промывают водным раствором карбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получают 12,5 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид (выход 64,5%, т.пл. 165-166 C),, Пример 20. N-(1-Циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4--бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 84 г 1-циклогексил-3-аминопирролидина, 430 мл хлороформа и 146 г хлорангидрида

7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешинания смеси основание экстрагируют дихлорметаном, а затем растворителн упаривают. Выпавшие кристаллы растворяют в кипящем спирте, и полученный раствор фильтруют через сажу. Образую-. щиеся кристаллы после охлаждения растворяют в водном растворе уксусной кислоты, затем раствор фильтруют че-, рез сажу, и основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака.

Получают 129,5 r N-(1-циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход

61,2Ъ, т.пл, 160-161 С) .

Пример 21, N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 64 г

1-этил-2-аминометилпирролидина и

530 мл хлороформа, а затем при температуре 0-5 С добавляют 153 г хлорангидрида 7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбононой кислоты.

Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением

30%-ного каустика. Образующиеся (кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллиэации из абсолютного спирта получают 144,5 г N-(1-этил-2-пирролидилметил-7-циметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 72,8Ъ, т.пл. 146 †148).

Пример 22, Пранонращающий

N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 82 г иранонращающего 1-этил-2-аминометил15

716523

16 пирролиди на, б 00 мл хлороформа и постепенно при 5-10 С добавляют

100 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан.-5-карбоновой кислоты

После добавления 1 л воды хлороформф отгоняют и остаточный раствор фильт-,. руют. Основание осаждают добавлейием

60 мл 20%-його аммиака. 0бразующйеся кристаллы высушйвайт, промывают водой, а затем сушат.. Получают 162 г йраво - jg вращающего N-(1-этил-2-йирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиок- сан-5-карбоксамида (выход 66%,...;. ,г пл 136 137оC)

Пример 23, Левбвращающйй

N-(1-этил-3-пирролйдилметил)-7-ме тилсульфамоил -1,4-бенэодибксан 5-.

-карбоксамид.

По методике, аналогйчнОй.методйке, описанной в примере 22, 82 x" лево-, вращающего l-зтил-2.-амйнометилбирро-, 20 лидина вступает в реакцию"-с 19ф г .., . хлорангидрида 7-метйлсульфамоил- 1,4-.

-бензодиоксан-5- карбоновой кислоты с получением 151 г левбзращайщегд

N-(1-этил-2.-пирролйдйлметил)-7 мв " .: 33 тилсульфамоил-1,4-бенэодиокаан- 5-,., .

-карбоксамида (выход 62%, т, пл» 136

137 С), Пример 24. Лев»овращ»ающЫВ ;, N- (1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-ме- : ЗО гилсульфамоил-1,4-бензодиойФан 5-" .;

-карбоксамид, В закрытую колбу, сйабйенифЮ мешалкой и термометрбм, вводят 85 г левовращающего l-алел-2-аминоме-, тилпирролидина, 610 мл хлороформа и постепенно 178 г Хлорангидрида

7-метилсульфамоил 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С.

После перемешивания смеси добав- 40 ляют 1,2 л води, после чего хлороформ отгоняют.

Остаточный раствор фильтруют, а затем осаждают основание добавлением 70 мл 20%-ного аммиака. Образую- 4$ щиеся кристаллы высушивают и промывают водой.

После пе)Уэкристаллизации иэ этилацетата" получают 117 г левовращающего N-(1»аллил-2-пирролидилметил) - щ

-7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида,выход 49%, т.пл. 101102ОC) .

Пример 25. Правовращающий

N-(1.-аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамид., По методике, описанной в примере

24, проводят реакцию 84 r правовращающего 1-аллил-2-аминометилпирролидина с 175 г хлорангидрида 7-ме- 60 тилсульфамоил-l,.4 -бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с полученйем (йосле очистки) 125 r правовращающего Б-(1-аллил-2-пирролидилметил)—

-7-метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан- 45

-5-карбок самида (выход 5 2, б 8, т,пл, 104-105 С). °

Пример 26. Правовращающий

И-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил»1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, В-закрытую колбу, сиабженную мешалкой и термометром, вводят 61 г правовращающего 1-метил-2-аминометилпирролидина, 465 мл хлороформа и по частям 155 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1;4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре

5-100Ñ, После йеремешивания смеси и добавления 1850 мл воды хлороформ отгойяют и остаточный раствор фильтруют. Основание осаждают добавлением 65 мл 20%-, ного аммиака. 05pa-, зующиеся:кристаллы высушивают, промыЭают "й сушат. Получают 154 г йравовращающего И-(1-мЕтил -2-пирролиднлметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 78,5%, т»Пл. 187-188 C), Пример 27. Левовращающий

N»(l-"ìåòéë-2-пирролидилметил)-?метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан«5-карбоксамид.

ПО методике; описанной в примере

26, проводят реакцию 71 r левовращавщего 1-метил-2 -амииометилпирролидина с 180,5 г хлорангидрида 7»

-метилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5карбоновой кислоты с получением

175 г левовращающего N-.(l-метил-2»пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 7,78, т.пл, 187-187,5 С), Пример 28. N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин»б-карбоксамид.

8-Хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 1092 мл хлорсульфоновой кислоты, и по частям добавляют 106, г

2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновой кислоты при температуре

5-10ОС. Смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего ее вы= ливают на лед. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают

146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодноксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл, 114-115 C,âûõoä 91%).

8-Метилсульфамонл-2Н-3,4-днгидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят. 233 г водного раствора метиламина, а затем по частям 146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодноксепин-б-карбоновой кислоты при температуре 5-10 C. Смесь перемешивают, и осадок растворчют в воде. Раствор фильт-

17

18

716523 руют и обрабатывают 150 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 122 r 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1 ° 5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 145-146 С, выход 78%), Хлорангидрид 8-метилсульфамоил-.

-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную хо лодильником, вводят 220 г хлористого тионила и 177 г 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. Смесь нагревают, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом, Получают 188 г хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2н-3,4-дигидро-l,4-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты

{т.пл. 93-94 С, выход 100%).

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8- р0

-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 79 r

l-этил-2-аминометилпирролидина, 25

750 мл метилэтилкетона и постепенно

188 r хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидрО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоиовой кислоты при температуре 5-10 С.

Осадок хлорангидрида высушивают, промывают метилэтилкетоном H сушат.

После перекристаллизации из метилового спирта хлоргидрат растворяют в 850 мл воды. Раствор фильтруют, а затем основание осаждают добавле- ЗЗ нием 60 мл 20%-ного аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат. Получают

180 г И-(1-этил-2-пирролидилметил)—

-8-метилсульфамоил-27-3,4-дигидро- 40

-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида (выход 63,8Ъ, т.пл 144-145ОC) .

Пример 29. Хлоргидрат-N-(1-этил"2-пирролидилметил) -2,3-метилендиоксибензамида. 45

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 134 r

l-этил-2-аминометилпирролидина, 950 мл хлороформа и постепенно 183 r

2,3-метилендиоксибензоила при температуре 5-10оC. 50

После добавления 1 л воды хлороформ отгоняют, после чего остаточный раствор фильтруют.

После добавления 120 мл 20%-ного аммиака и э страгирования эфиром эфир-И ный раствор высушивают над карбонатом калия, а затем эфир отгоняют.

Полученное основание растворяют в 300 мл ацетона, а затем добавляют раствор 34 г хлористоводородной кис- ц) лоты в 330 мЛ ацетона. Осадок хлоргидрата высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 154 г хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2,3-метилендиоксибензамида (выход

49,7Ъ, т,пл, 126,5-128,5 C) .

l1 р и м е р 30. 4-(1,4-Бензодиок- 6 сан-7-этилсульфонил-5-карбонил) -1,4-диазабицикло(4,3) нонан.

В однолитровую закрытую колбу вво- .".. дят 41,5 r 1,4-диазабицикло-(4,3,0)-нонана и 300 мл хлороформа. ф

Смесь охлаждают до 5 С, а затем небольшими частями добавляют 87 г хлор ангидрида 7-этилсульфамоил-l,4-бенэо-диоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды добавляют 5 r активированного угля.

После фильтрования и удаления хлороформа маслянистый остаток растворяют в воде, а затем добавляют

30 мл 20%-ного аммиака. Полученный остаток высушивают, а затем перекрис- = таллизовывают из ацетона. Получают

40 г 4-(1,4-бензодиоксан-7-этилсульфонил-5-карбонил) -1,4-диазабицикЛо (4,3,0)нонана (выход 35%, т.пл. 147 С) °

Пример 31 ° Хлоргидрат-5(4-метил-1-пиперадинил) карбонил) -7-нитро-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.

7-Нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 160 мл уксусной кислоты, 160 мп уксусного ангидрида и 100 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают и добавляют раствор 40 мл азотной кислоты в 40 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 40-45 С, а затем охлаждают. Кристаллы отфильтровывают, высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 34 г

7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 246О С, выход 27%) .

Хлоргидрат 5-((4-метил-1-пиперазинил) -карбонил) -7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.

В закрытую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термометром вводят 22 мл воды, 22,5 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 10,5 r триэтиламина.

Смесь охлаждают до 10 С, а затем добавляют 14 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь перемешивают, что сопровождается повышением температуры. Образующееся маслянистое вещество охлаждают до

10 С, добавляют 11 г N-метилпипера о зина, а затем смесь перемешивают, что вызывает повышение темйературы.

Образующиеся кристаллы промывают водой, Получают 20,5 г 5-((4-метил-1-пиперазинил)карбонил) -7-нитро-1,4-бензодиоксана (выход 66,7Ъ, т ° пл, 218 С), 20,5 г полученного основания обрабатывают раствором 6 мл хлористоводородной кислоты (уд.вес, 1,18) в

100 мл воды. Кристаллы, образующиеся

716523

19 при охлаждении, промывают водой, а затем высушивают. Получают 20,5 r хлоргидрата 5-((4-метил-1-пиперазинил):карбонил) -7-нитро-1 4-бензодиокВ сана (выход 89, 4%, т. пл. 250 С) .

Пример 32. Хлоргидрат 5»((4-метил-1-пйперидинил)-карбонил)-7-((l-адамантилсульфонил))-1,4бензодиоксана.

7-(1-Р дамантил) сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты 10

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 187,5 г хлоргидрата адамантиламина, 500 мл соды и 1000 мл триэтиламина. Затем при .температуре ниже 15 С добавляют 280 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды и нагревают с 1,5 л дихлорметана. Органическую фазу отдепяют, а растворитель удаляют. Остаток об.рабатывают 1200 мл хлористоводородной кислоты, а затем осадок растворяют в 1200.мл воды и 120 мл соды.

Раствор фильтруют и обрабатывают

150 мл хлористоводородной кислоты. 25

Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 200 г 7-(1-адамантил) сульфамоил-1 4-бензодиоксан-5-карбоI о .новой кислоты (т.цл. 205 С, выход

51 ) ° . ЗО

Хлоргидрат 5-((4-метил-1-пиперазинил)карбинил)-7-f(1-адамантил)сульФамоил) -1,4-бензодиоксана.

В закрытую колбу емкостью 1 л, снабжениую мешалкой и термометром, вводят 500 мл диоксана и 43 r 7-(1-адамантил) -сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. После пе(емешивания смеси добавляют 12,5 r . триэтиламина, а затем небольшими количеотвами 17 r изобутилового эфира 4О хлбрмуравьиной кислоты.

После перемешивания смеси при тем пеРатуре 20 C вводят раствор 14 г

N- ìÈÃòèëéééåðàçééà в 50 мл диоксана.

Смесь перемешивают, а затем охлаждают.45

Образующийся хлоргйдрат, триэтиламина удаляют фильтрованием, фильтрат койцентрируют под вакуумом, а затем растворяюГ в 300-мл водЫ. Добавляют 15 мл хлорнстоводородной кислоты, после че- 5п гб раствор обрабатывают 20 мл аммиака.

Обраэующийся продукт растворяют в

500.мл кипящего зтанола, и раствор фйльтруют в горячем состоянии.

:.!," К фильтрату добавляют раствор

:хлорйстоводородной кислоты в абсолют;ном этаноле до рН 1. .,:. Образующиеся кристаляы вйсушивают, :промывают этанолом и сушат. Получают

37 r:хлоргидрата 5-((4-метил-1-пипера .-зинил) карбонил) -7- ((1-адамантил) суль .фамоил).-1,4-бензодиоксана (выход 58%, т.пл. 250 С) .

Пример 33. Хлоргидрат N-(пиперидиноэтил) -7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида. 65

7-Амино-1,4-бензодноксан-5-карбоновая кислота;

56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоиовой кислоты, 560 Мл абсолютного этанола и никель Ренея вводят в автоклав, после чего туда вводят водород под давлением 65 кг/см и при нагревании. Смесь затем перемешивают при 604С и обрабатывают раствором

50 мл каустика в 450 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 50 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают водой, и сушат, Получают 36,5 г 7-амико-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 220 С, выход 75%).

7-Хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 49 г

7-амико-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 200 мл воды и 50 мл хлористоводородной кислоты. Смесь охлаждают до 5 С, а затем добавляют раствор 17,5 r нитрита натрия в

38 мл воды. Суспензию затем выливают в раствор 20 r хлористой меди и

75 мл хлористоводородной кислоты.

Осадок высушивают, промывают и растворяют в растворе 42 r бикарбоната натрия в 420 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 100 мл хлористоводородной кислоты. Получают 50 г

7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.нл. 180 С, выход

92,7%) .

Хлорангидрид 7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 32,2 г 7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 64 мл хлористого тибнила. Смесь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлорнстого тионила с1тгоняют под вакуумом. Получают 35 r хлор-. ангидрида 7-хлор-1,4-бензодиоксанМ

-5-карбоновой кислоты (т,пл. 140 С, выход 100%), .Хлоргидрат N-(пиперидинозтил) -7-хлор-l,4-бенэодиоксана.

В закрытую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 150 мл метилэтилкетона и 22 г

N-(аминоэтил)-пиперидина. Смесь охлаждают, а затем добавляют суспензию 35 r хлорангидрида 7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты в 200 мл метилэтилкетона при температуре 15-20 C.

После перемешивания,образовавшиеся кристаллы высушивают, а затем промывают метилэтилкетоном. Получают 35 r хлорангидрида N-(пиперидиноэтил)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 64,5%, т.пл.

192 С), 2.

716523

Пример 34. N-Бутил-7-((1

-адамантил) сульфамоил) -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой и термометрой,:вводят 500 мл диоксана, 50 мл воды, 5

40 г 7-((1-адамантил) сульфамоил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 12,5 триэтиламина, Раствор перемешивают при температуре окружающей среды, после чего добавляют

17 г изобутилового эфира хлормуравьи" ной кислоты.

Смесь перемешивают, а затем вводят

10 г бутиламина. После перемешиваиия смеси диоксан удаляют.

Остаток растворяют в 200 мл воды в горячем состоянии. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, промывают водой, высушивают и снова растворяют в 250 мл ацетона при температуре кипения. Раствор отфильтровывают 30 в горячем виде. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, высушивают,промывают и сушат. Получают 26 r N-бутил. -7-((1-адамантил) -сульфамоил)- 1,4-бензодиоксан-5-карбоксамкда (т.пл. g$

l47oC, выход 46,4%) .

Пример 35. Оксадат-N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбокСамида (т.пл. 147 С, выход 46,4%). Щ

Н р и м е р 35. Оксалат N-(l»этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4бензодиоксан-5»карбоксамида.

8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. 35

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром, и трубкой для ввода азота, подают 171,5 r 2,3-диокси-4-метоксибензойной кислоты, 515 мл спирта, 280 мл каустика и

175 г дибромэтана. Смесь нагревают 40 прн кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают и выливают в 2,8 л воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 85 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, 45 промывают и сушат. После перекристаллизацин из диметилформамида получают

110 r 7-метокси-1,4-бензодиоксан-5»

-карбоновой кислоты (т.пл. 224-226 С, выход 57%). 50

Хлорангидрид 8-метокси-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 391 r хлористого тионила и 138 г 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при 50-55 С, и избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом.

Получают 151 г хлоргидрида 8-меToRcH 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой. кислоты (выход 100%) . 60

Оксалат N- (1-этил-2 -пирролидилметил)-8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.

В закрытую колбу, снабженную мешалКой и термометром, вводят 87 г 1-этил-6$

-У-аминометилпирролидина и 775 мл метилэтилкетона, а затем по частям добавляют 155 r хлоргидрида 8-метокси-1 4-бенэодиоксаи-5-карбоноI о вой кислоты при температуре 5 -10 С.

После перемешивания смесь растворяют в 1500 мл воды и метилэтилкетон отгоняют. Остаточный раствор фильтруют, а затем обрабатывают гидроокисью натрия. Маслянистый слой декантируют, а затем экстрагируют дихлормеТаном. Раствор высушивают над карбонатом калия, а затем дихлорметан отгоняют под вакуумом.

Получают 224,5 r N-(l-этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1» 4-бензодиоксан-5-карбоксамида.

197,5 г основания растворяют в

760 мл абсолютного спирта, а затем добавляют 67 г щавелевой кислоты в

195 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом,.а затем сушат.

Получают 208,5 г оксалата N-(1 этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 82%, т.пл, 129-130 С).

Пример 36. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метокси-7-сульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

8-Метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мейалкой, термометром и холодильником, вводят 1045 мл хлорсульфоновой кислоты, а затем по частям 110 г 8-метокси-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10 С, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем ее выливают в лед. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 159 г

8-метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (выход

98%) .

8-Метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 300 г

34%-ного аммиака, а затем по частям

159 r 8-метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис лоты при температуре 0-5ОC. Смесь перемешивают, а затем осадок растворяют в воде. Раствор фильтруют и обрабатывают 280 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают

118 г 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 247-248 С, выход 82%) .

Метиловый эФир 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 396 r метанола, а затем при охлаждении добавляют

114,5 г 8-метокси-7-сульфамонл-1,4,1

Яд} l«

23

24

716523

Пример 38. N-Бензил-7-диэтилсульфамоил»1,4-бензодиоксан-5гкарбоксамид.

7-Диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл воды, 100 мл дизтнламина и 200 мл триэтиламина, а затем по частям добавляют 140 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 20-30 С.

60

-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем ее вылйвают в 485 мл воды и 40 г карбоната натрия. Осадок высушивают, промы вают и сушат. Получают 110,5 г метилового эфира 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т .пл. 202-203 С, выход 92%) ° .

И-(1-Этил-2-пирролйдилметил) -8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бенэодиок.сан- -карбоксамид, В закрытую колбу вводят 150 r

8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодноксан-5-карбоксилата и 750 мл этилеигликоля, После растворения добавляют

127 r 1-этил-2-аминометилпирролиди- 15 на, и смесь нагревают при 50 С.:Остаточный раствор растворяют в 2 л воды и подкисляют 120 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок высушивают, промывают водой и сушат. 20

Затем осадок снова растворяют в

915 мл горячей воды, Раствор фильт руют, а основание осаждают аммиаком.

Осадок высушивают, промывают водой и сушат. Получают 144 r N-(1-этил- 5

-2-пирролидилметил) -8-метокси-7-сульфамоил« 1,4-бензодиоксан-5-кар5оксамида (выход 73%,т.пл. 110115 C) ° .--.— Пример 37. 4-(1,4-Бензодиоксан-5-Харбонил) -1,4-диазабицикло (4,3,0) нонан. - . . =" *

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 63 г

1,4-дйазабицикло(4,3,0) нонан и 400 мл. хлброфбрма и по частям добавляют . M

50 г хлорангидрид 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температу-. ре 10 С.

Затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды, и добав- Щ ляют 1 л воды. После подкисления уксусной киелотОй до рН 4, добавления сажи и фильтрования продукт осаждают аммиакой.: .:,, . ., в 45

После экстрагированйя дихлормета.ном раствор высушивают и "филь}труют. Растворитель удаляют под вакуумом,и полученный проДукт подвергают очистке перекристаллизацией из этайола. Получают 50 г 4-(1,4-бензодиоксан-5-карбониЛ)-1,4-диазабицикло(4,3,0)нонана (выход 69В, т.пл. 128 }С).

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем добавляют 500 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 300 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 117 r

7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 149 С выход 74%) .

N-БензиЛ-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, сйабженную мешалкой и термометром, вводят 37,8 г

7-диэтилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 40 мл воды, 12,5 г тризтиламина И 120 мл ацетона, Смесь охлаждают до примерно 1015 С, а затем добавляют 17,2 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты..

После добавления при температуре о

15-20 С 14,1 r бенэилдиамина и переМешивания смеси образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем подвергают очистке перекристаллизацией из этанола, Получают 33 r N-бензил-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксаи-5-карбоксамида (выход 68%,.т.пл. 125 С).

Пример 39. N-(1-Бензил-4пиперидил)-7-метилсульфамонл-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

В Закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 70 мл воды, 68,5 7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 25,5 г триэтиламина и 200 мл ацетона, а затем при температуре 15-20 С добавляют 34,5 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты.

После добавления при температуре

15-20 С 32 г l-бензил-4-аминопиперидина и перемешивания смеси образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат.

Образующийся продукт подвергают очистке обработкой раствором соляной кислоты с последующим осаждением гидроокисью натрия ° Осадок высушивают, промывают водой и сушат.

Получают 76 r М-(1-бензил-4-пиперидил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 68%, т.пл. 228 С, Пример 40. N-(1-Адамантил)-1,4-бензбдиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл хлороформа и 37,5 r адамантиламина, а затем добавляют по частям 50 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10"С. После перемешивания при температуре окружающей среды добавляют 1500 мл воды, а затем хлороформ удаляют под вакуумом. Основание, осажденное аммиаком, экстра716523

26

60 гируют дихлорметаном. После удаления растворителя остаток растворяют в этанольном растворе хлористого водорода. Образующиеся при охлаждении кристаллы высушивают, промывают, а затем сушат, Получают 20 г Н-(l-адамантил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 25%, т.пл. 137 С), Пример 41. Фосфат N-(1-бензил-2-пирродилилметил) -7-диэтилсуЛьфамоил-1,4-бейзодиоксан»5-карбоксамида.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 40 мл воды, 37,8 г 7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-. 5-карбоновой кислоты, 12,5 г триэтиламина и 130 мл метилэтйлкетона, а затем добавляют 17,2 r изабутилового эфира хлормуравьиной кислотм при температуре 15-20 C. .. После перемешивания смеси добавляют 25 г 1-бенэил-2-аминометилпирролидина при температуре смеси 15-20 С.

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем растворители удаляют. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и ЗОЛ мл воды.

После перемешивания растворитель декантируют и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель Удаляют. Полученное соединение растворяют в этаноле при температуре кипения и добавляют 18 г 85%-ной

Фосфорной кислоты. Образующиеся при охлаждении кристаллы высушивают, промывают охлажденным льдом этанолом, а затем сушат. Получают 56 r фосфата

N-(1-бензил-2-пирролидилметил)-7-диэтилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 79,6%, т.пл. 180ОС) .

Пример 42 ° Хлоргидрат N- (1 -бе из ил-4-пипериди н) -1, 4-бенэ одиоксан-5-карбоксамида.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мп хлороформа и 50 r 1-бензил-4-аминопиперидина. При температуре 5-10 С добавляют 50 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

После перемешивания смеси при температуре окружающей среды растворитель удаляют под вакуумом, и остаток растворяют в 300 мл воды. После осаждения основания добавлением аммиака воду удаляют, и полученный продукт обрабатывают соляной кислотой. Получают 75 г хлоргидрата N (1-бензил-4-пиперидил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 77%, т.пл.

205 С) .

Пример 43. Хлоргидрат N— (1-этилпирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида.

8-Меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-кар%ононая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят раствор

И

ЗЗ

106 r 8-хлорсульфонил-2Н-3, 4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты и 159,5 г олова в 273 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при нагревании при 40-45ОС, а затем добавляют 705 мл концентрированной соляной кислоты. После нагревания при 55-60 С раствор охлаждают ° Осадок высушивают, промывают и сушат, Получают 65 г 8-меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой киСлоты (т.пл. 99,5-100 С выход 80%) °

8-Этилтио-2Й-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную холо дильником, вводят 86 r 8-меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-

-карбоновой кислоты, 152 мп воды, 76 мл соды и 58,5 г этилсульфата.

Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем ее охлаждают, Добавляют 150 мл воды, после чего раствор фильтруют и обрабатывают 60 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 88 r 8-этилтио-2Н-3,4-дигидюо-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 66-67 С, выход 91%), 8-Этилсульфонил-2Н-3,4 дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 88 r 8-этилтио-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты в 528 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавляют 210 мл перекиси водорода.

Раствор нагреваЮт, и уксусную кислоту удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 180 мл воды и охлаждают.

Осадок высушивают, промывают и сушат.

Получают 90 г 9-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5- бенэодиоксепин-б-

-карбоновой кислоты (т.пл. 142-143 С, выход 91%), Хлорангидрид 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б.—

-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 75 г хлористого. тионила и 90 г 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты. СМесь нагревают при 45-50 С и избыток хлористогО тионила удаляют под вакуумом. Остаток обрабатывают петролейным эфиром, а затем высушивают, промывают и сушат.

Получают„ 94 r хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3, 4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл, 105-110ОС, выход 98%) .

Хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-З, 4,-дигидро-1, 5-бензодиоксепин-6-карбоксамида.

B закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 39,5 r

1-этил-2-аминометилпирролидина в

716523

282 мл хлороформа, а затем по частям добавляют 94 г хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С. Смесь нагревают, а затем выливают в воду. Водную фазу охлаждают, фильтруют и обрабатывают 30 мл соды, Осадок экстрагируют дихлорметаном, и органическую фазу высушивают над карбонатом калия.

Растворитель отгоняют, остаток раство-1О ряют в изопропиловом спирте и обрабатывают раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте; Осадок высушивают, промывают спиртом и сушат.

Получают 98 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро 13

-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида (т,пл. 141-142 С, выход 73%) .

Пример 44. 5- f(4-Метил-1-пиперидинил)карбонил)-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан. 20

6,7-Дибром-1,4- бензодиоксан-5-карбоновая кисЛота>

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, воронкой для введения реагентов . и холодильником, вводят 1440 мл уксус-щ ной кислоты и 360 r 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.,Смесь нагревают до 55ОС, а затем добавляют по частям раствор 700 r брома в 360 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до

120 С, а затем охлаждают до 15 С.Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 332 г

6,7-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 212 C) . Структура подтверждена анализом ЯМР. 35

6,7-Дибром-l,4-бензодиоксан-5-карбононая кислота.

В, закрытую колбу вводят 166 r 6,7- 40

-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую ° кислоту и 500 мл уксусной кислот}}}.

Смесь нагревают до 37 С, а затем добавляют раствор 60 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 60 мл уксусной и серной кислот,,в качестве катализатора. После нагревания при 50 С .смесь выливают в холодную воду при перемешивании ° Осадок высушивают, промывают водой и сушат, Получайт

107 г 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бейзодиоксан-5-карбоновую кислоту (т.пл.

237ОС) . Кислоту подвергают очистке обработкой раствором 50 r бикарбоната натрия s 500 мп воды и осаждением хлористым водородом, Осадок высуши- ээ вают, промывают и сушат. Получают кристаллы (т.}}h. 238 С, выход 61%), Структура подтверждается анализом спектра ЯМР.

Хлорангидрид 6,7-дибром-8-нитро- ®

-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 96 г

6.7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан у

-5-карбоновой кислоты и 200 мл хлористого тионила. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл изопропилового эфира, а затем,растворитель удаляют и продукт высушивают на воздухе.

Получают 91 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 215 С, выход 91%) .

5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбоHHJlj-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 400 мл метилэтилкетона и 11 r метилпипераэина. Смесь охлаждают до 10 С.

Затем добавляют по частям 41 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при .температуре ниже 20 С. После перемешивания смеси кристаллы высушивают, промывают метилэтилкетоном и сушат, а затем растворяют в воде и повторно осаждают добавлением 50 мл

20Ъ-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 33 r 5-((4-метил-1 -пиперазинил) карбонил1 -6,7-дибром-8-нитро-1,4-бенэодноксана (т.пл. 164 С, выход 69,6%) .

Пример 45. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, Аналогично, но заменяя метилпиперазин на 1-этил-2 -аминометилпирролидин, получают И (1-этил-2-пирролицилметил)-6,7-дибром-8-нитро-l,4"бензодиоксан-5-карбоксамид (т.пл..

213 С, выход 65%) .

Пример 46 ° N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

К 8-Амино-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоте, 100 мл соды и 10 r палладированного угля вводят водород под давлением 40 кг/см при нагревании до 50 С. Смесь фильто руют, а затем обрабатывают 95 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промынают и сушат.Получают 42 r 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.

186 С, выход 83,7%).

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8-амико-1,4-бензодиоксан- 5-карбоксамид.

По методике, описанной в примере 2, 42 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты нагревают с метанолом, и полученное соединение обрабатывают 33 r 1-этил-2-аминометилпирролидина, а затем раствором

13 г хлористонодородной кислоты н безводном спирте. Получают 49 г дихлоргидрата И-(1-этил-?-пирролидилметил) -8-амино-1,4-бензодиоксан29

716523

-5-карбоксамида (т.пл. 173 С, выход бОЪ) .

Пример 47. 5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбонил) -8-хлор-1,4-бензодиоксан.

8-Хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 29,3 r

8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоно- вой кислоты и 30 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают до

40 С, а затем охлаждают до .5ОС и добавляют по частям раствор 10,5 г нитрита натрия и 20 мл воды при тем-, пературе 5-10 С. Смесь перемешивают, а затем выливают в раствор 12 г хлористой меди в 45 мл соляной кислоты (уд.вес 1,18) при температуре ниже

30 С. Осадок высушивают, промывают соляной кислотой и водой, а затем растворяют в 200 мл воды и 25 г бикар-Я боната натрий. Раствор фильтруют и обрабатывают соляной кислотой. Осадок высушивают, промывают водой и сушат.

Получают 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты т.пл. 5

195 С, выход 62%).

5-((4-Метил-1-пиперазинил)карбонил)-8-хлор-l,4-бензодиоксан.

По методике, описанной в примере

33, 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты обрабатывают хлористым тионилом, и полученный ангидрид 8-хлор-1 4-бензодиоксан-5-каро боновой кислоты (т.пл. 83 С) обрабатывают 10, 5 г метилпиперазина. По-. лучают 14 r 5- ((4-метил-1-пипераэинил) -карбонил) -8-хлор-1,4-бензодиоксана (т.пл. 260 С с разложением, выход 50,54).

Пример 48, N-(4-Этил-2-пирролидилметил)-8-ацетамино-1,4- 40

-бензодиоксан-5-карбоксамнд.

8-Ацетамидо-l,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота. . В закрытую колбу вводят 43 г

8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой g$ кислоты и 72 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавляют 24,5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревают при 60-70 С, а затем охлаждают. Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат. Получают

44 r 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 233 С, выход 84%).

N-(1-Этил-2-пирролидилмЕтил)-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5 -карбок55 с амид.

По методике, описанной в примере

31, 8-ацетамино- 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатывают. изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидином. Получают N-(1-зтйл-2-пирролидилметил) -8-ацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид. Структура подтверждена спектром ЯМР. 65

Пример 49, N- (Диэтиламиноэтил) -7-нитро-8-ацетамино-1,4-бенэо-. диоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу вводят 42 г 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 75 мл уксусной кислоты и 75 мл уксусного ангидрида, а затем добавляют раствор 17,5 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 17 мл уксусной кислоты, что приводит к повышению температуры. После растворения и кристаллизации добавляют 50 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают зри 40-45 С, а затем охлаждают до о

20 С. Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат, Получают смесь (1:1) 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

Выделяют 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту, а затем обработку проводят по способу, описанному в примере 31, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и диэтиламиноэтиламином.

Получают N-(диэтиламиноэтил)-7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Структура подтверждена спектром МЯТ.

Пример 50. N-(1-Аллил-2-пирролидилметил) -7,8-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

7,8-Аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

В автоклав вводят 73 г смеси (1:1)

7-нитро-8-ацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 90 мл воды, 4,5 мл гидроокиси натрия, некоторое количество никеля Ренея и водород под цавлением 50 кг/см . После окон2. чания поглощения водорода никель от фильтровывают, и раствор обрабатывают 12 мл соляной кислоты, а затем раствором 3,5 г нитрита натрия в

10 мл воды при температуре 20-25 G.

Полученный осадок высушивают, промывают, а затем обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия. Смесь подкисляют, а затем остаток высушивают, промывают и сушат. Получают

3 r 7,8-азимидо-1,4-бенэодиоксан-.

-5-карбоновой кислоты (т.пл. 260.С с разложением, выход 59%), N-(1-кэллил-2-пирролидилметил)—

-7,8-азимидо-1,4-бенэодиоксан- -карбоксамид.

7,8-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатывают

N-оксифталимидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Полученный карбоксилат фталимнда обрабатывают

1-аллил-2-аминометилпирролидином.

Получают N-(1-аллил -2-пирролидилметил) -7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, структура которого подтверждена спектром ЯМР.

716523

Пример 51. N- (2-Пиримидил) - В круглодонную колбу емкостью мл, сна женную мешалкой, холодиль-6-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбокса" 250 мл снабженную м ником и термометром, вводят 56 мл

6-Нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбо ° новая кислота. хлористого тионила, 28 г б-хло -1 4хлористого ти, 28 б хлор-l,4-бе нэ одиоксан-б-карбоновой кислоты.

В закрытую колб е у мкостью б л, $ Смесь кипятят с обратным холодильником снабженную мешалкой и термометром, . в течение 30 мин Иэб вводят 1600 мл уксусной кислоты мин, э ыток хлористого мл уксусной кислоты, тионила удаляют отгонкой под вакуумом.

1600 мл уксусного ангидрида, 1000 г Получают 28,5 г хлоранги и б1,4-бензодиоксан-5-ка бонов г хлорангидрида б-хлор-кар оновой кис- -1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислолоты. Смесь нагревают до 40 С и до- 0 ты (т.пл. 50 С, выход 93%) . бавляют раствор 400 мл азотной кислоты в 400 — иримидил — -хлор-1,4-бензомл уксусной кислоты. Пос» диоксан-5-карбоксамид. ле введения укаэанных реагентов смесь В круглодонную колб перемешивают п и 40-450С у емкостью р — в течение 500 мл, снабженную мешалкой и термо2 ч, а затем ее охлаждают о 5 до 5 С. метром, помещают 280 мл метилэтилкеОсадок высушивают, промывают 600 мл тона, 13 г 2-аминопиримидина. Смесь уксусной кислоты, затем водой и су- охлаждают до 10 С б г -нитро- . измельченного хлорангидрида 6-хлор- -1,4-6енэодиоксан-5-карбоновой кисой кис- . -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кисло лоты, структура которой подтверждена ты, и перемешивают в течение 2 ч аточные «0 что приводит к повышению температужидкости разбавляют 25 л воды и- полу- ры Смеси до 20 С П ченнйй осадок выс ваю до . олученные кристалводой и с а

ысушивают, промывают лы отфильтровывают промыв 30 уш т. Получают б-нитро-1,4- метилзтилкетона, а затем растворяют

-бенэодиоксан-5-карбоновую кислоты в 250 (т.пл. 188 С) .в мл кипящей воды. Раствор обраЯ батывают 10 wI едкого натра (36 Be). сан- -карбоксамида.

"бензодиок- После фильтрования получают 12 г проВ автоклав вводя 195 б т г -нитродукта, который повторно кристаллизу -1 4-бензо иокс -5- б

Г сан- -кар оновой кис- лиэации осадок отфильтровывают IIpoмл зтанола, некоторое котво никеля Ренея, Смесь ги и30 мывают,. сушат. Получают 9,5 г N-(2руют под давлением водорода 35 кг/см -5-карбоксамид. сь гидри- -пиримидил) -б-хлор-1,4-бензодиоксанцают нйкель при 60 С в течение 1 ч, затем охлаж- Аналогично получают 19,5 г 5-((4-метил-1-пипераэинил) карбонил)—

-б-нитро-l,4-бензодиоксана (т.пл. раствора хлористого водорода 5 2054с разл) (23 г/100 мл). Осадок отфильтровыВайт выс в П

Пример 52, И-Диэтил-7ушивают. олучают 115 г -циклогексилсульфамоил-1 4-бензохлоргидрата б-амино-1,4-бензодиоксан- циоксан-5 рб

0 циоксан- -карбоксамид.

- 5-карбоновой кислоты (т.пл. 160 .С, выход 57 5Ъ),,0 7-Биклогексилсульфамоил-1,4-бенI Ф эодиоксан-5-карбоновая кислота, 6-ХлоР-1,4-бензодиоксан-5-каР о- - В круглодонную круглодонную колбу емкостью новая кислота .

500 с

В круглодонную колбу;,емкостью циклогексиламина Йоб ексиламина. о авляют по час-. мл, снабженную мешалкой. термО тям влажную 7-хлорсульфонил-l,4метром и капельной воронкой, ввод 45 -бензодиоксан-5- б и ксан- -кар оновой кислоты

5 г хлоргидрата б-амино- 1,4-бензо- при температуре 20-30 С. Смесь педиоксан-5-карбоновой кислоты, 116 мл ремешивают при комнатн и т при комнатной температуводы. Добавляют 28 мл соляной кислоты ре в течение 3 ч а . а ч, а .затем раствор (удельный вес 1,18), и смесь охлаж" обрабатывают 30 г угля 38. После дают до температуры -5 С ° Фильтрования добавляют 300 мл .солядобавляют раствор 17,5 нитрита нат- ной кислоты (уд.вес 1 18) О а р ды йри темйературе -. перекристаллиэовывают, промывают воия в 38 мл во

-5 С. Смесь перемешивают в течение . дой, сушат. Получают .92 r 7-цикло и75

l ч, Добавляют 20 г хлористой меди . гексилсульфамоил-1 4-6 амоил-, — ензодиоксани мл соляной кислоты. Смесь остав- -5-карбоновой кислоты ( ляют на ночь, а затем фильтруют.Оса«.55 лоты т,пл, 150 С) .

О

N-Диэтил-7-ци л- -циклогексилсульфамоилдок промывают водой, сушат при 50 С лодонную колбу емкостью и подвергают очистке обработкой сажей В круглодонную б в щелочном растворе (200 wi"воды и 250 мл снабженну о

25 мл едкого натра 36 Be), а затем метром, вводят 34,1 г 7-циклогексилдобавляют 25 мл соляной кислоты. По- 0 сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карлучают 40 r б-хлор-1,4-бензодиоксан- боновую кислоту 35

-5о

-карбоновой кислоты.(т.пл. 162 С, тризтиламина. Добавляют 100 мл ацевыход .д Ы ° тона, и смесь охлаждают до 10 С. иэо утилового эфира

Хлорангидрид б-хлор-1,4-бенэодиок- Добавляют 14 г иэобути " ф сан-5-карбоновой кислоты. . 65 хлормуравьиной кислоты и смесь вы716523

34 пержив нот при псремешивании в течение 30 мин прн комнатной темпера- туре, Вводят 7 г диэтиламина при тем о пературе 15-20 С. После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляют под вакуумом, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 180 мл абсолютного этанола и обрабатывают 3 r сажи. После фильтрования и кристаллизации получают 23 г

N-диэтил-7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида

10 (т пл 201о С)

Пример 53. Хлоргидрат N-(4-метил-7-пиперазинил) -7-нитро-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида.

Хлорангидрид 1,4-бенэодиоксан-5- 15

-карбоновой кислоты.

В круглодонную колбу емкостью

250 мл, снабженную мешалкой, термо- метром и обратным холодильником, вводят 112 мл хлористого тионила,, ф

56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-

-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают и при нагревании добавляют 1 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при температуре Ки- 25 пения избыток хлористого тионила удаляют перегонкой под вакуумом. Получают 61 г хлорангидрида 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 108 С, выход около 1004) . З0

N-(4-Метил-1-пипераэинил)-7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

33 r 1-амино-4-метилпипераэина растворяют в 630 мл метилэтилкетона.

Смесь охлаждают до 10"С и вводят по М частям 61 г хлорангидрида 7-нитро-.

-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение

2 ч, а затем осадок отфильтровывают, промывают 150 мл метилэтилкетона, 40

Полученный продукт подвергают очистке преврашением в основание (т.пл . 2120С; и обработкой .раствором хлористого водорода в этаноле, Получают 45 r

N-(4-метил-1-пиперазинил) -7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл, 210 С с одним молем воды).

П p H M e p 54. X e eHrH H N-(l-аллил-2-пирролидилметил)-6,7-аэимидо-1,4-бенэодиоксан-5-карбокса- 50 мида.

1;4-Бензидиоксан-6,7-динитро-5-карбоновая кислота.

В круглодонную колбу емкостью

500 мл, снабженную механическОй мЕшалкой и термометром, вводят 165 мл И азотной кислоты (уд.эес 1,49) . Добавляют 90 r 1,4-бензодиоксан-5-кар- боновой кислоты при -10 С. Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 60

1 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 50"С, а затем подвергают очистке перекристаллизацией из уксусной кислоты. Собирают 87 г 1,4-бенэодиоксан-б,7- 65

-ди гидро-5-карбоновой кислоты (т,пл. 2)1 С) .

6,7-Диамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.

В автоклав емкостью 1 л вводят

135 г 6,7-динитро-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 500 мл воды

50 мл едкого натра, и гидрируют под давлением 80 кг в присутствии никеля

Ренея. Смесь нагревают до 100 С в течение 2 ч, а затем охлаждают, фильтруют, никель промывают на фильтре

200 мл воды и фильтраты соединяют.

Образец подкисляют соляной кислотой с образованием дихлоргидрата 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, который отфильтровывают, промывают, сушат (т.пл. 153 C) .

6,7-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

Фильтрат, полученный как показано выше, вводят в двухлитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром. Добавляют по каплям раствор 35 г нитрита натрия в

70 мл воды при температуре 20-25 С.

Кристаллизующийся продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают при 50 С. Получают 96 г 6,7-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (выход 87Ъ) . Структура подтверждена спектром ЯМР.

6,7-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидокарбоксилат.

74 r 6,7-азимидо-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 1 л диметилформамида, 57 г N-оксифталимида, 74,5 дициклогексилкарбодиимида нагре0 вают при 90 С в течение 30 мин, После охлаждения до 20 С кристаллы отфильтровывают, промывают 150 мл диметилформамида. Фильтраты упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают.

400 мл метанола. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают

80 r 6,7-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидо-карбоксилата (т.пл. вы-, ше 250 С, выход 65,6Ъ) .

Хлоргидрат N- (1-аллил-2-пирролидилметил) -6,7-азимидо-l, 4-бензодиоксан-5-карбоксамида.

В круглодонную колбу емкостью

1 л, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 92 r б, 7-азимидо-l,4-. бенэодиоксан-5-фталимидокарбоксилата, 500 мл диметилформамида.

Добавляют 45 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

После упаривания растворителя остаток обрабатывают 500 мл горячего ацетона.

После фильтрования к йильтрату добавляют 60 мл этанольного раствора хлористого водорода. Продукт отфильтровывают, промывают, перекристаллиэовывают. Получают 50 г хлоргидрата

И-(1-аллил-2-пирролидилметил) -6,7-азимидо-l,4-бензодиоксан-5 -карбок—

716523

36 самида (т.пл. 255 С) . Структура подтверждена ИК-спектром и спектром ЯМР.

Пример 56. 5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбонил)-6,7-динитро-1,4-бензодиоксан, 6,7-Динитро-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидокарбоксилат.

В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 54 r 6,7-динитро,-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты и 400 мл диметилформамида. Добавляют при перемешивании 34,2 г . М-оксифталимида и 44,4 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь нагревают до 90 С в течение 30 мин, а затем охлаждают до 10 С. После фильтрования уменьшают объем Фильтрата при поl ниженном давлении, и остаток перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 67,5 г 6,7-динитро-1,4-бензодиоксан-5-.N-Фталимидокарбоксилата (т.пл, 225ОС, выход 81,3%), 5-((4-Метил-1-пиперазинил)карбонил) "6,7-динитро-1,4-бензодиоксан.

67 г 6,7-динитро-1,4-бензодиоксан-.

-5-М»фталимидокарбоксйлата растворяют в 400. мл диметилформамида. Добавляют

20 г N-&ev xtnmnepаэина, и смесь перемешивают в. течение 2 ч. После упаривания растворителя под вакуумом к остатку добавляют 1 л воды. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ диметилформамида. Получают:

40 r 5-((4-метилпиперазинил)карбонил) -6,7-динитро-l,4-бензодиоксана (т.пл. 254 С), Пример 56. N-(1-Пиперидинопролил)-6,7-диацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.. .По методике, описанной в примере 53, 6,7-диацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту (полу« чаемую ацетилированием 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кйс.лоты) конденсируют с 1-пиперидинопройиламином в присутствии изобутиФ лового эфира хлормуравьийой кислоты.

Получают Я-(1-пиперидинопропил) -6,7+диацетамино-1 4-бензодиоксан-5Р о, -, -карбоксами,й (т.лл. выше 250 С с - разложением).

Пример 57, 5-((4-Метил-l-пипераэинил) карбонил) -7-амино-1,4-.бензодиоксан.

По,методике, описанной в примере

2, 7-амино-1,4-бензодиОксан-5-кар— боновую кислоту обрабатывают метанслом, а затем проводят реакцию полученного сложного эфира с N-метилпиперазином. Получают 5-((4-метил-1-пиперазинил) карбонил) -7-амино-1,4-бензодиоксан (т.пл. 170 С).

Пример 58. Хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил) -1,4«бензодиоксан-5-карбоксамида.

По методике, описанной в примере 17, проводят реакцию хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с 1-этил-2-аминометилпирролидином, и получают хлоргидрат N-(l-этил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл. 149-150 С).

Формула изобретения

1, Способ получения производных

2,3-алкилен-бис(окси)бензамидов общей формулы Х COND о> о.. ®, где А-С(-C> — алкиленовая цепь, 20

R — атом водорода С -С -алкил р или ;руппа

Зг

Ra где  — одинарная связь, С -С -алкиленовая цепь, R — атом водорода, С вЂ .С алкил или R и В образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, Ва — атом водорода, Сг-С4-алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил или бензил, или и и R> вместе с атомом азота,. а которыми они связаны, образуют пи35 перидиновое кольцо, R — атом водорода, С -С4-алкил, 1 адамантил, бензил или пирймидинил, R и R< — вместе с атомом азота, 4 с которым они связаны, образуют пипер разиновое кольцо или диазобицикло (4,3,0) конан, Х. -- атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная ацетилом аминогруппа, или нитрогруппа, Y - атом водорода или галогена, неэамещенная или замешенная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсульфонил С1-С4 или сульфонилгруппа за. (3

50 мещенная группой -1г в которой

В и R4 — атом водорода, алкил

С1-С4, циклогексил или адамантил, Е - атом водорода или галогена, я аминогруппа, замешенная ацетилом или нитрогруппа, причем Х и Y или

Y u Z могут быть соединены через гетероатомы с образованием триазольного кольца, или их оптических изото меров, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей

Формулы II cOO о ((() 716523

38

Составитель И Дьяченко редактор Л, Емельянова Техред N .Ïåòêî КоооекторС.шекмар

Заказ 9556/49 Тираж 495 Подписное

ЦЯИИПИ fасударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4Л филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 где h,, X, Y u Z имеют указанные значения, D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси-, низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил или фталимидоксигруппа, подвергают взаймодействию с аминбм общей формулы III S где R u R имеют указанные значеf

10 ния, или с продуктом его взаимодей-. ствия с треххлористым фосфорбм c последующим выделением целевого про- дукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров, 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ н и с я тем, что, в случае когда

D-оксигруппа, процесс проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазолида.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Бюлер K., Пирсон Д., Органические синтезы. И., Мир, 1973, т..13

384.

Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 7-О-алк|Илногарола формулы,(I),10,ОН О он OR,оснЬснз,где R—алкил с 1—4 атомами у;гл€рода

Изобретение относится к новым производным таксана III формулы 1, в которой R1 - H; R14 - H, C2-C9-алканоил, незамещенный атомом галогена, или R1 и R14, взятые вместе, представляют собой карбонил или низший алкилиден; R7= R10 - H, три(низший алкил)силил или C2-C9-алканоил, незамещенный или моно-, ди-, тризамещенный атомом галогена; R13 - H, -COCHOHCH-(C6H5) NHCOC6H5 или -COCHOHCH (C6H5)NHCOOC(CH3)3-группа; Ас - ацетил, эти соединения обладают противоопухолевой активностью

Изобретение относится к сосудосуживающим /(бензодиоксан, бензофуран и бензопиран)-алкиламино/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, или их стереохимическим изомерам, где X = O, CH2 или прямая связь; R1 = H, C1-C4 алкил, R2 = H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, R3 = H, C1-C4 алкил; или R2 и R1 взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -/CH2/m-, где m = 4 или 5; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы -/CH2/n-, где n = 2, 3 или 4; или R3 может обозначать связь, когда R1 и R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH= -, -CH= CH-N= или -CH=N-CH=; где один или два водородных атома замещены атомом галогена, C1-C6 алкоксигруппой, C1-C6 алкилом, CN, NH, моно- или ди(C1-C6 алкил) аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкиламинокарбониламиногруппой, R4-H или C1-C6-алкил; Alk1 обозначает двухвалентный C1-C3-алкандиильный радикал, A обозначает двухвалетный радикал формулы /a/, /b/, /c/, /d/, /e/, где каждый R5=H или C1-C4-алкил, где каждый R6=H или C1-C4-алкил, Alk2 обозначает C2-C15-алкандиил или C5-C7-циклоалкандиил, и каждый "р" обозначает 0, 1, 2, R7 и R8 каждый независимо является H, атомом галогена, C1-C6 алкилом, гидроксилом, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6 алкоксигруппой, цианогруппой, амино C1-C6 алкилом, карбоксилом, нитро- или аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкилкарбониламиногруппой или моно- или ди-(C1-C6)алкиламиногруппой, при условии, что исключается /2-/ (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метил/-амино/-этил-гуанидин

Изобретение относится к способам получения таксанов с боковой цепью и их интермедиатов и к новым соединениям формулы III, полученным этими способами
Изобретение относится к способу очистки 10-дезацетилбаккатина III и таксотера
Наверх