Способ получения -алкилированных аминов
г
Союз Советских
Социалистических республик
ОПИСАНИЕ изоаеетения, к плтюнт (»718ОО7 В / о, s
2 (51) М. Кл, С 07 С 87/62//
А 61 К 31/13 (61) Дополнительный к патенту .— (22) Заявлено 28.01.77 (21) 2444807/23-04 (23) Приоритет (32) 29.01.76
653362 26.11,76 (31) 745284 (33) США
Гевударстввннвй квмнтет
СССР ав делам нввбрвтвннй н вткрытнй
Опубликовано 25.02.80. Бюллетень № 7
{53) УДК 547.233..07 (088.8) Дата опубликования описания 28.02,80
Иностранцы
Пауль Герард Маттнер, Джозеф Антонио Смит и Вильям Джозеф Хулихан (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Сандос АГ" (Швейцария) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛИРОВАННЫХ АМИНОВ
Il
-С
Предлагается усовершенствованный способ получения й-алкилированных аминов общей
- формулы R1 — Н вЂ” Rg
®3
Х (1)
Емт
- где Ri u нт,— каждый алкил с 1 — 3 атомами углерода, причем сумма углеродных атомов больше или равна 4;
Яз и R4. — каждый водород, фтор, хлор; неразветвленный алкил или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода или трифторметил, причем Й4 находится в положении 5 или 6 и и А> и 84 одновременно не могут означать трифторметил или
R3 и R4 вместе образуют алкин лендиоксигруппу с 1 — 2 атомами углерода.
X — группа — CN, — COOR, где R — водород или алкил с 1 — 5 атомами углерода, или группа общей формулы
/ f где у и у — каждый водород, фтор, хлор, неразветвленныи алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, причем Y и У, одновременно не могут означать трифторметил, которые нахЬдят применение в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных веществ.
Известен один способ получения N-алкилированных аминов общей формулы 1 где R> и
Rg — метил, алкилированием соо1ветствующего первичного амина алкилгалогенидом, в частности изопропилгалогенидом. Длительность процесса до 5 дней (1).
Недостатками данного способа являются длительность процесса и использование дорогостоящего алкилирующего агента, что в целом усложняет весь процесс.
ОПИСА НИ"
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик нн718008
К ПАТЕНТУ (61)Дополнительный н патенту (22) ЗаяВлЕко 09,12.76 (21) 2428OOI/23 04
2 (51) М. Кл.
С 07 0 2I7/10
А 61 К 31/47 (23) Приоритет - — (32) 10.12.75
20.10.76 (31) 50589/75 (33) Великобритания
45028/76 .
Опубликовано 25.02.80. Бюллетень № 7
Гооударотввнный хоихтвт
СССР оо долом изоорвтвннй и открытий (53) УДК 547.831. .7 (088.8) Дата опубликования описания 28.02.80 (72) Авторы. изобретения
Иностранцы
Джон Бедфорд Стенлэйк, Роджер Дэвид Вэйг, Джордж Генри Дьюэр, Джон Эрвин (Великобритания) и Нирмал Чандра Дхар (Бангладеш) Иностранная фирма
"Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА, АСООЬОС
11 1
3х
ОВ
Изобретение относится к способам получения производных изохинолина.
Известен ряд изохинолиновых производных, обладающих биологической активностью (1). где Е и Z> одинаковые или различные, каждый из которых представляет собой метилендиоксигруппу или от одной до трех метоксигрупп;
Вт и R одинаковые или различные,. каждый из которых является алкилом, имеющим,.
1 — 3 атома углерода, прон-2-енилом или проп° 2-нннлом; ттз и ", одинаковые или различные, каждый из которых является бензильной нли фенетильной группой, в которой фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими
Предлагаемым способом получают новые tlpoизводные изохинолина, обладающие биологической активностью.
Предлагается способ получения производных изохинолина общей формулы галоидами, алкоксигруппой, имеющей 1 — 3 атома углерода, или метилендиоксигруппой;
15 А и В, одинаковые или различные, каждый из которых является алкиленовым радикалом, содержащим 1, 2 или 3 атома углерода;
L,является алкиленовой цепью, содержащей
20 2 — 12 атомов углерода или группой L, 0 Lz, в которой каждый иэ L и Lq является алкиленом, имеющим, по крайней мере, два атома углерода, а взятые вместе 1, и .2 имеют до I I атомов углерода, Х является анионом, 718008
5 !
N,N -4,13-диокса-3,14-диоксогексадецилен-1,1б-бис--TeiparHgpolIarraaepHH, вязкое масло;
М,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1, !0-бис-(+)-тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 47 — 49 С;
N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10- (1,2, 3,4 - тетрагидро- 1 - (3",4" -диметоксйбензил) 8, 7 -метйлендиоксиизохинолин), бесцветное твердое вещество, т. пл. 49 — 50 С;
N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридеш1лен-1,13-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-1 - (3",4"-диметокси- бензил) -6,7 -метилендиоксииэохинолин), бесцвет ное вязкое масло;
N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1 -GenaHrIизохинолин), бесцветное масло;
Й, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1 ;22,3,4" тетрагидро-6,7 - диметокси-1- (4"-ме "- - токсибензил) изохинолин), бесцветйое вязкое масло;
И; и -4,7,10- триокса-3,1 l-диоксотрцдсцилен-1, 13- бис-йтрагидропапаверин, бесцв егное "полутвердое вещество, и соответствующие соли общей формулы 1, а именно:
N, N -диметил N; N -4,13-диокса-3,14-диоксогек.Ъ сздецилен-1,16-бйс-тетрагидропапаверйний-дийодид; т; пл. 119 — 123 С;
N,NГ-диметил- N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1, 10- бйс- (й) -тетрагндропапав ер пп й-дийодид, т. пл. 120 — 130 С;
N, N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (+)-папавериний-димезилат, т.пл.99—
108 С*(получен iio.ìåòîäèêå йримера 1);
N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-дйоксодецилен-1,10-бис- (!,2,3,4 -тетрагидро-1 - (3",4"-ди< метоксибензил) -6,7 ; метилендиоксийэохинолиний)дийодид, т. пл. 144 — 148 С;
M,N -дйметил- N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-1 - (3",0"-диметоксибензил) -6,7 - метилендиоксиизохннопиннй)-дийодид, т. пл. 122 — 129 С;-Й,!ч -диметил- М, N -диокса-3,8-диоксодецилен-1,10- бис- (1,2,3,0 - тетрагидро-6,7 -диметокси-1 -бензилизохинолиний)-дийодид, т. пл. 141—
145 С;
N,N -диметил- N,N -4,7-, диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (!,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1 - (4"-метоксибензил)-изохинолиний)-дийо щп, т. пл. 143 — 150 С; . N,N -диметил-N,N -4,7,10-триокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 119-128 С.
Пример 5. Основание N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-(Д -(— ) -тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл.4749 С, (а) Р— 58,2,(с = 1,323 в хлороформе), и соответствующий N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-6ис.Ä- (— ) -тет8 рагидропапавериний-димезилат, т, пл. 105а) — 559 (c 0948 в ме) получают по методике примера 1.
Затем 0,58 г основания и 5 мл перегнанного метилйодида кипятят с обратным холодильником в 10 мл сухого бенэола в течение 6 ч, Выпавшее в осадок твердое вещество перекристйллизонывают из метанола раствор по каплям прибавляют к 500 мл сухого эфира, профильрованного при механическом перемешивании. Белый хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают сухим эфиром и сушат в вакууме над Р О, получают N,N -диметил-N, Й -4,7-диокса- 3,8-диоксодецилен-1,10-бис-Д- (— )! 5 -тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 122—
125 С, (а)зо — 489 (с = 1,208 в хлороформе) ., Пример 6. Исйольэуя методйку, описанную в примере 5, получают:
2О N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- L-(+)-тетрагидройапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 48 — 50 С (e) +58,9 ° (c =
= 1,021 в хлороформе);
N N .д щезил цф-4,7 -диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-1 - (+) -тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 105 — 114 С, (аф + 56,4 (с =
= 1,140 в хлороформе);
N,N -диметил- N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-!,10-бис-1- (+) -тетрагидропиридиний-дийодид, ЗО т пл 122 — 126 С (а)го + 48 1 (c = 1 105 в хлороформе).. "
Пример 7. 2,07 г Д-(+)-тетрагидропапаверина в сухом бензоле прибавляют по каплям к 7,66 r 1,5-пентаметилендиакрилата в сухом бензоле и кипятят смесь с обратным холодильником 4 ч, Растворитель отгоняют в вакууме " и пвомь1ва1от три раза маслянистый остаток е легким. петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С), Маслянистый остаток растворяют в бензоле и
4о прибавляют легкий петролейный эфир для осаждения масла, Повторное растворение в бензоле
1 и повторное осаждение двойным объемом легкого летролейного эфира приводит к получению коричневой маслянистой массы Д-(— )-1-тетра45 гидропапаверин-2 -ил-4,10-диокса-3,11-диоксо . тридец-12-ена, (а)дэ 5 — 41,17 (с = 1.388 в хлороформе). ТСХ Polygram sil G/UV>q4 в смеси этанола с этилацетатом (1:1) дает одно пятно с и 056.9м 1740 см (сложный ьО эфир С =О) и 1650 см (: С вЂ” СН ).
1,38 r Д- (— ) -1-тетрагидропапаверин-2 -ил-4,10-диокса-3,11-диоксотридецека и 0,847 r
1=(— )-тетрагидропапаверина кипятят с обратным холодильником в сухом бензоле в течение
48 ч при постоянном перемешивании. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в хлороформе и раствор обрабатывают насыщенным раствором щавелевой кислоты s сухом эфире
9 71800
Осадок перекристаллизовывают из этайола, получая мезо- N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверин-диоксалат, бесцветное твердое вещество, т. йл. 103 — 107 С, (ej> + 0 (с = 1,183 в воде).
По методике, описанной в примере 1, получают свободное основание мезо- N.N -4,7-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверина, бесцветное вязкое масло, (а1 Р + +0 (с = 1,018 в хлороформе), и из него мезо- to
N,N -4,7-диметил-4,10-диокса-3,11- диоксотридецилен-1,13-бис- тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 102 — 107 С с размягчением при 9799 С, (a) + 0 (с=0,335 в хлороформе), Пример 8. Следующие соединения были rre 15 лучены при использовании методики примера 7: мезо- N, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-тетрагидропапаверин, твердая смола; мезо- N, N -диметил- N, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-оис-тетрагидропапавериний-димези- 20 лат, т. пл. 100 — 112 С (e) + 0 (с = 0,409 в хлороформе) .
Приме р 9. Насыщают в течение 2 ч 36 г =бутиролактона и 15,2 г пропандиола-1,3 при
0,5 С газообразным бромистым водородом, а затем оставляют при 0 С в течение 24 ч. Смесь прибавляют к 300 мл воды и экстрагируют
2 «100 мл дибромэтилена. Объединенные экстракты промывают водой, сушат для сульфатом натрия и выпаривают, получая масло. Ос- ЗО новным перегоняющимся компонентом является примерно 50 г З-бром-1-бромбутаноата, т. кип. 106 — 140" С/0,05 мм рт. ст. Вязкий кубовый остаток экстрагируют петролейным эфиром (т. кип, 60 — 80 С) 3 раза по 150 мл и 35 объединенные экстракты выпаривают, получая бесцветное масло, которое по данным ИКи ЯМР-спектроскопии является пропан-1,3-бис- (4-бромбутаноатом) .
Кипятят с обратным холодильником 1,8 r 4О пропан-1,3-бис- (4-бромбутаноата) в 10 мл сухого толуола и обрабатывают в этих условиях
Z 2х (т) где 2 и 2 одинаковые или различные, каждый из которых является метилендиоксигруппой или до трех метоксигрупп;
R и R, одинаковые нли различные, каж-! дый является алкилом, имеющим 1 — 3 атома углерода, проп-2-енилом или проп-2-инилом;
R3 и R4,одинаковые или различные, и каждый является бензилом или фенетилом, в котором фенильное ядро может быть замещено од8 10
6,8-тетрагидропапаверина в 50 мл толуола, прибавляемыми по каплям в течение 0,5 ч. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение
18 ч, охлаждают и отфильтровывают от бромистоводородного тетрабромпапаверина. Фильтрат выпаривают в вакууме и оставшееся масло растворяют в хлороформе (10 мл). Прибавляют примерно 500 мл эфира, затем примерно
500 мл насыщенного эфирного раствора щавелевой кислоты, получают белый хлопьевидный осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. После двух перекристаллиэаций из этанола получают белый порошок 5,9-диокса-4,10-диоксотридецилен-1,13-бис-тетра.гидропапаверин диоксалата, т. пл. 107 — 115 С.
По методике, описанной в примере 1, полуt чают соответствующее основание N,N -5,9-диокса-4,10-диоксотридецилен-1,! 3-бис-тетрагидропапавериний-димезилата, белый порошок, т, пл.95—
102 С, Пример 10. Обрабатывают 0,8 г 1;2,3,4I тетрагидро-2- (2- метоксикарбонилэтил) -2 - метилпапавериний-бензолсульфоната раствором 67,5 мг пентаметиленгликоля и 30 мл бензолсульфокислоты в 5 мл метиленхлорида. После выпаривания растворителей остаток нагревают на паровой бане при пониженном давлении (примерно 150 мл рт. ст.) в течение 24 ч. Конечный смолообразный продукт растворяют в 25 мл ацетона и медленно прибавляют к 250 мл хорошо перемешиваемого эфира. Продукт представляет собой белый; несколько расплывающийся порошок. По данным тонкослойной хроматографии он является N,N -диметил-N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверин-дибисилатом.
Формула изобретения
1. Способ получения производных изохинолина общей формулы
I ним или несколькими галоидами, алкоксигруппами, имеющими 1 — 3 атома углерода, или метилендиоксигруппами;
А и В одинаковые или различные, и каж) дый является алкиленовым радикалом, содержащим 1, 2 или 3 атома углерода;
L является алкиленовой цепью, содержащей 2 — 12 атомов углерода, или является группой L< P Lz, где каждый из L, .и L яв
