Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров

 

Союз Советских

Социалистических

Респубики

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (11 721ОО2 (22) Заявлено 18.0475 (21) 2128785/23-04 (5l) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 1 8.04.74 (31) 462007 ()3) CIllA

С 07 D 221/26//

А 61 К 31/485

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений н открытий (5З) УД1(547.94 ° 07 (088 .8) Опублиьоваио 050380 Бюллетень % 9

Лата опубликования описания 080380

Иностранцы

Томас Альфред Монтэка. и Джон Даниель Матискелла (США) (72) Авторы изобретения

Pl) Заявитель

Иностранная фирма Бристоль Мейерз Компани (CI !IA) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНВОМОРФАНОВ ИЛИ И

СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ, ИЛИ И

ОПТИЧECKИХ ИЗОМЕРОВ (54) сrtocооом, з а клю соединение форЦель достигается

-вдающимся в том, что мулы (II) Изобретение относится к способу получения новых производных бензоморфанов общей формулы (I)

N — Я 5 в

R

R O 0Н5

Аз где R — группа — СН, „„„-С)1, R — водород, низший алкил; низший алкил или низший алкенил; 15 — водород или низший алкил; — низший алкил или аллил, или их солей, или рацемической смеси, или их оптических изомеров, обладающих ценными фармакологи- 3) ческими свойствами.

Использование известного метода ацилирования аминов хлорачгидридами карбоновых кислот (1) позволяет получать новые производные бейзоморфа- 25 на формулы (I).

Цель изобретения — расширение ассортимента производных бензоморфанов, обладающих биологической активностью. 30

Он

ВО р5 где R — оксизащитяая группа; с 3 с и(1 — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию.с циклоалкилкарбонилхлоридом, таким как циклопропил (бутил) кар- бонилхлорид, после чего полученное защищенное соединение обрабатывают сильным основанием, предпочтительно гидридом щелочного металла, затем алкилируют 9-оксигруппу для получения соответствующего 9-OR -замешенного соединений где R, R, R", и

R имеют укаэанные выше значения, или обрабатывают защищенное соединение диазо (низшим) алканом или три (низшим) алкилоксонийфторборатом для алкилирования 9-ОН положения

5 и получения 9-OR -замешенного соединения, где R означает низший алкил, а R R3 и R" определены выше, и затем восстанавливают карбонильную группу до метиленовой обработкой вос721002

60 стананлинающим агентом,таким, как литийалюминийгидрид, получая соединение формулы (m) т4 — В1 .

l э

ВО, щ S

М где R, R" к2 R4 и R5 имеют выше- "указанные значения, затем гри желании

"отцепляют защитную группу R с получением соединения формулы (1), где К— водород, и если соединение формулы (1) является рацемической смесью, его при необходимости разделяют на оптические изомеры, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде илй" в"виде соли известными методами.

Пример 1. 2-Циклопропилметил-2,9<х-диметокси-5-метил-6,7-бенззоморфан гидрохлорид.

0,015 моль 9к-окси-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфана в виде сво-. бодного основания в 50 мл метиленхлорида и 8 мл триэтиламина обраба- тывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реакционнук смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, йеремешивают в течение 5 мин и концентрируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором карбоната натрия. Высушивание и концентрация толуольного экстракта дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9Ф-окси-5-метил-6,7-бензо-з5 морфан (выход приблизительно 100%

"стейень чистоты по данным газожидкостной хроматографии, 98%), раствор которого в диметилформамиде (25 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,015 моль) в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют днумя порциями в течение 1 ч (каждый раз по 1 мл) метилйодид и смесь перемешивают дополнительно еще в течение 16 ч. После удаления 45 растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой и экатрагируют метилен-хлоридом, получая при этом 2-циклопропилкарбонил-2, 9c(-диметокси-5-метил-. 6,7-бензо- S0 морфан (выход приблизительно 100%, 98% степень чистоты по данным газожидкостной хроматографии 98%). Полученный продукт восстанавливают литийалюминийгидридом в тетрагидрофу- 55 ране в течение 16 ч с получениемi конечного продукта, который затем выделяют в виде его хлористоводородной соли (1,4 r, 85% выход), т.пл.

230-233 С °

Найдено,%: С 67,58; Н 8,46;

N 4.,36

49 22 2

Вычислено,Ъ: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

I

Пример 2. 2-Цицклопропилметил-2 -окси-94-метокси-5-метил-6,7/

-бензоморфан.

Смесь 2-циклопропилметил-2,9Ф-диI метокси-5-метил-6,7-бензоморфана (0,0028 моль) и 0,05 моль тиоэтоксида натрия (полу4енного иэ гидрида натрия и этилмеркаптана) в 80 мл< диметилформамида нагревают 3 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой, Кислотные экстракты подщелачивают (Ма СО ) и экстрагируют метиленхлоридом с йолучением названного выше соединения, которое затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.188-189.С.

Найдено, %: С 7 5,31; Н 8,85;

N 5,18

С Н МО2

Вычислено,%: С 75,22; H 8,77;

N 4,87.

Пример 3. а) 2-Циклопропилкарбонил-5, 98-диметил-9 -окси-2 —

-метокси-6,7-бенэоморфан.

Раствор 0,012 моль фумарата 5,9р-диметил-9 х-окси-2 -метокси-6,7- бензоморфана (свободное основание) в 30 мл метиленхлорида и 4 мл триэтиламина обрабатывают растнором 0,02 моль циклопропилкарбонилхлорида и 20 мл метиленхлорида. После перемешивания н течение нескольких часов при комнатной температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным раствором карбоната натрия. Высушинание (NgSO4) и концентрирование органических экстрактов дают названное соединение, которое затем перекристаллизонывают из 95%-ного этанола. б) 2-Циклопропилметил-2, 9а(-диметокси-5,9р-диметил-6,7-бензоморфан фумарат.

Раствор 0,00635 моль целевого соединения полученного в п.а., н

30 мл диметилформамида обрабатывают гидридом натрия (760 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле) при перемешинании в атмосфере азота.

Через 30 мин добавляют 1 мл метилйодида и продолжают перемешивать.

По истечении 1 ч добанляют еще 1 мл метилйодида и реакционну . смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добанляют несколько капель уксусной кислоты и удаляют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклоФ пропилкарбонил-2 -9м-диметокси-6,9Р-диметил-6,7-бензоморфан, загрязненный минеральным маслом, из которого последнее удаляют обработкой .н-нептаном и экстракцией ацетонитрилом, получая при этом соединение со степенью чистоты 96% (по данным

721002 газожидкостной хроматографии) . Очиценный таким образом 2-циклопропилкарбонил восстанавливают 720 мг литийалюминийгидридом в 40 мл тетрагидрофурана в течение 18 ч и получают названное в заголовке соединение, которое образует кристаллический кислый фумарат (2,1 r, выход78Ъ, т.пл. 154-155 C) .

Найдено, Ъ: С 66,54; Н 7,86;

N 3,73

С о Н ИО С1Н 04

Вычислено,Ъ: С 66,80; Н 7,71;

N 3,25.

Пример 4. 2-Циклопропилметил-5,9Р-диметил-2 -окси-9Ф-метокси-6,7-бензоморфан фумарат.

Это соединение получают по методике примера 2, используя эквимоле= кулярное количество 2-циклопропил1 метил-2,9п-диметокси-5,9(3-диметил-, -6,7-бензоморфан фумарата, в виде 20 кислой соли фумаровой кислоты; т.пл.

91 194оС.

Найдено, Ъ: С 65,63; Н 7,76;

N 3,,01: Н 0 0,35

Вычислено,%: С 66,16; Н 7,48;

N 3,36.

Пример 5. 2-.Циклобутилметил-2,9Ф-диметокси-5,9Р-диметил-6,7-бензоморфан фумарат. а) Заменяя в методике примера За) циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством .циклобутилкарбо- нилхлорида, получают 2-циклобутилкарбонил-5,9Р-диметил-9ск-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан. б) Полученнбе соединение исполь"- зуют по методике примера Зб) в эквимолекулярном количестве для получе- ния целевого соединения в виде 3/2 фумарата, т.пл. 150-151 C.

Найдено,Ъ: С 64,24;Н 7,70;N 2",61;

С», Н„ИО ° 3/2 (C» Н„Од )

Вычислено, Ъ: С 64,39; Н 7,41;N 2 78.

g$

It р и м е р 6. 2-Циклобутилметил-5, 9 Р-диметил-2 -о к си-9 Ф-метокси-6, 7- бе из оморфан фумарат.

По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество соедйне= Я) ния, полученного в примере 5а син- тезируют нужное соединение, которое" выделяют в виде брбмистоводородной соли, т.пл. 223-226 С.

Найдено, Ъ: С 60,40; Н 7,54; 55

М 3,54

Н NO НВ

Вычислено,Ъ: С 60,60; Н 7,63;

N 3,53.

Вромистоводородную и хлористоводородную соли получают растворяя 6О амин в минимальном количестве абсолютного спйрта, к которому медленно прибавляют безводный спиртовый раст-. вор НВг или НС1, полученный предвари тельно путем пропускания бромистого 65 или хлористого водорода через этанол °

Соль осаждают медленным добавлением диэтилового эфира, отфильтровывают и очищают перекрйсталлиэацией.

Пример 7. (-)-2-Циклопройилметил-2 -9 -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфан.

По методике примера 1 используют эквимолекулярное .количество (-) -9

»

-окси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан и получают целевой продукт с выходом 92Ъ после очистки с помощью хроматографии на алюминии (промывают смесью бензол.-эфир). На первой стадии вместо метиленхлорида применяют толуол. Продукт кристаллизуют в виде оксалатовой соли, т.пл.

185,5- 186,5оС, t

Найдено, Ъ: С 64,32; Н 7,31;

N 3, 70

С„Н,. НО, С H 0„

Вычислено,Ъ: С 64,43; Н 7,47;

N 3,58.

Пример 8. (-) -2-Циклопропилметил-2 -окси-9 х-метокси-5-метил-б,7-бензоморфан.

По методике примера 2 используют эквимолекулярное.количество (-)-2-циклопропилметил-2,9Ф-диметокси-5-метил-б,7-бензоморфана и полу чают целевое соединение, т.пл.

180 0-1 80»5î"C.

Найдено, Ъ: С 75 62 8 50

« н

N 4,69.

Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77;

N 4,87.

Кристаллическая соль фумаровой кислоты указанного в названии соединения, т.пл. 179,0-180,0 С, 5 : 3 „

-57, 4 (с 1,011; 95Ъ-ны» этанол) .

Найдено, Ъ: С 69,70; Й 7,87;

N 3,78

С1 Н NO 1/2 (С4 Нд04 )

Вычислено,%: С 69,54: Н 7,88;

N 4,06

Пример 9. .(+) -2-циклопропилметил-2 -окси-9е-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Заменяя в методиках примеров

7-8 левовращающий изомер эквимолекулярным количеством правовращающего изомера, получают целевое соединение, т.пл. тартрата 147-148 С;QocJ>+-++ 37,3 (с 1,002 95Ъ-ный этанол).

Найдено, Ъ: С 65,14; Н 7,68;

N4,,10 Н О 3,14

1/2 Н,О.

Вычислено,%: С 64,67; Н 7,87;

N 3,77; Н О 2,42.

Пример 10. 2-Циклопропилметил-9К-этокси-2 -метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным колииством этилйодида, получают цел

721002

35 вое соединение, которое выделяют в виде хлористонодородной соли.

Выход 83%, т.пл. 236-240 С.

Найдено, Ъ: С 68.65; Н 8 56;

N 4,13

С2н Н2 N02 НС 1 5

Вычислено,Ъ: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

11 р и м е р l). 2-Циклопропилметил-9К-этокси-2 -окси-5-метил/

-б „7-бенэоморфан. 10

По методике примера 2, применяя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-96. — ýòîêñè-2 -метокси-5=метил-б,7-бензоморфана, получают целевое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли,, содержащей один сольватированный моль ацетона; т.пл. 136-145ОС.

Найдено,В: С 67,15; Н 8,60;

М 3,85

С„Й„NO НС1 С,Н, О 20

Вычислено,%: С 66,78; Н 8,60;

N 3,54.

Пример 12. 9((-Аллилокси-2-циклопропилметил-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфангидрохлорид. 25

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным количеством аллилбромида, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 222-227 С. 30

Найдено, Ъ! С 69,21; Н 8,38;

N 3,95.

С„, Н,„Ю .НС1

° Вычислено,Ъ: С 69,30; Н 8,31;

N 3,85.

Пример 13. 9с(-Аллилокси-2-циклопропилметил-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество 9Ф-аллилокси-2-цнклопропилметил-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфан гидрохлорид, получают целевое соединение, которое выделяют н виде хлористонодородной соли, т.пл. 255-260 С.

Найдено, Ъ: С 68,39; Н 7,94;

N 4,22

С „Н„ЫО, НС1

Вычислено, %: С 68,65; Н 8,07 у

N 4,00.

Пример 14. а) 2-Циклопропил-50 метил-2 -метокси-5-метио-9o(-пропарги,локси-6,7-бензомарфан гидрохлорид.

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным количеством пропаргилоромида получают целевое 55 соединение в ниде хлористоводородной соли. б) Полученное соединение использу,ют для синтеза 2-циклопропилметил-2 -окси-5-метил-9ас-пропаргилокси-6,7-бензоморфана.

П р н м е р 15. 2- Циклопропилf метил-2,9o(-диметокси-5-этил-6,7-бензоморфан гидрохлорид.

0,015 моль 5-этил-9К-окси-2 -ме-

1 такси-6,7-бензоморфана в виде свободного основания н "0 мл метиленхлорида и 8 мл триэтиленамина -обрабатывают

2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реационную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают н течение 5 мин и концентрируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кйслотой, водой и насыщенным водным растворам карбоната натрия. Высушивание и концентрирование толуольных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9 (-окси-5-атил1

-6,7-бензоморфан, раствор которого в 25 мл метилформамида добавляют к суспензии 0,015 моль гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмо"фере азота. Через 30 мин добавляют метилйодид двумя пор11иЯми в течение 1 ч .(1 мл каждый раз) и смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают

2--циклопропилкарбанил-2,9Q-диметокси-5-этил-б,7-бензоморфан.

Образовавшийся продукт восстанавливают н тетрагидрофураие в течение 16 ч, получая при этом указанное соединение, которое выделяют в виде кристаллов хлористоводородной соли.

Пример 16. 2-ЦиклопропилI этил-2 - окси-5-этил-9o(-метокси-6,7-бензоморфан.

Смесь 0,0028 моль 2-циклопропилI метил-2 -9о(-диметокси-5-этил-б,7-бензоморфана и 0,05 моль тиоэтоксида натрия (полученного из гидрида натрия И этилмеркаптана) в 80 мл диметилформамида нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотный экстракт подщелачинают (Na CO ), э страгируют

2 З метиленхлоридом и получают целевое соединение, которое перекристаллизовынают из ацетонитрила.

Пример 17 . 5-Аллил-2-циклопропилметил-2,9o(-диметокси-6,7-бензоморфан.

a) 5-Аллил-N-циклопропилкарбонил-9о(-окси-2 -метокси-б,7-бензоморфан.

Раствор 4,07 г (15,7 моль) оксиимина 5-аллил-9o(-окси-2 -метокси->

-6,7-бензоморфана н 200 мл дихлорметана и 5 мл триэтиламина н атмосфере азота обрабатывают по каплям 1,80 r (17,25 ммоль) циклоиропилкарбонилхлорида. Реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, сушат (M@SO< ), растворитель удаляют н вакууме и получают 4,12 r (80%) сырого названного выше амида. Перекристаллизация в смеси бензол-эфир ;

721002

9 дает образец, который плавится при

46 147 оС.

-. Найдено, Ъ: С 73,53; Н 7,71;

- :-N 4, 32.

20 25 3

Вычислено,Ъ: С 73,37; Н 7,70;

N 4,28. б) 5-Аллил-N-циклопропилкарбонил-2,9a(-диметокси-6-7-бензоморфан.

К суспензии 950 мг (21,9 ммоль) гидрида натрия (55Ъ-ная дисперсия в минеральном масле, промытая бензолом) н 125 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 2,39 г (7,30 ммоль) спирта, полученного по п.а) . Смесь перемешинают при 50 С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатыва- ют 5,18 r (36,5 ммоль) метилйодида.

Перемешивание продолжают в течение

3 ч. Далее реакционную массу выливают в 500 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,45 r (количественный) целевого амида. Сырой продукт очищают испарительный перегонкой при 160 С/

5х10 4мм рт.ст.

Найдено, Ъ.: С 74,08; Н 8,11;.

N 4,05

С„Й, НО

Вычислено,%: С 73,87; Н 7,97 у

N 4,10. в) 5-Аллил-N-циклопропилметил1

-2 -9о(;диметокси-.6,7-бензоморфан.

2,30 r (6,74 ммоль) амида, полученного по п.б), добавляют к суспен.— зии .770 мг (20,2 ммоль) литийалюми-. нийгидрида в 125 мл сухого тетра-. гидрофурана. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и избыток гидрида разлагают, добавляя последовательно 0,77 мл воды, 0,58 мл 20Ъ-ного едкого натра и, на-. конец, 2,70 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривают досуха, остаточное масло переносят в 1 н.соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме.

Таким образом получают 1,97 г (выход

90Ъ.) целевого третичного амина.

Солянокислая соль, перекристалли" зованная из смеси метанол-эфир, плавится при 156-157 С.

Найдено, Ъ: С 77,02; Н 9,03;

N 4,30

Вычислено,Ъ: С 77,04; Н 8,93; N 4,28.

Пример 18. 5-Аллил-2-цйклопропилметил-2 -окси-96С-метокси-6,7-бензоморфан.

Раствор тиоэтоксида натрия полу. чают путем добавления 1,70 мл (22,2 ммоль) этанола к 970 мг (22,2 ммоль) гидрида натрия (в виде

55Ъ-ной суспензии в минеральном мас" ле, промытой бензолом) н 175 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота. Затем добавляют 1,32 r (4,04 ммоль) диметилового эфира соединения, полученного н примере

17 н) и раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды, подкисленной до рН 4 соляной кислотой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают во@ой, сушат (MgSO4), выпаривают в вакууме и получают 1,23 г (ныход 97Ъ) целевого фенола. Солянакислая соль, перекристаллизонанная из смеси метанол-эфир, 70 плавится при 223-225 С.

Найдено, Ъ: С 76,59; Н 8,80;

N 4 39.

С„Й„ЯО,.

Вычислено,Ъ С 76р64 Н 8g68;

Я (N 4,47.

Пример 19. 2-Циклопропил.

I метил-2, 9А-диметокси-5-пропил-6, 7-бензоморфан.

Раствор 0,600 г (1,87 ммоль) 5ЗО -аллил- -циклопропилметил-2,-9с .-ди метокси-6,7-бензоморфана н 20 мл абсолютного спирта вводят в сосуд для гидрирования, содержащий 0,100 r

10Ъ-ного палладия на угле. Полученную смесь встряхивают при давлении водорода 4,2185 кг/см в течение

2 ч при комнатной температуре . Катализатор удаляют фильтрованием, фильтруют, выпаривают досуха и полу" чают целевое соединение.

® Пример 20. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9<Х-метокси-5-пропил1

-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2 используя зквимолекулярное количество соедй45 нения, полученного по примеру 19, синтезируют целевой продукт.

Пример 21. 2-Циклопропил-. метил-2,9 -диметокси-5,9o(-диметил-6,7 -бенэоморфан.

5О Раствор 0 005 моль 5,90(-диметил-9p-окси-2-метокси-6,7-бенэоморфана в 25 мл метиленхлорида и 7,5 мл триэтиламина обрабатывают 3 мл циклопропилкарбонилхлорида при пере55 мешинании. Полученную смесь перемешивают н течение 18 ч и затем обрабатывают разбавленным водным раствором карбоната натрия. Слой отделяют и водный слой экстрагируют, метиленхлоридом. Сушка и концентрирование метиленхлоридных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-5,9Ф-диметил-9р-окси-2 -метокси-6,7-бенэоморфан н виде масла, раствор которого н 25 мл диметилформами65 да добавляют к суспензии 0,015 моль

721002

12 гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метилйодид двумя порциями через 1 ч (каждый раз 1 мл) и смесь

-дополнительно перемешивают в течение

16 ч. После удаления растворителя при йониженном давжении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2,9)-диметокси-5; 0А

-диметил-6,7-бензоморфан. Полученное вещество переносят в 30 мл тетрагидрофурана и добавляют к перемешиваемой суспензии 1,0 r литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана.

После кипячения в течение 18 ч с обратным холодильником смесь осторожно обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия и нагревают до тех пор, пока твердые частицы не станут белыми. Удаление твердых частиц путем фильтрования и концентрирование фильтрат дают целевой продукт, в виде масла который затем превращают в его хлористоводородную соль> т.пл.

226 229оС

Найдено,%: С 68,16; Н 8,85)

N 4,02.

С Н NO НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59; N 3,98.

Пример 22. 2-ЦиклопропилI метил-5, 9Х-диметил-2 -окси-9р -ìåòîê-.

cu-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2, применяя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2,96-диметокси-5,9А-диметил-6,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 27 0-278 С (с разл. ) .i

Найдено, %:

С 67,32; Н 8,52;

N 4,37

NO HC1

Вычислено,%: С 67,32; Н 8,52;

N 4,37.

Пример 23. 2-Циклобутилметнл-2,9Р-диметокси-5-метил-6,7 -бенэоморфан.

По методике примера 21, заменяя циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида и используя 9Р-окси-2 -метоксн-5-метил-6,7-бенэоморфан, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 205209 С.

Найдено, %: С 68,58; Н 8,50;

N 4,07

С Ня NO, НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

Пример 24. 2-Циклобутилметил-2 -окси-9б-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

По методике примера 2 используют эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2,9б-диметокси-5-метил"

-6,7-бенэоморфана и получают указанное соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 214-219"С, Найдено,%: C 67,88; Н 8)41)

М 4,02

С„Н NO HC1

Вычислено,%: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

Пример 25. ?-Циклопропил g метил-2,9Р-диметокси-5-метил-б,7-бензоморфан.

По методике примера 21 применяют эквимолекулярное количество 9р-окси-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфана и получают требуемое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл.

217-220 С.

Найдено, %: С 76,53; Н 9,65;

N 3,86

19 27

20 Вычислено,%: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

Пример 26. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9Р-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Я5 По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2,9/i-диметокси-5-метил-б,7-бенэоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоЭО водородной соли, .т.пл. 245-255 С (с разл.).

Найдено, %: С 67,11; Н 8,28;

N 4,33

С, Н, Ю НС1

Вычислено,%: С 66, 75: Н 8,09;

N 4,33.

Ч р и м е р 27. 2-Циклобутилметил-2,9Р-диметокси-5,9 -диметил-6,7-бенэоморфан.

Заменял в методике примера 21

4О циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида получают целевое соединенйе в виде масла, которое используют, как указано в примере 26.

Пример 28. 2-Циклобутилметил-5,9/3-диметил-2 -окси-9Ж-метокси)

-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2 берут эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2,9 -диметокси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана и получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. ) 245ОC (с раэл.) . Найдено, %: С 68,07; Н 8,88;

N 4,02

С)о Н 9 ИО . НС1

Вычислено,%: С 68,26: Н 8,59;

N 3,98.

Пример 29. Разделение 560 -аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9А-метокси-б,7-бензоморфана íà его левовращающие и правовращающие иэомеры.

Раствор 5,3 г (16,9 ммоль) ука65 эанного выше 5-аллил-2-циклопропил721002

13 метил-2 -окси-9и-метокси-6,7-бензоморфана в 150 мл ацетона обрабатыва ют, 2,6 r (17,,0 ммоль) 1-миндальной кислоты. Получают 2,0 г частично разделенного твердого вещества, которое перекристаллизовывают три 5 раза из ацетона с образованием

0,69 г соли, имеющей вращение Jag

+ 3,4; конц.286 мг/100 мл ГН ОН.. Вращение свободного основания ЩИ +61,0 (конц.189 мг/100 мл СН ОН), в то )p время как вращение его хлористоводородной соли (т.пл 222-224 C) focj +

+58,9; конц.229 мг/100 мл СНзОН.

-изомер отделяют, растворяя

5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше соединения в 125 мл ацетона и об15 рабатывая раствор 2,6 г (17, 0 ммол ь) d -миндальной кислоты.

Полученные 2,86 r соли перекристаллизовывают из ацетона, измеряют вращение с), которое состав- 20 ляет — 9,4 (конц.287 мг/100 мл

СН ОН). Вращение о<1 свободного основания — 62,0 (конц.266 мг/100 мл

СНЗОН), а перекристаллизованной из смеси ацетон-эфир его хлористоводо- 25 родной соли (1,3 г, т.пл. 222-224 С)

59,4 (конц. 281 мг/100 мл СН ОН).

В случае когда 1 или Ю-5-аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9с(-метокси-6,7-бензоморфан гидрируют до Щ

Cl— - или Й вЂ” 2-циклоперопилметил-2-окси-9К-метокси-5-пропил-6,7-бензоморфана, измеренное вращение д -изомера ос, 2.5 составляет +52,8, конц.303 мг/100 мл СНЗОН, т.пл. 35

228-230 С (хлористоводородная соль), о а вращение 0- изомера с<3„5

52,7, конц. 294 мг/100 мл СНзОН, т.пл. 228 С (хлористоводородйая соль) .

II р „м, р 3 0, ), Ал„ил „40

-циклобутилкарбонил-9c(-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан.

Раствор 9,20 r (35,5 ммоль) окси- амина 5,9р-диметил-9o(-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфана в виде свободного основания в 400 мл дихлорметана и 15 мл триэтиламина обрабатывают по каплям при 0 С в атмосфере азота о раствором 4,62 r (39,0 ммоль) циклобутилкарбонилхлорида в 100 мл ди- 50 хлорметана. Холодную баню убирают после завершения;прикапывают и. раствор перемешивают при кбмнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакци онную смесь промывают 1 н.соляной 55 кислотой, водой и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя в вакууме дает 11,40 г (выход 94%) оксиамина.

Ф

Перекристаллизацией из смеси эфир- 60 петролейный. эфир. (т.кип. 30-60 С) получают аналитический образец, т.пл.116-118 С.

Найдено, %: С 74,08; Н 8,11;

N 4,01

С,„H О,.

Вычислено, Ъ:С. 73,87; H 7,c}7;

N 4,10 б) 5-Аллил-N-циклобутилкарбоксил-2,9Ф-диметокси-6,7-бензоморфан.

5,0 r (14,6 ммоль) оксиамида, полученного на стадии а) добавляют к суспензии 1,02 r (43,9 ммоль) гидрида натрия (55% в масле, промытой бенэолом) в 500 мл диметилформачида.

Смесь нагревают при 50 С в течение

30 мин, затем охлаждают до комнат" ной температуры и обрабатывают 10,4г (73,0 ммоль) метилйодида. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь выливают в - роду и экстра - гируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (МдЯОд ), концентрируют в вакууме и получают 5,0 г (выход

96%) целевого диметоксиамина. в виде вязкого масла. Аналитический образец получают путем йспарительной перегонки при 17 0 С/5х10 мм рт.ст.

Найдено, %: С 74,08; Н 8,39;

N 3,89

С Н ИОз

Вычиспено, Ъ: С l4,33; Н 8,22;

N 3,94 в) 5-Аллил-N-циклобутилметил-!

-2,9К-диметокси-6,7-бензоморфан.

Раствор 4,28 г (12,0 ммоль) диметоксиамина на стадии б) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,38 г (36,0 ммоль) литийалюминийгидрида в 300 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, а избыток гидрида разрушают добавлением последовательно 1,38 мл волы, 1,02 мл 20%-ной гидроокиси натрия и, наконец, 4,80 мл воды.

Неорганические соли отфильтровывают промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают досуха. Остаток масла переносят в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgsO ) выпаривают в вакууме и получают 3,80 r (выход

92,7 Ъ) целевого амина. Щавелевокислая соль плавится при 184-186 С после перекристаллизации из смеси метанолэфир.

Испарительная перегонка свободного основания при 135"С/5 х 10 мм рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, %: С 77,50; Н 9,32;

N 4,08

С„Н„N0>

Вычислено,%: С 77,33; Н 9,15;

N 4 10 г) 5-Аллил-N-циклобутилметил-2-окси-9к-метокси-6,7-бенэоморфан.

Раствор этантиолата натрия получают путем добавления 1,87 мл (25,5 ммоль) этантиола к суспензии

1,07 г (25,5 ммоль) гидрида натрия

721002

С 73,80; Н 8,00

N 4,01

Се «4 Н Оз

65 (55%-ной в минеральном масла, промытой бензолом) в 200 мл диметилформамида. Затем добавляют 1,52 r (4,6 ммоль) диметоксиамина, получен ного rio n.â, и раствор кипятят с обратйым хблодильником в течение

5 ч. Далее реакционную смесь выливают в воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой, подщелачивают

"гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO< ) и выпаривают досуха.

Сырой продукт растворяют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кислоты и добавляют эфир, пока не произойдет кристаллизация. Получают 1,62 r (выход 83%) .соли щавелевой кислоты, которая Плавится при 193-194оС после перекристаллизации из смеси метанолэфир, Аналитический образец получают испарительной перегонкой свободного 2О основания при 160-165 C/5x10 мм рт.ст.

Найдено, %: С 77,31; Н 9,04;

N 4,18 ,С,, На9 ИО

Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; и 4,28. д) N-Циклобутилметил-2 -окси-9o(-метокси:5-пропил-б,7-бензоморфан.

1 04 (3 18 ммоль) олефина, получен g ного по п.2) растворяют в 200 мл абсолютного спирта и гидрируют в течение 2 ч над 10%-ным РсЗ/C при начальном давлении 3,3046 кг/см . Затем . катализатор. отфильтровывают на ц .вите и фильтрат выпаривают досуха.

Сырой продукт (922 мг; выход 88%) растворяют в ацетоне, обрабатывают

1 экн. щавелевой кислоты к смеси добавляют эфир, пока не начнется кристаллизация. Таким образом получа- ® ют 1,04 г соли, которая плавится при 214-216 С. после перекристалли зации из смеси метанол-эфир.

Аналитический образец получают 45 перегонкой свободного основания при

160"С/5 х 10 мм рт.ст., т.пл. 181185"С.

Найдено, %: С 76,55; Н 9,76;

N 4, 25. .50

Вычислено,%: С 76,55; Н 9,48;

N 4,28.

Пример 31, 2-Циклобутилметил-",9 -диметокси-5-метил-6,7 -бензоморфан гидрохлорид.

Заменяя в методике примера 1 циклопропилкарбонилхлорид экнимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида, получают целевое соединение, т.пл. 181-184 С.

Йайдейо, %: С 67,99; Н 8,52

N 3,76

С ОН „NO НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

Пример 3". 2-Циклобутилметип-2 -окси-9сс-метокси-5-метил-б;7-бензоморфан фумарат.

Это соединение получают в виде свободного основания по примеру 2, йспользуя эквимолекулярное коли" честно 2-циклобутилметил-2,9а-диметокси-5-метил-6,7-бензоморфана, Полученное соединение выделяют не в виде хлористоводородной соли, а,s виде фумарата, т.пл. 163,5-165,5ОС.

Найдено, %: С 70,01; Н 8,04;

N 3,62

С Н„НО, - (С,Н„О )

1/2 Н,О

Вычислено,%: С 70,17; Н 8,13;

»- N 3,90.

Пример 33. Общая методика получения солей винной кислоты.

Экннмолекулярное количество и

-«H Е- или ДЕ -»«o кислоты и «ответствующего амина из примера

8 н соотношении 1:1 растворяют н достаточном количестве горячего

1 изопропанола или н-пропанола. После охлаждения с помощью приемов, обеспечивающих крис.аллизацию, получают соль нинной кислоты. Продукт собирают с помощью фильтрования.

Пример 34. (-)-2-циклопропилметил-2 -окси-9<-метокси-5-метил-6,7-бензоморфан С(-тартрат.

По методике примера 32, используя соединение из примера 8-(-) -2-циклопропилметил-2 -окси-9<-метокси-5 -меI тил-б,7-бензоморфан, получают целевой д -тартрат, т.пл.146,5-148,5 С, (с(. ) > -37,5 (с 0,986-95%-ный этанол), Найдено,%: С 64,34;Н 7,5I,N 3,36, Н О 3,25

С рНдБ (С НьОд ° 1/2 HgO

Вычислено,%:С 64,67; Н 7,87;

М 3,77 Н О 2,42.

Пример 35, 5-Аллил-21

-циклопропилкарбонил-9Ф-окси-2

-метокси -9б-метил-6,7- бензоморфан.

Раствор 0,31 r (3,0 ммоль) циклопропилкарбоксилхлорида н 5 мл метиленхлорида добавляют к раствору

0,75 г (2,7 ммоль) 5-аллил-9 -окси-, -2 -метокси-9 -метил-6,7-бензоморфана в 20 мл метиленхлорида и 0,6 мл триэтиламина, охлажденного на ледяной бане. Затем ледяную баню убирают, реакционную сМеcb оставляют при

20 С на 30 мин, после чего твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают разбавленной гидрбокисью аммония, водой, сушат (Na SO<), выпаривают в вакУУме и получают 1,00 r масла, которое перекристаллиэовывают из лигроина (выход 84%).

Найдено, %! (7

721002

Вычислено,Ъ: С 73,87; H 7,97;

N 4,10

Пример 36. 5-Аллил-2-циклопропилкарбонил-2,9<х-диметок- си-98-метил-6,7-бензоморфан. .К суспензии 130 мг (3 ммоль) гид5

Рида натрия (55Ъ-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в i0 мл диметилформамида добавляют раствор

341 мг (1 ммоль) 5-аллил-2-циклопропилкарбонил-9o(-окси-2 -метокси-9В-метил-6,7-бензоморфана в10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при 70 С в течение 0,5 ч затем

Ф охлаждают до -комнатной температуры и обрабатывают 710 мл (5 ммоль) метилйодида в 10 мл диметилформамида.

После перемешивания в течение 3 ч реакционную массу выливают в воду и экстрагируют бензолом. Органические экстракты сушат (MgSOä), выпаривают 3() досуха и получают 350 мг (выход

99%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

Испарительная перегонка при 150155 C/3 х 10 мм рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 74,14; Н 8,40;

N 3,87

Сга Н ц ИО

Вычислено,Ъ: С 74,33; Н 8,22;

N 3,94.

Пример 37 . 5-Аллил-2-циклопропилметил-2,9o(-диметокси-9р-метил-6,7-бензоморфан.

Раствор 7 11 мг (2 ммоль) 5-аллил-2-циклопропилкарбонил-2,9o(-диметок- си-9(-метил-6,7-бензоморфана в 15 мл тетрагидрофурана добавляют к суспензии 228 мг (6 моль) литийалюминийгидрида в 35 мл тетрагидрофурана.

Смесь кипятят с обратным холодильни-. 0 ком в атмосфере азота в течение

45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, а избыток гидрида разрушают добавлением 0,23 мл воды, 0,17 мл 20Ъ-ной гидроокиси натрия и, 45 наконец, 0,81 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаток переносят в 1 н.соляную кислоту, экстрагируют 5() эфиром, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой,. сушат (NgSO4), выпаривают растворитель и получают 570 мг (выход 83,6Ъ) целевого амина в виде масла. Испарительная перегонка при 145 C/5<îìì рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 77,19; Н 9,23; рт N 4,06

Вычислено,%: С 77,38; Н 9,15;

Б 4,10

Пример 38. 5-Аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9 -метокси1

-9ф-метил-6, 7-бензоморфан, 65

Раствор зтантиолата натрия полу. чают приливанием 2,2 мл (29 ммоль) этантиола к суспензии 1,27 r (29 ммоль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бенэолом) в

150 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют раствор 1,8 r (5,27 ммоль) амина из примера 36 в 25 мл диметилформамида,и месь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч.

Затем реакционную массу выливают в воду, подкисляют до рН-3 концентрированной соляной кислотой, подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом.

Экстракты промывают рассолом, сушат (над NgSO@) и выпаривают досуха.

Полученное масло растворяют в эфире, обрабатывают эфирным гидрохлоридом и соль, которая осаждается, перекристаллизовывают, иэ смеси метанолэфир с образованием целевого гидрохлорида.. Выход 1,32 r (70%), т.пл.

248-250 С °

Испарительный перегонкой свободного основания (145-150 C/5 х 10 мм рт.ст.) получают, аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 76 76; Н 9 10;

N 4,38

Вычислено,Ъ: С 77,02; Н 8,93;

N 4,28.

Пример 39. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9Ф.-метокси-9 -метил1

-5-пропил-6,7-бензоморфан.

Раствор 800 мг (2,38 ммоль) олефина по примеру 37 в 150 мл абсолютного спирта гидрируют в течение

1,5 ч над 250 мг 10Ъ-ного Рд/С при начальном давлении 3,6561 кг/см .

Затем катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают в вакууме, получая 670 мг (выход 84%) целевого соединения. Насыщенное соединение. очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли из смеси метанол-эфир, т.пл, 238-240 С.

Перегонкой (145 С/2 х 10 мм рт. ст.) свободного основания получают аналитический образец..

Н айде но, Ъ : С 76,36; Н 9,55;

N 4,20

Су Н 1 О 2

Вычислено,Ъ- C 76 55; Н 9 48;

N 4,15.

Пример 40. 5-Аллил-2-циклобутилкарбонил-9 -Окси 2 -метокси-9p-метил-6,7-бензоморфан.

Раствор 720,мг (2,63 ммоль) 9К-окси-2-метокси-5-аллил-.6,7-бензоморфана в 25 мл дихлорметана и 2 мл триэтиламина охлаждают до 0 С и обрабатывают по каплям 343 мг (2,90 ммоль) циклобутилкарбоксихлорида в 10 мл дихлорметана. Затем убирают холодную баню и раствор перемешивают при комнатной температуре

721002

19 в течение 1 ч. Далее реакционную смесь промывают 1 н.НС1, водой, сушат (MgSO ) и выпаривают досуха.

Таким образом, получают 810 мг (выход

86,6%) "целевого амида, который перекристаллиэонынают иэ смеси эфир-петролейный эфир (30-60 C), т.пл.

112-113 С.

Найдено, Ъ: С 74,25; Н 8,47; и З,8З.

С22 Н гз NO 10

Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; . N 3,94.

Пример 41. 5-кэллил-2-циклобутилкарбонил-2 -9с -диметокси-9 -метил-6,7-бензоморфан, 15

К суспензии 262 мг (6 ммоль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида добавляют 711 мг (2 ммоль) оксиамида, полученного в примере 40, и смесь перемешива- 20 ют при 85 С в течение 30 мин. Затем о реакционную смес."ь охлаждают" до " .--:-.комнатной температуры и обрабатывают 1,42 r (10 ммоль) метилйодида.

После перемешинания.в течение 1 ч Q$ раствор разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO<), а растворитель удаляют н вакууме. Таким образом получают целевой диметокси- Ъ(1 амид в виде вязкого масла с коли- чественным выходом.

Найдено, %: С 74,50; Н 8,87;

N 3,72.

С25 Нз„ыоз

Вычислено,Ъ: С 74,7 6; Н 8,46;

N 3,79.

Пример 42. 5-кэллил-циклобутилметил-2,9o(-диметокси-9(-метил-6,7- ензаморфан.

Раствор 740 мг (2 ммоль) амида, полученного. в примере 41, в 50 мл тетрагидрофурана прйливают к суспенэии 380 мг (10 ммоль) литий- 45 алюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную .смесь кипятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч охлаждают и избыток гидрида разрушают добавлением 0,38 мл воды, 5О

0,29 мл 20%-ной гидроокиси натрия и, наконец, 1,33 мл воды. Неорганичес- кие соли отфильтровывают, промывают., тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаточное масло переносят в 1 н.соляную кислоту, экстрагируют,эфиром, подщелачивают-концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают водой, сушат (МАЗО ),выпаривают и получают

740 мг (выход 66%) целевого соединения в виде масла. Хлористоводородная соль плавится при 206-209 С

9 после перекристаллизации иэ смеси метанол-эфир.

Найдено, %: С 70,42; Н 9,00;

N 3,44

С„Й„Ю, НС1

Вычислено,%: С 70,48; Н 8,74;

N 3,57

Пример 43. 5-Аллил-2-циклобутилметил-2 -окси-9 -метокси-9p-метил-6,7-бенэоморфан.

Раствор этаНтиолата натрия получают приливанием 0,84 мл (11 ммоль) этантиолата к суспензии 480 мг (11 моль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масла, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют

711 мг(2ммоль) целевого продукта иэ примера 42,, растворенного в

25 мл диметилформамида, и реакционную смесь кипятят,с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

4 ч, Затем раствор выливают в

350 мл воды, подкисляют до рН 4 концентрированной соляной кислотой, подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют бенэолом. Экстракты промывают водой, сушат (М9804 ) и выпаривают досУха.

Остаточное масло поглощает в эфире и обрабатывают эфирным раствором гидрохлорида. Осажденную соль перекристаллизовывают из смеси метанолэфир. Выход 400 мг т.пл.222-224 С.

Свободное основание перегоняют . при 150 C/5 х 10 4мм рт.ст. и получают аналитический образец.

Найдено, %: С 77,45; Н 9,41;

N 4, 05

С22 Нэ НО

Вычислено,t: С 77,38; Н 9,15;

N 4,10

Пример 44. 2-Циклобутилметил-2 -окси-9Ф.-метил-5 пропил-6,7-бензоморфан.

Раствор 900 мг (2,5 ммоль) целе.вого продукта иэ примера 43 в 300 мл абсолютного спирта гидрируют над

300 мг 10Ъ-ного Pd/C н течение 1,5 ч при начальном давлении 3,62 09 кг/см

Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и.получают

870 мг (выход 96,5Ъ) целевого соединения в виде густого масла. Полученное соединение очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли; т,пл,его 226-228 С.

Свободное основание перегоняют при 150 С/5 х 10 "мм рт.ст, и получают аналитический образец.

Найдено, %: С 76,74; Н 9,84;

N 4,05

22 ЗЪ 2

Вычислено,Ъ:,С 76,92; Н 9,68;N 4,08.

Формула изобретения

1. Способ получения бенэоморфанон общей формулы (I) 1,,1

РРО, ОЯ

721002

10

Составитель И.Федосеева

Редактор З,Бородкина Техред М.Петко Корректор Т,Скворцова

Заказ 10253/51 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 где R I — группа

-CK

R — Н, низший алкил;

R — низший алкил или аллил;

Rf — Н или низший алкил;

R — низший алкил или низший алкенил,,или их солей, или рацемической смеси, или их оптических иэомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Н) где R — оксизащитная группа з 4

В и R имеют вышеуказанные зна-. чения, подвергают взаимодействию с циклоалкилкарбонилхлоридом, таким, как циклопропил (бутил) карбонил хлорид, и полученное защищенное соединение обрабатывают сильньй основанием, затем алкилируют 9-оксигруппу для получения соответствую5 щего 9-OR -замешенного соединения

З 4 5

I где R, R,,R и В имеют вышеуказанные значения, или обрабатывают за-. щищенное сс äèíåíèå диаэо (низшим) алканом или три- (ниэшим) алкилоксонийфторборатом для алкилирования

9-ОН положения и получения 9-OR— эамещенного соединения, где R,— низший алкил, а Н,R R" имеют вышеуказанные значения, и затем восстанавливают карбонильную группу до метиленовой обработкой восстанав5 ливающим агентом, таким, как литийалюминийгидрид, получая соединение общей формулы (!И). где R, R, R,R и R имеют вышеука3 эанные значения, затем при желании отщепляют защитную группу R с.получением соединения формулы (1) где г

R — водород и, если соединение формулы (1) является рацемической смесью, его при необходимости разделяют на оптические изо4еры, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве сильного основания .используют гидрид; щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Препаративная органическая химия. М-.Л, 1964, с. 397 .

Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для медикаментозного лечения наркомании, в том числе алкоголизма и табакокурения

Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров

Наверх