Способ получения 10 -метилили 10 -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,03,7) деканов или их солей

 

,I о п-и -е"л" и М E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и)724084

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 190877(2I) 2511707/23-04 (23) Приоритет — - (32) 04.05 ° 77

С 07 D 493/08 //

A 81 К 31/335

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (3I) Р 2719916.2 (33) ФРГ (53) УДК 547. 722 ° .07 (088 ° 8) Опубликовано 2503,80. тзюллетень %

Дата опубликования оиисаиия 25,03.80

Иностранцы

Акийи Асан (Япония), Иван Бан (Австрия), Самузль Давид и Петер Виллиброрд Тис (ФРГ) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма Кали-.Хеми Фарма Гмбх (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 0 -METHË вЂ” ИЛИ 1 Ы—

-METH JI-2, 9-ДИОКСАТРИЦИКЛО (4, 3, 1, О )

ДЕКАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ им

Н2 — RI

ОН (1а) Предлагается новый способ получения новых соединений — 10 5 -метилили 10 -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0з " )деканов общей формулы

0Н (1б) . где R — пиперидил; один из радикалОв Rq и R>- атои водорода, а другой метоксигруппа, или их солей.

Эти соединения обладают биологической активностью.

5 Известен способ получения смеси изомеров 10ф -метил- и 101 -метил— 2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )деЗ,т канов, заключающийся в том, что 3-йодметил-4 -ацетокси-10-метилен10 -2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О ) декан подвергают аминированию пиперидином при кипячении в присутствии бикарбоната натрия с последующим каталитическим гидрированием 10,11-двойной

15 связи у 3-пиперидинометил-4 ф «ацетокси-1 Оуетилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3,1, О ) декана (1) .

Однако этим способом можно полуЯО чить лишь смесь 10 р -метил- и 10 -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 7 )деканов, разделять которую на отдельные изомеры практически невозможно.

Целью изобретения является полу25 чение новых биологически активных соединений — 105-метил- или 10 4 -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )деЬ7 канов.

Эта цель достигается тем, что

ЗО 3-йодметил-4 5 -ацетокси-10-метилен724 084

t — 2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 " )декан общей формулы

О

6 112 — 3

ОСОСН3

R имеют указанные значеЬ где R u ния, 15 подвергают каталитическому гидрированию водородом в присутствии окиси платины в среде органического растворителя с последующим выделением иэ реакционной смеси 10 -метильного производного соединения общей фор- 20 мулы 1а кристаллизацией и 10 - метильного производного соединения общей формулы lб хроматографией остатков, полученных из маточных растворов кристаллизации 25 и каждый из полученных изомеров . подвергают аминированию пиперидином в присутствии бикарбоната натрия при кипячении с последующим ныделением целевого продукта в свободном виде ЗО или в виде соли.

В качестве органического растворителя предпочтительно испольэовать ацетоуксусный эфир, метанол, этанол или пропанол. 35

Кристаллизацию 10 Д -метильного "производного соединения общей формулы lа предпочтительно проводят из метанола после отделения катализатора. Kpèñòàëëèçàò затем перекристаллизовывают несколько раз из метанола.

10 — Метильное производное соединения общей формулы lб выделяют из маточника кристаллизации, который упаривают досуха, и остаток перено сят в смесь эфир/гексан (1:9) и 45 хроматографируют в силикагеле.

Пример 1. Получение 3-пиперидинометил-4 6 -окси-8-метокси-101

Ъ.7

-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3,1, 0 )декангидрогентартрата. 50

A. Получение 3-йодметил-4 5 -ацетокси-8-ме окси-10,Ь -метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 ) декана.

3,$

Раствор 800 r 3-йодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-ди- 55 оксатрицикло(4,3,1,0 )декана в 3 л

Ь,7 ацетоуксусного эфира добавляют н суспензии 35 г предварительно гидрированной окйси платины в 300 мл укусусного эфира. Гидрирование проводят при комнатно температуре и нормальном давлении. Поглощение водорода сначала происходит очень быстро, под конец оно протекает очень медленно. После поглощения теоретического количества водорода (47,2 л) 65

П риме р ридинометил-4 1

-метил-2,9-диок декангидрогента д. Выделение окси-8-метокситрицикло(4,3,1, Соединенный

3-йодметил-4 — — 10 Ф -метил-2, 2. Получение 3-пипе-окси-8-метокси-10 1 сатрицикло(4,3,1,0 ) ртрата.

3 -йодметил-4 ф -ацет10 -метил-2,9-диокса0 .) декана. метанольный маточник ацетокси-8-метокси9-диоксатрициклореакционную смесь отфильтронывают в атмосфере азота через асбест.

После упаривания получают 804 г сырого продукта (100% от теоретического). После многократной перекристаллизации из метанола выделяют 542 г чистого 10 -метильного производного (67Ъ от теоретического). Общая формула C Í,ö 4 0, мол.в. 382, 19, т.пл. 129 С, (.1.) + 24,5 (CH ОН) .

Б. Получение 3-пиперидинометил-4 Ь -окси-8-метокси-10 Р -метил-2, 9-диоксатрицикло- (4, 3, 1, 0 ) декана.

Ъ,7

54 г ИаНСО суспендируют в растворе 191 r 3-йодметил-46 -ацетокси-8-метокси-10 5 -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 ")декана в 250 мл пиперидина ° Суспензию кипятят при сильном перемешивании с обратным холодильником. Легкоподвижная жидкость (реакционная смесь) в течение 30 мин превращается в вязкую кашицу, окрашенную в желтый цвет.

По окончании аминирования (около

4-5 ч) реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, переносят в 500 мл ноды, смешивают с

200 мл 30%-ной натриеной щелочи и четыре раза экстрагируют порциями по 400 мл эфира. Соединенные органические фазы высушивают, осветляют активированным углем и испаряют в вакууме.

Сырой продукт очищают через силикагель смесью н-гексан/диэтиламин выход 146, 2 г (98,3Ъ от теоретического). Общая формула С « H z NO4, мол.в. 297,4, т.пл. 60-610 С (перекристаллизация .из петролейного эфира)1 3+3 — 6,,8 (CH ОН).

В. Получение 3-пйперидинометил— 4 5.-окси-8-метокси-105 -метил-2,9—

-диоксатрицикло-(4,3,1,0 )декангидроЬ,7 гентартрата.

146,2 r З-пиперидиноме.ил-4,) -окси-8-метокси-10 Ь -метил-2,9-диоксатри З.7 цикло(4,3,1,0 )декана растноряют н 50 мл этанола и смешивают с раствором 72 r Ь (+) винной кислоты в

1500 мл эта нола при сильном перемешивании. После выпадения осадка перемешивают еще 1 ч при 0 С, отфильтровывают и промывают осадок холодным этанолом. Вещество высушивают н вакууме при 60 С, выход 213 г (95Ъ от теоретического) . Общая формула

Сдз Н l) NO)ä, мол, в. 4 47, 46, „т. пл.

183 .С, (..1) "- 6,5 (Н О),(1 -11,6 (СН ОН) .

724084 (4,3,1,0 П )декана из примера 1А испаряют. Остаток, 250 г краснокоричневого масла, растворяют в

700 мл метанола и оставляют стоять в течение 24 ч при 0 С, при этом остаточный продукт выкристаллизовывается, Отфильтрованный кристаллизат (120 r) содержит около 10Ъ 10 4,-метильного производного, идентифицированного с помощью ЯМР-спектра.

Эти 120 г кристаллизата не подвергают дальнейшей обработке.

Фильтрат испаряют и остаток (130 г красно-коричневого масла) очищают на хроматографической колонке, пропуская через 25-кратное количество силикагеля, с помощью смеси 15 эфир/гексан (1:9) в качестве элюирующей жидкости ° Отдельные фракции испытывают на чистоту через ДС.

После соединения и последующего испарения получают 80 г светло-, 2О желтого масла. Это масло растворяют в смеси вода/ацетон (1: 9) . Насыщенный раствор охлаждают до 0 C и, добавляя кристалл, вызывают кристаллизацию. После двухкратного промывания выделяют 53 г свободного от эпимера целевого продукта. Общая формула С 3 Н 1 IO) мол. в . 38 2, 19, т.пл.60-65оC, (üo+28 5 (СНЗОН) .

Б. Получение 3-пиперидинометил-4 lh -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 — ) декана.

3,7

Аминирование 3-йодметил-4 Ь -ацетокси-8-метокси-10 с -метил-2, 9-диоксатрипикло (4, 3, 1, 0 3 ) декана проводят по способу, описанному в приме- 35 ре 1Б, выход 40,8 г (99% от теоретического) . Общая формула С ь Н27 NQ4 мол. в. 297, 4,. т. пл. 0 С,(« ) - 7, 5 (СН ОН) .

B. Получение к ислого тартрата 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси- — 10 А -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,03" )декана.

Раствор 40 г 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-10: -метил-2,9,диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана в

З,7

150 мл этанола смешивают при сильном перемешивании по каплям с раствором 20 r Ь(+)винной кислоты в

400 мл этанола. По окончании добав50 ления реакционную смесь продолжают перемешивать при 0 С в течение 1 ч, после чего фильтруют и осадок промывают холодным этанолом. Кристаллизат высушивают в вакуумном, сушильном шкафу при 60 С, выход 57 г (95Ъ от теоретического) . Общая формула С Н33 NO«>, мол1. в. 44 7, 46, т.пл. 182-1850С, Г" 3. — 11,9 (СН ОН) .

СН3

Ц)(н ипи

Z — Й1

ОИ

Нг Ri ои ()Ь) У

CHZ — 3

ОСОСИ» где R v R> имеют указанные значения, подвергают каталитическому гидрированию водородом, в присутствии окиси платины в среде органического растворителя с последующим выделением иэ реакционной смеси

10 ) -метильного производного соединения обшей формулы la кристаллизацией и

10 .-метильного производного соединения обшей формулы lб хроматографией остатков, полученных из маточных растворов кристаллизации, и каждый из полученных изомеров подвергают аминированию пиперидином в присутствии бикарбоната натрия при кипячении с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетоуксусный эфир, метанол, этанол или пропанол.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юш и и с я тем, что кристаллизацию

Формула изобретения

1. Способ получения 10 -метилили 10 а -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )деканов общей формулы где R — пиперидил; один из радикалов R v R>- атом водорода, а другой метоксигруппа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 3-йодметил-4 ф -ацетокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,03 7 )декан общей формулы

724084

Составитель И.Дьяченко

Техред Й.Кузьма Корректор Е.Папп

Редактор О.Кузнецова

Заказ 477/45 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

10Р-метильного производного соединения общей формулы la проводят в метаноле.

4. Способ по п.l,.о тл и ч а юшийся тем, что хроматографию

10А -метильного производного соединения общей формулы lб проводят на силикагеле в.эфире/гексане.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

92455502/23-04, кл. С 07 D 493/08, 21,02.76.