Эфиры диметил дигидропиридин дикарбоновой кислоты, обладающие анти-метастатической активностью

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<«725406 (61) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 080878 (21) 2655083/23-04 с присоединением заявки ¹ (23) ПриоритетОпубликовано 300781. Бюллетень М 28

Дата опубликования описания 3007.81 (51) М К„з

С 07 0 211/90

A 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 826. .2(088 ° 8) Я.P улдрикис, И.Е.Прейса, Г.Я.Дубур, A.A.Зидермане, Э.А.Бисениекс и Г.Д.Тирзит (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза AH Латвийской ССР (71) Заявитель (5 4 ) ЭФИРЫ 2, 6-ДИМЕТИЛ-1, 4-ДИГИДРОПИРИДИН— 3, 5-3НКАР БОНОВОИ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ! .,,:,, :. - .!

1 2

Изобретение относится к синтезу новых произ водных 2, б-диметил-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, обладакщих антимет астатической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известны производные 1,4-дигидропиридина, являющиеся стабилизаторами каротина (1 1, стимуляторами роста сельскохозяйственных животных (2), стабилиз аторами органических веществ (3)

И э ближайших аналогов из вест ен ряд эфиров 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, обладающих свойствами антиоксидантов

P4).

Из соединений, обладающих антиметастатической активностью,известен препарат 1С RF-159, являющийся, производным дикетопиперазина, недостатком которого является определенная токсичность (ЛД О1000 м/кг) и побочное действие (лейкопения, тромбоцитопения и диспепсические явления (5).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, снижение токсичности и побочного действия препаратов, обладакщих антиметастатическим действиGM

Поставленная цель достигается эфирами 2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот общей формулы /

Н Н

ЛООС CQQR

1 нс и сн, Н где R — натрий карбоксилатометил, н-тетрадецил, ментил, обладающие антиметастатической активностью.

Соединения формулы 1 получают взаимодействием эфиров ацетоуксусной кис-. лоты с уротропином в присутствии аце" . т ат а аммони я. . Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы Т;

Пример 1. Синт еэ 2,6-димвтил-3,5-ди (тетрадецилоксикарбонил) -1,4дигидропиридина (11 ) .

Смесь 30 г (0,1 моль) тетрадвцилового эфира ацетоуксусной кислоты (см. примечание), 5 r (0,0065 моль) урогропина, 5 г (0,036 моль) аммония уксуснокислого и 100 мл этилового спирта, кипятят 20 мин. Отфильтровывают вы725406 павший при охлаждении осадок, промы— вают этиловым спиртом и перекристаллизовывают из 100 мл этилового спирта.

Получают 20r 68Ъ светло-желтого вещества с т.пл. 96-97 С.

Найдено,%: C 74,3; Н 11,7; N 2,4.

С31Н67М04. . 5

Вычислено,Ъ: С 75,3; Н 11,5;М 2,4, Примечание: исходное соединение получают из тетрадецилового спирта путем переэтерификацйи этилового эфира ацетоуксусной кислоты (нагревание 10 смеси при 150 С с одновременной отгбнкой этилового спирта) и используют фракцию с т.кип, 180-185 С при остаточном давлении 1 мм рт.ст.

Пример 2. Синтез динатрий 2,6-диметил-3,5-ди-(карбоксилатометилоксикарбонил) — 1,4-дигидропиридина (1е).

37 г (0,1 моль)ди-(этоксикарбонилметиловorо) эфира 2,б-диметил-1,4 ди- 2О гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (cM. примечание) растворяют в 300 мл горячего этилового спирта и добавляют раствор 9 r (0,225 моль) гидроокиси натрия в 25 мл воды. Образующуюся желтую кашеобразную массу нагревают 15 мин на водяной бане, добавляют 100 мл воды и фильтруют горячий раствор. После охлаждения выделяют

32 г (69Ъ ) желтого кристаллического вещества с т.пл. >250 С. Перекристаллизовывают из 70Ъ вЂ” го этилового спир- "та и сушат при комнатной температуре.

Найдено,:: С 33,4; Н 5,3; М 3,0.

С Н N0@Na@ 6Н О.

Вычислено, о. С 33,5; Н 5,4; М 3,0.

Примечание: исходный дигидропиридин получают известным методом.

Пример 3. Синтез 2,6-диметил-3, 5-ди(ментилоксикарбонил)—

-1,4-дигидролиридина (1 ) . 40

В 400 мл бензола растворяют 100 r (0,64 моль) мент ола, добавляют 1 мл триэтиламина, при кипении и перемешивании в течение 1 ч прибавляют 55 мл (0,64 моль) дикетена и отгоняют бен- 45 зол при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в 400 мл эти -"лбвого Спирта, добавляют 28 г(0,2моль) уротропина и 5 г (0,036 моль) аммония уксуснокислого и кипятят ре- gg акционйую смесь на водяной бане в течение 30 мин. После охлаждения выпадает желтое вещество, которое отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилозого спирта. Получают 105г (69Ъ) ярко-желтого вещества с т. пл.

180-182 С.

Найдено,Ъ;С 73,7, Н 9,9; М 2,8, С29 М47 М04

Вычислено, Ъ: С 73,6, Н 10,0, М 3,0.

Испытания антиметастатической активности соединений Общей формулы Т проводили на карциносаркоме уокера, саркоме 536 и карциноме легких Люиса.

Карциносаркома Уокера и саркома 5ЗВ прививалась под кожу хвоста беспородным крысам, а карцинома легких Люисамышам ВДФ.

Изучаемые вещества вводили внутрибркшинно по двум схемам: согласно . первой схеме первое введение состоялось в день трансплантации опухоли.

Все исследуемые соединения вводились

10 раз по одному разу в сутки. На десятый раз введения исследуемого вещества хвост с опухолью удаляли . Согласно второй схеме — первой введение состоялось в день удаления первичной опухоли. Исследуете соединения вводились в дозах от 25 до 200 мг/кг живого веса. Продолжительность опыта3 месяца. В течение опыта всех павших животных вскрывали и определяли причину смерти, главное внимание обращали на наличие метастазов.

Критерием эффективности исследованных веществ служило увеличение продолжительности жизни опытных животных по сравнению с контролем.Про-. должительность жизни контрольных животных принималась за 100Ъ.

Полученные результаты (см. таблицу) показывают, что соединения формулы Х обладают выраженной антиметастатической активностью, причем выявляется зависимость активности от дозы соединений.

Испытанные препараты в среднем на 30-50Ъ увеличивают продолжительность жизнй подопытных животных, прйчем имеется зависимость антиметастатического действия от дозы препарата. Динатрий 2,б-диметил-3,5-ди-(карбоксипатометоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин на карциносаркому

Уокера крыс при введении в дозе 50 и 100 мг/кг живого веса после удаленйя" первичной опухоли увеличил про.должительность жизни подопытных животных в 2,2 и 1,9 раза соответственно. Соединения обладают низкой токсичностью (ЛД o>5000 мг/кг).

725406

Нлиянне эфиров 2,6-диметил«1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты на продолжительность жизни подопытнйх животных

Дневная доз препарата, мг/кг

Соеди некие

Способ введения препарата

1 До удаления первич- 25 ной опухоли

127

140

135. После удаления пер- 25 вичной опухоли

154

1 До удаления первич- 50 ной опухоли

100

130

152

150

138

150

После удаления пер- 50 вичной опухоли

100

220

129

120

193

112

113

132

150

1 До удаления первич- 150 ной опухоли 300

116

165

Формула изобретения

ROOc coo

I 1

Н3

Составитель В. Назина

Редактор Г. Прусова Техред Н. Ковалева Корректор - p

С. Шекма т, Заказ 5807/42 Тираж 443 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и Открытий

113035, Москва, Ж-:35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент"., г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы

Н Н

Н 4 где R-н-тетрадецнл, натрий карбоксила-. ,тометил, ментил, обладающие антиметастатической активностью.

Продолжительносгь жизни, в В к контролю аркома 536 Карциносарк Карцинома (крысы) ма Уокера легких Люи(крысы) са (мыши) Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

В 365988, кл. A 23 К 1/14, 1972.

2. Авторское свидетельство СССР

9 546335, кл» A 23 К 1/16, 1976 °

3. Авторское свидетельство СССР

9 582263, кл. С 08 К 5/34, 1977.

4. Авторское свидетельство СССР

Ю 300465, кл. С 07 0 211/82, 1971.

5. R. Е. Be11ef, .Й. Rozencwe19 a др.

"!CRF-159:Current Status and CIInlca I

Prospects" Europ. J, Caucer, И77, 13, с. 1293 (прототип).