Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей

 

бровя,я, еч(11)

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлсно 17.03.77 (21) 2328361 2461008/ (51) М.Кл,2 С 07 487/04//

23-04 С 07 495/14

А 61 К 31/55 (23) Приоритет 09.03.76 (32) 07.08.75

04.03.76 (31) 602691 (33) США

663660 (43) Опубликовано 30.03.80. Рюллетень ¹ 12

1йсударственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 30.03.80 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Армии Вальсер. (Швейцария) и Родний Аеи Фрайер (CUIA) Иностранная фирма

«Ф, Хоффманн-Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) (7l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗО(1,5-а)(1,4)ДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

Х S

l или I

5 4

Кг

R соон

C(20 где А

Rr—

R2

Ba—

z f означает группу

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяюплих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции термического декарбоксилирования (1).

Описывается, согласно изобретению, способ получения производных имидазо (1,5-а) (1,4) диазепина общей формулы 1 означает — С (Кз) = N —; водород, низший алкил или цикло (низший) алкил, фенил; водород, н изший алкил или цикло (низший) алкил; феннл, о-галоидфенцл или п иридил, а где Х вЂ” водород или хлор;

R4 — водород, галоид, нитро, пиано, ц изший алкил или цикло (низший) алкил, низший алканоил, моно (низший) алииламино, ди (низший) алкиламино, низший алканоиламино, N- (низший) алкил-N-(нязший) алканоиламино, или солей этих соединений, заключающийся в том, что термически декарбокси щруют соединение структурной формы П где Rr, R>, Л и 1 имеют выц еуказанньте значения.

Целевой продукт выделяют в виде основания или соли известными приемами.

Для получения солей могут применяться неорганические и органические фарма725563 цевтически применимые кислоты, как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная, лимонная, муравьиная, уксусная, янтарная, винная, метансульфоновая, гг-толуолсульфоновая и другие.

Соединения формулы 1 получают термическим декарбоксилированием соединения формулы II с применением катализатора пли без него, в растворителе или без него.

Карбоксилирование ведут с нагревом, например, при 100 — 350 С, предпочтитель. ю при 15Π— 230 С. Применение могут найти в реакции также и растворители, как углеводороды, например минеральное масло; хлорированные углеводороды, простые эфиры, спирты, например этиленглиголь, диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты. Пригодными катализаторам и, например, являются металлы, как порошковая медь или металлическиесоли как соли С- + . А +.

> лн ц или

Пример 1. Взвесь 1,5 г 8-хлор-6-(2фторфенил) -4Н - имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 10 лл минерального масла 5 лин нагревают до

230 С. Реакционную смесь распределяют между 1 н. хлористоводородной кослотой н простым эфиром. Водную фазу доводят до щелочной реакции аммиаком, экстрагируя затем хлористым метиленом. Экстракты сушат и упаривают, остаток хроматографиру|от на 60 Г оиликагеля с применением 25О/о по объему хлористого метилена в этилацетате. Менее полярный 8-хлор-6- (2-фторфенил) -6Н - имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепин кристаллизуют из этилацетата с образованием 350 лг (26,5О/о) бесцветных кристаллов; т. пл. 195 — 196 С.

Более полярный компонент кристаллизуют из простого эфира, получая 0,8 г (61 /о)

8-хлор-6- (2-фторфенил) -4Н - имидазо (1,5-a)

l1,4)-бензодиазепина; т. пл. 150 †1 С.

Исходный материал получают следующим образом.

Раствор 200 г (0,695 моль) 7-хлор-1,3дигидро-5- (2-фторфенил) -2Н-1,4 - бензодиа;енин-2-она в 2 А тетрагидрофурана и 25. лл бензола насыщают метиламином при охлаждении в ледяной бане. Раствор 190 г (1 моль) тетрахлористого титана в 250 лл бензола прибавляют через капельную воронку в течение 15 лин. После добавления смесь перемешивают и нагревают с обратпым холодильником в течение 3 ч. Воду (600 лл) медленно прибавляют к охлажденной реакционной смеси. Неорганический материал выделяют фильтрацией и хорошо промывают тетрагидрофураном. Водяной слой выделяют и органическую фазу сушат сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллический осадок 20 г (98 /о) 7-хлор-5-(2фторфенил) -2-метиламино-ЗН - 1,4-бензодиа опттп nnhnn adam n и ЮА )RA Г о

5 !

l5

Аналогическую пробу перекристаллизогывают из хлористого метилена — этанола; т. пл. 204 †2 С.

А. Нитрит натрия, 8,63 г (0,1 моль) прибавляют тремя порциями в течение

15 лин к раствору 30,15 г (0,1 моль) 7-хлор5 - (2-фторфенил) -2 метиламино - ЗН-1,4бензодиазепина в 150 лл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение ! ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают, наконец, азеотропныгм образом с тол уолом и получают 29 г сырого

7-хлор-5- (2-фторфенил) 2 - (N-нитрозометиламино) -ЗН-1,4-бензодиазепина в виде желтого масла.

Б. Нитрит натрия (27,6 г, 0,4 моль) прибавляют по порциям в течение 30 лик. к раствору 90,45 г (0,3 моль) 7-хлор-5-(2(фторфенил) -2-метиламино-ЗН 1,4-бензодиазепина в 400 м,г ледяной уксусной кислоты. По завершении прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют 1 л воды и эстрагируют хлористым метиленом, Экстракты промывают два раза водой и затем

10 /О-ным водным раствором карбоната натрия. Раствор сушат, выпаривают и получают 96 г сырого 7-хлор-5-(2-фторфенил)2- (N-интрозометиламино) -ЗН-1,4 - бензодиазепина в виде желтого масла.

Полученный материал растворяют в

300 лл диметилформамида и прибавляют и смеси 150 лл диметилмалоната, О, 404 г трет-бутилата калия и 500 лгл диметилформамида, которую перемешивают при комРенатной температуре в течение 10 лик. акционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи пр и комнатной температуре, подкисляют прибавлением

50 лл ледяной уксусной кислоты, разбавляют водой и водным раствором карбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпа ивают, Кристаллизацией остатка из парива т, этанола получают 53,5 г 7-хлор-1, -д, д5-(2-фторо-2- (диметоксималонилиден) - - (-ф рф . )-2Н-1 4-бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 170—

Для анализа продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена— — этанола; т. пл. не изменяется.

Смесь 20 г (0,05 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-2- (диметоксималонилиде ) - - (метанола и 3,3 г (0,059 моль) гидроокиси ком в атмосфере азота в течение ч. осле выпаривания большей части растворителя остаток постепенно разбавляют водой и осажденные кристаллы собирают, промывают в одой и сушат, причем получают 7 - -г Ч-лигичпо-5-(2-фторфенил) - -(д7,25563 метоксикарбонилметилен) -2Н-1,4 - бензодиазепин; т. пл. 158 — 160 С.

Для анализа это соединение перекристаллизовывают из хлористого метилена— гексана; т. пл. 161 — 162 С.

Нитрит натрия (8,8 г, 0,125 моль) прибавляют к раствору 28 г (0,08 моль)

7-хлор-1,3-дигидро-5- (2-фторфенил) - 2-метоксикарбонилметилен) — 2Н-1,4 - бензодиазепина в 250 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем разбавляют 250 мл воды. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, метанолом, и простым эфиром и сушат, причем получают сложный метиловый эфир 7-хлор-5- (2-фторфенил) — а-оксиимино-ЗН-1,4-бензодиазепин-2 - уксусной кислоты в виде желтых кристаллов; т. пл. 238—

241 С (с разложением).

Сложный метиловый эфир 7-хлор-5-(2фторфенил) -а-оксиимино-3H - 1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты (11,25 г, 0,03 моль) растворяют в смеси 750 мл тетрагидроф1урана и 500 мл метанола при нагревании. Прибавляют никель Ренея (20 г) и смесь гидрируют под атмосферным давлением в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают азеотропным путем с толуолом. Остаток растворяют в 100 мл метанола. После прибавления 10 мл триэтилортомуравьиного эфира и 5 мл этанольного хлористого водо рода (5%) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. После этого смесь выпаривают и остаток распределяют между хлористым метиленом и насыщенным вддным раствором бикарбоната натрия. Хлористометиленовый слой выделяют, сушат и выпаривают. Остаток вь кристаллизовывают из простого эфира, получая 4,6 г (41% ) метил-8-хлор-6- (2фторфенил) - 4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-3-карбоксилата, который перекристаллизовывают из хлористого метилена— простого эфира — гексана; т. пл. 179 — 181 С.

Смесь 1,48 г (0,004 моль) метил-8-хлор6- (2-фторфен ил) -4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-3-карбоксилата, 0,5 г (0,009 моль) гидроокиси калия, 50 мл метанола и

2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота.

Метанол частично выпаривают и остаток подкисляют ледяной уксусной кислотой,и разбавляют водой, когда раствор еще горячий. Кристаллы собирают после охлаждения во льду(воде), сушат в вакууме и.получают 1,2 г (84%) 8-хлор-6-.(2-фторфенил) - 4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепин3-карбоново"; т. пл. 245 — 247 С (с разложением).

П р им ер 2. Раствор 0,5г (0,00129) моль) простого эфира 8-циано-6- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-3-карбоксилата в 100 мл этанола и

10 мл воды обрабатывают гидроокисью калия (0,14 г, 0,0026 моль), затем 30 мин нагревают с обратным холодильником, реакциойную смесь упаривают,и добавляют 10 мл воды, затем подкисляют уксусной кпслотой, фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (20 мл), который отделяют, сушат и упаривают. Фильтрацией получают около

0,2 г гидролизованного продукта, такое же количество получают экстрагированием.

Материал добавляют к 3 мл сухого гекса-. метилфосфорамида и выдерживают при

200 — 205 С в атмосфере аргона в течение

0,5 ч. Затем охлаждают,и добавляют 50мл ледяной воды и 1 мл гидроокиси аммония.

Раствор фильтруют, фильтраты экстрагируют дихлорметаном (25 мл) ы упаривают досуха. Добавляют воду, раствор фильтруют, соединенные осадки соединяют в дихлорметане, проявляя на двух пластинах с толстым слоем силикагеля в растворе этилацетата, содержащего метанол (15%).

Силикагель, содержа щий продукт, соскабливают (R — 4,5), размешивают с метанолом и фильтруют. Целевой продукт кристаллизуют из смеси изопропанола с простым эфиром, получая 5 мг (1%) 8-циано6- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-а) (1,4)бензодиазепина в виде призм не совсем белого цвета; т. пл. 198 — 203 С.

Пример 3. Суспензию 1,5 (3,48 ммоль)

8-хлор-6- (2-фторфенил) -1 - фенил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепин-З-карбоновой

:кислоты в 20 мл минерального масла сильно размешивают при 190 С в течение 0,5 ч.

Затем темную суспензию взвешивают с гексаном и экстрагируют два раза с применением 1 н. хлористоводородной кислоты.

Затем кислотный, водный слой промывают один раз гексаном и нейтрализуют 5%-ным водным карбонатом натрия. Осажденный продукт собиоают и сушат на воздухе. Концентрацией фильтрата получают дополнительное количество 8-хлор-6- (2-фторфенил)1 - фенил-4Н - им идазо,(1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде твердого продукта не совсем белого цвета. Общий выход 1,02 г (75%).

Аналитически чистую пробу получают хроматографией на колонне силикагеля, элюируя этилацетатом; т. пл. 241 — 243 С, Пример 4. Раствор 1,3 г 8-бром-1-метил-6- (2-пиридил) -4Н-имидазо(1,5-а)(1,4)бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 20 мл этиленгликоля нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между водой,и хлористым метиленом — толуолом. Органическую фазу промывают с применением насыщенного раствора пкарбоп тз натрия, высушивают и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из простого эфира — 2-.пропанола получают 0,4 г (35%) 8-бром-1-метил-6-(2-пиридил) - 4Н - имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепина в виде кристаллов желтоватокоричневого цвета. Аналитически чи725563 стую пробу пер екристаллизовывают из этилацетата/гексана; т. пл. 189 — 190 С.

Пример 5. Смесь 1,5 г 6-(2-хлорфенил) -1 - метил-8-нитро-4Н - имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и

10 мл этиленгликоля нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь, распределяют между хлористым метилсном — толуолом и насыщенным водным раствором бикарбоната на.трия. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл 2-пропанола и обрабатывают с применением 0,6 г малеиновой кислоты. Соль кристаллизуется при добавлении простого эфира к теплому раствору.

Ее собирают, промывают 2-пропанолом и простым эфиром, получая 1 г (56%) 6-(2хлорфенил) - 1-метил-8-нитро-4Н - имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазеп|ин малеата в виде кристаллов желтов атокоричневого цвета, которые перекристаллизовывают из 2-пропанола с целью анализа; т. пл. 150 — 152 С.

Свободное от этой соли основание кристаллизуют из этилацетата — гексана; т. пл.

170 — 173 С.

Пример 6. Суспензию 1,2 г 1-метил8-нитро-6 - фенил-4Н вЂ” имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в

15 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают с обратньим холодильником в течение 3 мин. Охлажденный раствор распределяют между хлористым метиленом— простым эфиром и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля с применением 3 (по объему) этанола в хлористам метилене.

Путем кристаллизации чистых фракций из простого эфира — хлористого метилена— этилацетата получают 0,27 г (25,5%) 1-метил-8-нитро-6-фенил-4Н - имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепина; т. пл. 168 — 170 С. его переводят в соль малеиновой кислоты, которую кристаллизуют из этилацетата, применяя 0,5 моль растворителя; т. пл. 125—

128 С (с разложением).

40

Х $

l или (4

55 где Х вЂ” водород или хлор;

R4 — водород, галоид, нитро, циано-, низший алкил или цикло (низший) алкил, низший алканаил, моно(низший) алкилам и50 но, ди(низший) алкилам ино, низший алканоиламино, N- (низший) алкил - N- (низший) алканоиламино или их солей, отл ич а ю щи йся тем, что термически декарбоксилируют соединение общей формулы П

Пример 7. Раствор 185 мг 8-хлор-6(2-фторфенил) -1-метил-4Н - имидазо (1,5-a) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в

5 мл этиленгликоля нагревают с обратным холодильником 1 ч в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь распределяют между эфиром — толуолом и насыщают раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на 7 г силикагеля с применением этанола (3 /о п объему) в,хлористом метилене, получая

12 кг (79 / ),менее полярного 8-хлор-6-(2фторфенил) -1-метил-6Н - имидазо (1,5-а) (, )

О бензодиазепина; т. пл, 177 — 179 С и 110 мг (67% ) 8-хлор-6- (2-фтор фенил) - 1-метил-4Ннмидазо(1,5-a)(1,4) бензодиазепина; т. пл.

151 †1 С.

Пример 8. Смесь 1 г 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил - 4Н - имидазо (1,5-а)тиено

5 (3,2-/) (1,4) диазепин-3 - карбоновой кислоты и 15 мл 1,2,4-трихлорбензола нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч и размешивают в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют

l0 2 н. хлористоводородной кислотой. Экстракты подщелачивают аммонием и распределенное масло экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена соединяют, сушат безводным сульфатом на15 трия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, используя 3% (соотношение объемов) этанола в хлористом мевилене. Фракции, содержащие желаемый продукт, соединяют и вы20 паривают и остаток кристаллизуют из эфира — гексана с получением 550 мг (61,5%)

8-хлор-6- (2-хлорфенил) -1-метил-4Н - имидазо (1,5-а) тиено (3,2-Д (1,4) диазепина в виде кристаллов белого цвета; т. пл. 155—

25 157 С, Ф ор мула изобретения

1. Способ получения производных имидазо (1,5-а) (1,4) диазепина общей формулы 1 где А означает — C(R3) — N —;

Rt — водород, низший алкил или цикло (низший) алкил, фенил;

R — водород, н изший алкил или цикло (низший) алкил;

R3 — фенил, о-галоидфенил или пир ндил, а

-r ((означает группу

725563

10 соон и

Н X

Составитель Г. Коннова

Техред В. Серякова

Редактор Л. Герасимова

Корректор С, Файн

Заказ 236/337 Изд. № 228 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» п родукта в свободном состоянии яли в виде соли.

/ Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Dr. Friedrich Klages, Einfuhrung in

die organische chemic, 124, 1961.

Приоритет по признакам:

07.08.75 — все значения радикалов R>, R2, где R>, R, А и (z (имеют значения, to R3,,R<, 1 и Х вЂ” хлор. указанные выше, с последующим выделением целевого 04.03.76 — при Х вЂ” водород.

Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх