Способ получения оптически активных изомеров производных аланина

 

Ат

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскня

Социалистических

Республик (6! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 260476 (21) 2350556/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл.

С 07 С 101/OBE

А 61 К 31/195

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретений н открытнй (3!) (33) (53) УДК 547.466.. 07 (088. 8) Опубликовано 050480. Бюллетень ¹1 3

Дата опубликования описания 050480

Иностранцы

Ричард Марк Скотт (Австралия) и Паулюс Адриаан Хартхоорн (Ни дерл ан ды) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (Нидерланды) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

ПРОИЗВОДНЫХ AJIAHNHA

3Х С у eR- ООН сС-0 (ц

z X r x

СН- COOW

I

Сн.

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных изомеров производных аланина общей формулы где Y и 2 — независимо друг от друга водород, хлор или фтор; Х— кислород или сера; W — алкил С -С3, обладающих биологической активностью.

Известны способы получения производных аланина, обладающих биологической активностью, например ацилированием соответствующих аминопроиэводных производными кар боновых кислот (1), Однако отсутствуют какие-либо сведения о получении соединений формулы I.

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих биологической акти вност ью. ®

Предлагаемый способ заключается в том, что кислоту общей формулы где Х, Y и Е имеют вышеукаэ анные э н ачени я, подвергают вэ аимодей ст вию с оптически активным азотистым основанием, предпоч ительно Первичным арилалкиламином, в инертном растворителе, например ацетоне, при охлаждении, образующуюся соль выделяют, гидролизуют, получающуюся оптически активную кислоту этерифицируют в присутствии минеральной кислоты и выделяют целевой продукт известным спосо бом.

Выделение соли кислоты проводят предпочтительно с применеиием растворителя, такого, как алифатический кетон, содержащий .3-6 атомов углерода.

Получение соли проводят при охлаждении, прн температуре не выше 30 С. Этерификацию 1зсуществляют путем обработки оптически активной кислоты спиртом в

727136

Формула изобретения

Ф;тлиал ППП Патент, 1. Ужгооод, ул. Проектная, 4 при сут ст вии минеральной кислоты, например соляной.

Пример 1. Метилоный эфир (e )—

-Б-бензоил-N- (3-хлор-4-фторфенил) -2-аминопропионата.

Су спен эию N-бен зоил-N- (3-хлор -4-фторфенил) -2-аминопропионовой кислоты (2650 r, 8, 27 моль) в ацетоне (10 л) обрабатывают (8 ) -1-фенилэтиламином (1000 r, 8,27 моль) в течение

15 мин при охлаждении водой со льдом (температура не выше 30 С}, При 10 С начинает выкристаллизовываться соль.

Соль отфильтровывают и дважды промывают ацетоном (1,5 л) °

После перекристаллизации соль отфильтровывают, промывают ацетоном, вы- 15 сушинают на воздухе до постоянного веса и получают белое кристаллическое твердое вещество (1036 г), т. пл. 147149 С; (d) = -133, б.

Вторую порцию соли выделяют из ма- 20

1 очных растворов и перекристаллизовыают отдельно, дополнительно. получая

144 г продукта, (сЦ = -134, б. Общий выход 64,84.

Полученную соль помещают в 10 л g5 колбу с хлористым метиленом (2,5 л) и обрабатывают растнором гидроокиси натрия в воде (107 г, 2,67 моль, 2 л воды) с измельченным льдом (1 кг) .

Температуру раствора поддерживают равной 0-5 С.

После перемешивания в течение

10 мин органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3 х 500 мл), подкисляют

10%-ной соляной кислотой (215 мл концентрированной соляной кислоты, раэ бавленной льдом) и выделившуюся свободную кислоту экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают дважды водой и выпаривают при пониженном давлении до небольшого объема. После удаления большей части хлористого метилена добавляют бензол.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают бенэолом, высушивают, полу чают бе сцн ет ный крист алли че ски и продукт (827 r) т.пл. 135-137 С;, (d) II = -70,2 . Выход 985.

22,5 (0) -Кислоту (6 50 г) растворяют:н метаноле (2250 мл), охлаждают и насыщают высушенным газообразным хлористым водородом в течение 1 ч, поцдерживая температуру не выше 35 С, через 2 ч раствор вливают в смесь избыточного количества бикарбоната 55 натрия со смесью льда с водой (15 л) .

Продукт экстрагируют хлористым метиленом (2 л) органический слой дважды промывают дистиллиронанной водой, выпаривают и получают бесцветное масло, которое быстро кристаллизуется при добаглении гексана (500 мл) .

Продукт отфильтровывают, промюаЦНИИПИ Заказ 691/45 Тира. ют свежим гексаном, высушивают и получают белое тнердое вещество (594,2 г),т.пл. 103-105 С; (с(.),В

2о

После выпаривания маточных растворов получают еще 53 г вещества, т пл 1 01 — 1 030 С Q) 4 =«20 1

Выход 95,4%, Чистота 99,6%.

Пример 2. Изопропилоный эфир (0 ) -N-бензоил-N- (3-хлор-4-фторфенил}—

-2-аминопропион ата, (e) -Кислоту, полученную н примере I, этерифицируют изопропанолом, как н примере I, но ныдержинают 17 ч.

Выход 90%, конверсия 65%, Непрореагировавшую ()-кислоту удаляют из неочищенного сложного эфира путем промывки раствором карбоната калия, а затем поднергают повторной этерификации.

В результате перекристаллизации продукта из того же количества гексана получают мельчайшие твердые кристаллы белого цвета, т.пл. 69-72 С, 24,< (д-) aye = -31, 1

1. Способ получения оптически активных изомеров произнбдных аланина общей формулы Х

Н вЂ” /

С

Xr ">

CK C00W

Y I

СН где Y u Z независимо друг от друга водород, хлор или фтор; Х вЂ” ки слород или сера; W — алкил С -СЗ, о т л ич а ю шийся тем, что оптически активное азотистое основание подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Х

II "- Г

СН-ОООН

3 в инертном растворителе, например ацетоне, при охлаждении, выделяют образующуюся соль, гидролизуют ее и получающуюся оптически активную кислоту этерифицируют в присутствии минеральной кислоты и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем, что н качестве оптически активного азотистого основания используют первичный арилалкиламин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент Великобритании

Ф 1 289283 кл. С 07 С 10 Ir84, опублик. 13.09.72. ж 495 Подписное