-замещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты, проявляющие сахароснижающую активность

Авторы патента:

БЕЗУГЛЫЙ ПЕТР АВКСЕНТЬЕВИЧ

ЧЕРНЫХ ВАЛЕНТИН ПЕТРОВИЧ

ВОРОНИНА ЛАРИСА НИКОЛАЕВНА

БЕРЕЗНЯКОВА АЛЛА ИЛЬИНИЧНА

C07D231/14 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/4245 - оксадиазолы

Н 11

О П И (. А-Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ л!

<щ 727643

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к от. свид-вувЂ” (22) Заявлено 110778 (21) 2657197/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) ПриоритетвЂ”

Опубликовано 150480. Бюллетень ¹ 14

Дата опубликования описания 15,04.80 (51) М. Кл.

С 07 D 231/14

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 781. . 785 (088. 8) (72) Авторы изобретения

П.A. Безуглый, В.П. Черных, Л.Н. Воронина и А.И.Березнякова (71) Заявитель

Харьковский государственный фармацевтический институт (54) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ 4-AHTHIIHPHJIOKCAMHHOBOA

КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ САХАРОСНИЖАЮЩУЮ

АКТИВНОСТЬ

Н, C KHCOCONHВ

H3e -Н

С5Н5 н,C инСоСомнк

М вЂ” 1!т

1 вН5

Изобретение относится к новым

N-замещенным амидам 4-антипирилоксаминовой кислоты формулы Х

r R вЂ” иэо-С5 Н т цикло-С6 Н р обладающим сахароснижающей активностью, Известны N-эамещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты формулы II! где R вЂ” H-C Í, Н-С Н или СН СН ОН, обладающие анальгетйческой активностью (1).

Известно также, что для лечения диабета широкое применение в медицин ской практике нашли производные сульфонилмочевины, например бутамид формулы III (2). 0,ИНС 0ЮН вЂ” 8 где R вЂ” .СС

Rt вЂ” X=C Н„, Наряду с положительными сторонами аренсульфонилмочевины имеют ряд существенных недостатков: вызывают токсическое действие вследствие развития

15 лекарственной аллергии, которая проявляется в виде кожных симптомов, а также в виде общих аллергических реакцийт некоторые из них проявляют побочный антибактериостатический эф20 фект в отношении микроорганизмов кишечникау противопоказано применение указанных препаратов у больных с поражением почек, печени, при ацидозе, при беременности; некоторые анти2з диабетические сульфамиды вызывают аномалии в развитии аэбрионов животных (проявляют тератогенное действие); возникновение резистентности при длительной сульфамидотерапии;

3() юношеские формы диабета не поддаются

727643

Предлагаемая группа веществ оказывает продолжительное сахароснижающее действие. уровень сахара в крови к

24 ч остается довольно низким вЂ” до

20Ъ ниже нормы, в то время как под влиянием бутамида к этому времени он приходит к норме.

Полученная группа веществ практически нетоксична: при внутрибрюшин(() ном введении препараты 1, 2, 3, 4 и 5 .имеют 1 230, 1 202, 1 386, 1408, 1670 мг/кг соответственно,* для бутамида LDyo 700 мг/кг.

К преимуществам предлагаемых антидиабетиков -замещенных амидов N-(4-антипирил) -бксаминовой кислоты следует отнести: в связи с тем, что антипирилоксамиды резко отличаются по (, строению от сульфонилмочевин, им, естественно, не будут свойственны те недостатки, которые присущи сульфонилмочевинным препаратам; актипирилоксамиды 1 характеризуются равномерной сахароснижающей активностью, в 5 течение 24 ч уровень сахара в крови остается примерно на одном уровне, на 20-30% ниже нормы; антипирилокс- амиды (1) проявляют свое действие более длительно, чем бутамид (свыше

3() 24 ч); сахароснижающий эффект антипирилоксамидов (1) на протяжении

24 ч превосходит (до 15%) бутамид; актипирилоксамиды (1) в отличие от аренсульфонилмочевин (pKa 4-5) про35 являют нейтральный характер (рН-7).

Отмеченный факт говорит в пользу антипирилоксамидов, так как кислые свбйства препаратов (сульфонилмочевин) могут иметь отрицательное зна40 чение на организм при длительном их применении (сахароснижающие препараты применяются десятки лет) .

Таблица 1

N-замещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты

Н,С 1НСО001Н1

Нф вЂ” М:0

4sHg

1 изоС Н 75 9 170 171 60 74 6 37 (2, 4) (этанол)

2 цикло "С Н„„ 75,8 233-234 64,03 6,78 (2,7) (толуол) 17 71 С„ Н N 0 60,89

6,18 17,92 лечению этой группой препаратов; способствует возникновению ацидоза.

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается соединением указанной формулы 1, получаемым амидированием этилового эфира N-(4-антипирил) аксаминовой кислоты первичными жирными аминами.

Пример 1. Изопропиламид N-(4-антипирил)оксаминовой кислоты.

К раствору 3,0 г (0,01 моля) этилового эфира И-(4-антипирил) оксаминовой кислоты в 10 мл этанола прибавляют 0,6 г (0,01 моля) изопропиламина и оставляют на 12 ч при 20-25 С.

К реакционной массе прибавляют 40 мл диэтилового эфира, выпавший осадок, отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола.

Выход 2,4 r (75,93)..

Пример 2. Циклогексиламид

N-(4-антипирил) -оксаминовой кислоты, К раствору 3,0 r (0,01 г моля). этилового эфира N-(4-антипирил) вЂ оксаминовой кислоты в 1, мл этанола прибавляют 1,0 г (0,01 r моля) циклогексиламина и оставляют стоять на

12 ч при 20-25 С. Реакционную массу обрабатывают 40 мл эфира, отфильтровывают и кристаллиэуют. Выход 2,7 r (75,8%) °

Свойства полученных веществ сведены в табл. 1.

Фармакологические исследования показывают, что 4-антипирилоксамиды проявляют выраженную сахароснижающую активность и низкую токсичность (табл. 2) .

Максимальный эффект гипогликемического действия под влиянием препаратов проявляется за 6,8 и 10 ч. Так, соединения Р 1 и 2 снижают уровень сахара в течение 6-10 ч на 25-37%.

15,72 С И И40З 64,31 6,56 15,81 и Ф 4 3

727643

Таблица 2

Динамика сахара в крови под влиянием N-эамещенных амидов 4-антипирилоксаминовой кислоты

-30,2 -17,3 1202

-16,3 -24,7

-17,3 -20,7

»29, 7

-25,3

-30,1

-30,9

-36,8