Способ получения производных гуанидина или их солей

 

О СА ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<ц730299

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявдено 200478(21) 2607390/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.04.77 (3l ) 16389/77 (33) Великобритания

:Опубликовано 250 480Бюллетень .лх 15

Дата опубликования описания 2804.80 (5!) М. Кл.

С 07 П 233/88

С 07 С 129/12

A 61 К 31/415 государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 781. 785 (088. 8) Иностранцы

Тобайес Орегон Еллин (США) . Лэвид Джон Джилман, Деррик Флит Джоунс и Джеймс Майкл Вардлеворт (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма (71) ЗаяВИтЕдИ Империал КемиКал Индастриз Лимитед (Великобритания) и Ай-Си-AA- Америказ Инк (С1ЯА) (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЦХ

ГУАНИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных гуанидина общей фор =м-(, (СН ) -Y-(CH 1 >К-А — Ъ | где Х представляет собой атом серы или радйкал NH;

У вЂ” ат ом с еры ил и ки слорода, 10 простая связь, метиленовый или сульфинильный радикал или цис- или транс-виниленовый тзаликяп.

m равно 0-4; п равно 1-4, 15 причем, если У вЂ” атом серы или кислорода, или сульфинильный радикал, то m равно 1-4, если У в атом серы или кислорода, или сульфинильный радикал, то п равно 2-4; 20

R Представляет собой атом вг— лобода или галоид., или алкильный радикал с -6 углеродными атомами;

Р атом водорода, алкильный радикал с 1-10 у гл еродными атомами, ал каноил ьный радикал с 1-6 у глеродными атомами илзт ароильный радикал с 7-11 углеродными атомами

А представляет собой 3, 4-диоксоциклобутен — 1, 2-диильный радикал или радикал формулы С вЂ” Z, где это атом серы или кислорода.или радикал формулы NCN, NNO>, CHNO, NCONHg С (СМ)2, NCORg, НСООВЗ, или о1Нд, где Ц3 — алкил с 1-6 углеродными атомами или арил с 6-12 углеродными атомами; Йд — водород или алкил с 1-6 углеродными атомами:

В представляет собой алкокси- иле алкилтиогруппу с 1-6 углеродными атомами или радикал формулы NRgR6, где Я5 и Йе одинаковые или разные, представляют собой водород, алкнл с

1-10 углеродными атомами, алкенил с 3-10 углеродными атомами, в котором двойная связь отделена от атома азота из группы N R5R не менее чем одним углеродным атомом, циклоалкил с 3-8 углеродными атомами, первичный оксиалкил с 2-6 углеродными .атомами в котором атом кислорода отделен от атома азота из группы N Н5Нб не менее чем двумя углеродными атомами, ал кок с и ал кил с 3- 10 у гл еродными атомами, в котором атом кислорода отделен от ома азота группы ИН Но не менее,:чем двумя атомамй углерода, алкйламиноалкильные радикалы с 3-10 у глеродными атомами, в кото730299 рых атом азота отделен от атома азота из группы NR R< не менее чем двумя углеродными атомами, или диалкиламиноалкильные радикалы с 4-10 углеродными атомами, в которых атом азота отделен от атома азота из группы

NR> R q н е мен ее чем двумя у гл еродными атомами, или их солей, обладающих ценныьи физиологическими свойствами °

t0

Известны соединения, обладающие аналогичными свойствами, которыми являются имидазольные и тиазольные произ водные с боковой цепью в положении 4,на конце которой присоединены, например, мочевина, тиомочевина, гуанидин или N-циангуанидин (1) .

Цель изобретения — синтез новых. произ водных гуанидин а, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, з аключающимся в том, что ведут реакцию нзаимодей— ствия соединения общей формулы

З.

3, NH

Х

Н .К (СИ -У-(СН21„ 4Н- . 1" „, З" (2) где R(В2, Х, Y A,m и п имеют указанные значения;

Ry — алкокси- или алкилтиогруппа с 1-6 атомами углерода, с соединением общей формулы,  — Н где В имеет указанные значения. 40

Если надо получить соединение формулы 1 в виде соли присоединения кислоты, то соединение формулы 1 н виде его свободного основания подвергают взаимодействию с кислотой.

Пример 1. Суспензию 912 г хлоргидрата 2-гуанидин — 4- ((2-аминоэтил)тиометил)тиазола в 300 мл метанола обработали 6,06 г триэтиламина и получили прозрачный светложелтый, раствор. Добавили 4,38 г диметил(цианимид)дитиокарбоната и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь вылили н воцу, экстрагировали этилацетатом и получили желтую смолу. После растирания с ацетоном получили 7, 3 r

2-гуанидин-4- (2- (3-диан-2-метилизотиоуреид) этилтиометил тиазола в виде твердого вещества розового цвета с т,пл, 146-148 С, M

Хлоргидрат 2-гуанидин-4- ((2-амино. этил) тиометил) тиазола, применяежхй в качестве исходного вещества, можно получить следующим образом. Суспензию 16,8 r амидинтиомоченины в 75 мл 45 ацетона обработали 18 г 1, 3-дихлор— ацетона в 60 мп ацетона. Прошла небольшая экзотермическая реакция и кристаллическая суспензия .постепен— но перешла н тон кокри ст алли че скую массу. После перемешивани я н течение ночи при комнатной температуре осадок отфильтровали и проьыли ацетоном.

После кристаллизации из этанола получили хлоргидрат 2-гуанидин-4-хлорметилтиазола с т, пл. 191 — 193 C.

Раствор 4, 52 г хлор гидрата 2-аминоэтантиола в 40 мп этанола порциями добавили при О С к раствору зтилата натрия (полученному из 2 r натрия) в 60 мл этанола в атмосфере азота.

После перемешинания при О С в течение 2 ч по каплям в течение 15 мин добавили раствор 4,54 г хлоргидрата

2-гуанидин-4-хлорметилти аз ол а в

35 MTI этанола,. при этом температуру держали при 0-2 С. Чо окончании до— бавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре н течение 16 ч, фильтровали, фильтрат подкислили концентрированной соляной кислотой. При стоянии хлоргидрат

2 — гуанидин-4- ((2-аминоэтил ) тиометил) тиазола выпал в виде белого кристаллического вещества (4,56 г) с т. пл.

268-270 С (разложение) .

Пример 2. Смесь 1,1 г

2-гуан идин — 4- (2 — (3-ци ан — 2-мет или з отиоуреидо) этилтиометил) тиазола в 25 мл этанола обработали 70%-ным водным этиламином (5 мл) при комнатной температуре . Смесь перемеши вали н т ечение ночи при комнатной температуре и раствор выпарили досуха. Остаток кристаллизовали из метанола и получи— ли О, 5 3 r 2-гуанидин -4 — (2 — (2-циан—

-3-этилгуанидин) этилтиометил) тиазола с т. пл. 181 — 182 С.

Пример 3. Смесь 2 г 2-гуанидин-4-) 2 — (3-циан-2 — метилизотиоуреидо) этилтиометил1 тиазола и 5 мл .30Ъ-ного

l ф ес/о бьем) водн огo метил амин а в

25 мл этанола перемешивали н течение

5 ч при комнатной температуре, затем раствор выпарили досуха. Оставшуюся белую пену растворили в

10 мл ацетона и добавили 1 г малеиновой кислоты.в 12 мп ацетона. Выпавший белый осадок отфильтровали и кристал— лизовали из метанола, получили кислый малеат 2-гуанидин-4- (2 — (2-циан — 3.-метилгуанидин ) э тилтиометил1 э та зола с т.пл. 175 — 177 С. Более чистый продукт. получили при замене 30% — ного этанольного метиламина на водный метил амин .

Перечисленные н т абл . 1 сол и присоединения кислот указ анно го продукта были получены по указанной методике, .

730299

Та блиц а 1

Соль твориь для екрислизации

Фумарат

Сукцинат

Хлоргидрат

Кислый тартра нол а

Найдено,%

Температ плавлени

R g Соль имечаН Ди- (кнслый мале ат )—

Ме2 N (Сна )З

-полу гидр ат

162 — 166

Хи слый мале ат

НОСН2 СН 2

166 — 16 8

Cao бода ое ос нов ание

Ме

Ме

Кислый малеат

СН (СН,. > Ч е ч а н и я: 1. Продукт выд лили тон кослойной хроматографией и а пластин ках

Мерк 60 < 254, применяя для элюирования смесь этилацетат/амиак (d 0,880)этанол (б:1:1 по обьему).

С 42,3; Н 5,45; Пример б. Раствор 1,06 г

N 20,2 2-гуанидин-4- (2-(3-циан-2-метилизоС22 НЗЗ г19 S2 0 тиоуреидо) этилтиометил тиазола в

0,5 HO. 25 мп этанола добавили к перемешиваеС 42,2; Ч 5,4; мой смеси О, б г нитрата серебра, N 20,2, 5 мл изопропиламина и 20 мп этанола.

С 45,8; Н 6,0; Смесь перемешивали при комнатной темN 22,5 пературе в течение 4 дней, фильтровас НзМ В2о ли и остаток промяли 10 мл метанола.

С 45,6; Н 6,0; Соединен ые йильтраты выпарили досу-

N 22,1. 65 ха и оставшееся сырое свободное осП р и м

2. Найдено,Ъ:

Вычислено,Ъ:

3, Найдено,%:

Вычислено,Ъ:

С 32,8; Н 5,2„

N 30,6

Сд Н р С1ЫЗ 82 Нро

Вычислено, %: С 33, 1; Н 5, О;

N 30,6..

Пример 4, Раствор хлоргидрата 2-гуанидин-4- ((3-аминопропил) тиометил)тиазола (1,64 г) и 1,01 г триэтиламина в 20 мл холодного меTBíoëà обработали О, 73 F диметилцианимицдитиокарбоната и раствор пере меши в али 16 ч при комнатной температуре. Добавили 335-ный (вес/обьем) этанольный раствор метиламина (12 мп) и сме сь пер емешив али при комнатной температуре в течение 18 ч.

Раствор выпаривали и получили коричневую смолу, которую нанесли на препаративные пластинки Мерк 60 F 254 и элюировали смесью этилацетат/аммиак (d=0,880)/этанол б:1:1 по объему, Светло-желтое масло превратили в кислый малеат, продукт перекристаллизовали из метанола и получили кислый малеат 2-гуачидин-4- ((3- (2-ци ан — 3-метил гу анидин ) про пилтиометил) тиазола с т.пл, 175-17; С, исходное вещество можно получать следующим образом: 2,54 г 3-аминопропантиолхлоридрата в 20 мл этанола добавили к раствору этилата натрия (1 г натрия в 25 мп) в этаноле при

P л

0 С в атмосфере азота. Суспензию. перемешивали при О С в течение 2 ч, затем добавили раствор 2,27 г хлоргидрата 2-гуанидин-4-хлорметилтиазола в 25 мп зтанола. Суспензии дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. После фильтрования суспензии и подкисления фильтрата концентрированной соляной кислотой получили осадок хлоргидрата 2-гуанидин-4 ((3-аминопропил) тиометил)тиазола с т. пл. > 350 С.

25 Пример 5. Повторили опыт из примера 3, применяя избыток соответствующего амина вместо метиламина в этаноле, и получили соединения, приведенные в табл.2.

ЗО.Таблица?

730299

Т а бл иц а 3

"г" с =я-

ЖК

HZ> il

СНг ЯСХг СНгКНСЖП1

Растворитель для перекристаллиз аТемпер атура плавленияр.оС ции

142-144

СНзСН СН

Этанол

Метанол/ э тил ацет ат

40 ! Этанол

130 — 133

СН -СНСН2

148-15 1

НОСН CHg CHg

Пример 8. Смесь 4 мл циклогексиламина б мп пиридин а и 1 г

2-гуанидин-4-(2 — (3-циан — 2-метилизотиоуреидо) этилтиометил) тиазола . держали при комнатной температуре в течение 2 недель. Смесь выпарили досуха и оставшееся сырое свободное основание превратили в соль кислот малеата. Эту соль перекристаллизовали из смеси метанол/эфир и получили..кислый малеат 2-гуанидин-4—. (2-(2-циан-3- циклогексилгуанидин) этию тиометил) тиазола с т. пл. 156—

159 С, Пример 9. Смесь 0,90 г диметил-(толуол-П вЂ” сульфонилимидо) дитиокарбоната, 0,69 г триэтиламина, 10 мл этанола и 1,0 г дихлоргид- 60 рата 2-гуанидин-4-(2-аминоэтилтиометил.)тиазола перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и оставили ее стоять 3 дня. Добавили

3 мл 33%-ного этанольного раствора ф5 нование превратили в малеатную соль.

Ее перекристаллизовали из смеси метана /толуол и получили кислый мале-. ат 2.-гуанидин-4-1.2-(2-циан-3-изопоопилгуанидин)этнлтиометил)тиазола с т,пл. 162-165 С (разложение), TI p и м е р 7, Смесь 4 г 2-метоксиэтиламина; и,1 г 2-гуанидин-4— (2-(3-циан-2-метилизотиоуреидо) этилтиометил) тиазола в 10 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь выпарили досуха и оставшееся сырое свободное основание превратили в ма-. ле атн ую соль, которую пере кри ст аллизовали из этанола и получили кислый малеат 2-гуанидин-4-(2- Р-циан15

-3- (2-метоксиэтил) гуанидин) этилтиометил)тиазола с т.пл. 159-161 С.

Эту методи ку повторили, при мен яя соответствующий амин вместо 2-метоксиэтиламина, и получили соединения 20 в виде их кислых малеатов, приведенные в.табл.3. метиламина и смеси дали стоять в течение 3 дней. Смесь выпарили досуха, остаток превратили в соль кислого малеата, которую перекристаллизовали из воды и получили 2-гуанидин—

-4-(2- (2-толуол-и-сульфонил-3-метилгуанидин) этилтиометил) тиазола с т. пл.

16 7-170о С

Пример . 10. К перемешиваемому раствору 1, 59 г диэтил- (N-цианимид) карбоната в 15 мл этанола при комнатной температуре добавили раствор 2,58 г 2-гуанидин-4-(2-аминоэтилтиометил) тиазола в 25 мл этанола в течение 1.5 мин при охлаждении, обеспечивающем температуру около

20 С, Раствор перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин, затем добавили еще О, 318 r диэтил-(N-цианимид) карбоната в 3 мл этанола.Раствор перемешивали при комнатной температуре 15 мин, з атем выпарили досуха при пониженном давлении и получили светло-желтую пасту. Этот остаток растворили в 20 мл этилацетата и раствор промыли 20 мп воды (10 мл х 2), сушили сульфатом магния, выпарили при пониженном давлении получили 2-гуанидин-4- $2 — (3-ци ан-2—

-этилизоуреидо) этилтиометил) тиазол, содержащий небольшое количество этилацетата.

ЯМP-спектр (СДС13, . тетраметилсилан в качестве внутреннего стан— дарта) .

0 6,5 (5Ч, очень широкий), 6,4 (1Н, синглет), 4-4. 5 (затемнен этилацетатом), 3, б (2Н, синглет), 3, 4 (2Ч, мультиплет), 2, 7 (2Н, мультиплет)

2,0 (этилацетат), ), 2 — 1, 5 (затемнен этилацетатом).

Пример 11. 2,02 г триэтиламина добавили к суспензии 3 04 г дихлоргидрата 2-гуанидин-4-. (2-аминоэ тил) тиометил) тиазола в 30 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре, Добавили 1, 14 г диметил-N-цианимидокарбоната и .смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выпарили при пониженном давлении. Остаток экстрагировали 35 мп этилацетата и раствор промыли 25 мл воды, затем 10 мл воды, далее сушили сульфатом магния, выпарили при пониженном давлении и получили 2, 16 г 2-гуанидин — 4- (2 — (3-циан—

-2-метилиз оуреид) этилтиометил1 тиазола.

ЯМР-спектр (СДС1, ДИСО-д, тетраметилсилан-внутренний стандарт):

7,7 (1 Н., очень широкий), 6,7 (4Н, широкий.), 6,4 (1Н, синглет) 3, 8 (ЗН, синглет), 3 6 (2н, синглет), 3 4 (затемнен Н20), 2, 7 (2н, широкий триплет), При мер 12. Смесь 1,88 г

2-гуанидин-4-(2 — (3-циан-2-метилизоуреидо) этилтиометил) -.èàçoëà и 6, 0 мл

730299

5 (О

ЗОЪ-ного водного метиламина перемешивали при комн атной температуре.

Через 1 ч 40 мин добавили 20 мл воды и перемешивание продолжали еще

15 мин .

Пример 13. К перемешиваемой смеси О, 4 r бромгидрата хлоргидрата

2-гуанидин-4-(4-аьжнобутил) тиазола в 25 мл этанола при комнатной температуре добавили О, 3 мл триэтиламина и 0,18 г диметилцианимидодитиокарбоната, затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

5 ч, Далее добавили 30 мл ЗЗЪ-ного раствора метиламина в этаноле и смеси дали стоять в течение 16 ч.

Добавили небольшое количество угля, смесь перемешивали еще несколько минут, фильтровали и фильтрат выпарили досуха. Оставшуюся смолу очистили хроматографированием на колонке с силикагелем, элюирование вели смесью хлороформ/метанол/аммиак (с)=0,88)

80:20:5 (по объему), 0,25 r очищенного продукта перекристаллизовали из ацетонитрила и получили 2-гуа- нидин -4 — (4- (2-ци ан - 3-метил гуанидин ) бутил} тиазол с т. пл. 165-187,5 С.

Исходный бр омгидрат хлор гидр ат а

2-гуанидин-4- (4-аминобутил) тиазола получили следующим образом..Смесь

4, 5 г N- (6-бром-5-оксогексил) фталимида и 1,65 r амидинотиомочевины в

300 мл этанола нагревали с обратной перегонкой в течение 1 ч. Реакцион— ной смеси дали охладиться и отфильтровали продукт- бромгидрат 2-гуанидин-4-(4-фталимидобутил)тиазола с т,пл.

218-221 С, Смесь 3,43 r бромгидрата 2-гуанидин-4- (4-фталимидобутил) тиазола и

1,68 г едкого калия в 50 мл воды нагревали в течение 15 мин при 100 С, 3 ат ем реакционную сме с ь подки слили до рН 2, 2 н. соляной кислотой и смесь нагревали при 100 С в течение 1 ч.

Охлажденную смесь 3 раза экстрагировали этилацет атом, водный слой вый .рили досуха и к остатку добавили толуол, который з атем выпарили досу ха. Полученный смолистый продукт растворили в метаноле, нерастворимые вещества отфильтровали, Фильтрат выпарили досуха и получили хлоргидрат бромгидрата 2-гуанидин-4- (4-аминобутил) тиазола. 1, 2 r свободного основания получили пропусканием через ион . нообменную колонку (Аберлит (,RA-400„

ОН), в 50Ъ-ном растворе метанола

B Воде ), Пример 14 ° Смесь 0,203 г

2-гуанидин-4- (4-аминобутил) тиазола . и О, 076 r метилизотиоцианата в 5 м этанола перемешивали при комнатной темпера:уре в течение 2 ч. Продукт

0,2 г 2-гуанидин-4-(4-(3-метилтиоуреидо) бутил ти зола отФильтровывали и сушили, т. пл . 189-192 С.

Пример 15. Раствор 0,65 г бромгидрата 2- (2-метилгуанидин) -4— (4-фталимидобутил) тиазола в 50 мл смеси этанола и воды (3. 1 по объему), содержащий достаточное количество едкого натрия для поддержания рН выше 12, нагревали с обратной перегонкой в течение 15 мин. Затем рН доввли до 3 концентрированной соляной кислотой и раствор нагревали с обратной перегонкой в течение 15 мин.Далее раствор сильно подщелочили разбавленным раствором едкого натрия и зыпарили досуха. Остаток растворили в

30 мл воды и раствор экстрагировали этилацетатом (2х40 мл). Соединенные этилацетатные экстракты выпарили досуха и 0,27 г остатка растворили в 10 мл этанола и обработали 0,18 г диметилцианимиддитиокарбоната. Смеси дали стоять в течение ночи и получили раствор 2-(2-метилгуанидин)—

-4- «4- (3-циан-2-метилизотиоуреидо) бутил) тиазола в этаноле.

Исходный бромгидрат 2- (3-метилгуанидин)-4-(4-фталимидобутил)тиазода можно получать следующим образом, К раствору 0,4 г (N-метиламидин).тиомочевины в. 20 мл горячего этанола добавили 1,5 r N-(5-бром-5-оксогексил) фталимида, смесь нагревали с обЗ0 ратной перегоч кой 1 ч, охладили и выпарили досуха. Остаток растирали с ацетонитрилом, фильтровали и осадок сушили. Получили бромгидрат 2— (2-метилгуанидин) -4- (4-фталимидобу тил) тиазола с т. пл. 210-212 С.

Пример 16. К раствору 0,38 г

2- (2-метилгуанидин) -4-(4- (3-циан-2-

-метилизотиоуреидо) бутил) тиазола в

10 мл этанола добавили 40 мл ЗЗВ-ного этанольного метиламина. Смесь перемешивали в течение ночи, выпарили досуха и остаток растерли с водой, отфильтровали остаток, сушили и получили 2-(2-метилгуанидин)-4-(4-(2-циан-3-ме илгуанидин)бутил1тиазол с т.пл,119-122 С.

Пример 17. К раствору

0,8 г 2-гуанидин-4-(4-аминобутил)тиазола в 10 мл этанола добавили 0,6 r диметилцианимиддетиокарбоната.Смесь перемешивали в течение ночи. Белый осадок отфильтровали и перекристаллизовали из ацетонитрила и получили

2-гуанидин-4-(4-(3-циан-2-метилизотиоуреидо) бутил) тиазол с т . пл . 178-180 С, Пример 18. Раствор 0,2 r

2-гуанидин-4- (4- (3-циан-2-метилизотиоуреид) бутил)тиазол в 10 мп метанола, содержащего О, О О 5 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле), нагрев али с обратной пере гон кой . Через

4 ч смесь обработали углем, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в 10 мл ацетона и для осаждения соли добавили избыток малеичовой кислоты в ацетоне. Соль отФильтpoвa730299

12 ли, сушили и получили кислый малеат

2-гуанидин — 4 — (3-циан-2-метилизоуреид) бутил) тиазола с т. пл 174 — 176 C.

Пример 19. Смесь 0,43 г

2 -гуанидин — 4- (4 — аминобутил) тиазола и

О, 33 г 1, 1-ди- (метилтио) -?-нитроэтилена в 15 мл ацетойитрила нагревали с обратной перегонкой в течение 1 ч.

Смесь выпаривали досуха и добавили

200 мп ЗЗЪ-ного раствора метиламина в этаноле. Смесь перемешивали 5 дчей при комнатной температуре, фильтровали, фильтрат выгарили досуха, остаток кристаллизовали из этанола и получили 1- (4- (2-гуанидинотиазол-4-ил) бутиламин) -1-метиламин-2-нитрозтилен с т.пл. 225 C (разложение) .

П р и м е. р 20, К раствору 2-гуанидин-4 (-5- (3-циан-2-метилизотиоуреид) пен тил) тиазола в этаноле до-. бавили этанольный раствор метиламина (33%, 15 мп) . Смеси дали стоять в течение ночи, затем выпарили досуха, Остаток кристаллизовали из ацетонитрила и получили 2-гуанидин-4- (5- (2-циан — 3-метилгуанидин) пентил) тиазол с т.пл. 109-113 С.

Исходный раствор 2-гуанидин-4— f5 — (3-циан-2-метилизотиоуреид) пентил) тиазола получили следующим образом. К 1, 2 r бромгидрата хлоргидрата 2-,гуанидин-4- (5-аминопентил) тиазола добавили разбавленный водный раствор едкого натрия (10 мл) .

Смесь кратковременно перемешивали и отфильтровали выпавший белый осадок (0,588 г) . 3то вещество растворили в 10 мл этанола и добавили

0,4 г диметилцианимиддитиокарбоната.

Смесь перемешивали 2, 5 ч и получили раствор 2-гуанидин — 4- (5- (3-циач-2—

-метилизотиоуреид) пентил) тиазола.

Пример 21. К перемешиваемой смеси 0,56 г дихлоргидрата 2-гуанидин

-4-(4-аминобутил) -5-метилтиазола в

15 мп этанола при комнатной температуре добавили 0,52 мп триэтиламина, затем 0,25 г диметилцианимиддитиокарбоната и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч.

Затем добавили pac=aoo метиламина в этаноле (33, 20 мп) и смесь пере,мешивали при комнатной температуре

5 ч. Смесь выпарили досуха и оставшу.юся)смесь очистили хроматограйированием на колочке с силикагелем, применяя для элюирования смесь хлороформ метанол/аммиак (d=0,88) 8:2:0,4 по объйлу. Получили 2-гуанидич -4-(4-(2-циан-3-метилгуанидин))-бутил-5-метилJ тиазол, ЯМР-спектр (ДМС О-д, тетраметилсилан в качестве внутреннего стан— дарта, h= 0).: 1,5 (4Н„мультиплет, 2,1 (ЗН, син глет), 2, 4 (мул ьтиплет, з атемнен ДМС О }, 2, 6 (ЗН, дуплет), 3, 1 (2Н, мультиплет) 3, 3 (син глет, Н О), 6, 8 (611, мультиплет) .

Пример 22. Смесь 0,17 г

2-гуанидин †4 †(4-аминобутил)тиазола и 0,113 г 1,2-диметоксициклобутен- — 3,4-диона в 15 мп метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Продукт 0,05 г 1 †(4-(2 -гуанидинотиазол-4-ил) бутиламин 2—

-метоксициклобутен — 3,4-диона, отфильтровали и сушили, т.пл. 179 †1 С.

Пример 23. K смеси 0,2 г

1()

- (2-гуанидинотиазол-4-ил) бутила 2—

-метоксициклобутен- 3,4-диона в

7 мп метанола добавили метиламин в этаноле (ЗЗЪ, 7 мл), Всю смесь перемешивали при комнатной температуре до образования прозрачного раствора.

15 Смесь выпарили досуха и остаток растирали с метанолом. Продукт 1— (4-(2-гуанидинотиазол-4-ил)бутиламин)-2-метиламиноциклобутен — 3,4—

-дион отфильтровали и сушили, QQ т.пл. 184-186 С.

П р и м е к> 24. Смесь 0,11 г

? -гуан идин-4- (3- (3-циан-2-метилизотиоуреид} -проп-1-транс-етил ) тиазола и 2 мп 35%-ного этанольного метиламин а перемешивали при комн ат ной температуре в течение 2 ч, затем выпарили досуха, остаток кристалли— зовали из смеси метанола и ацетонитрила и получили 2-гуанидин-4 — il3 — (2—

-циан-3- метил гуанидин ) -проп-1-транс-енил) тиазол с т. пл. 213-216 С (r àç— ложение). I р и м е р 25. Смесь 0,5 r хлоргидрата 2-гуанидин-4 †(4-фтапимидобут-1-транс-енил)тиазола, 0,2 г гидрата гидразина и 15 мл мета..иола нагревали с обратной перегонкой в течение 1,5 ч. Раствор охладили, обработали О, 3 г N,N,N,N -тетра— метилгуанидина, выпарили досуха, 4() остаток дважды суспендировали в

20 mr толуола и выпарили досуха.

Раствор остатка в 10 мл этанола при

40@С обработали О, 175 г диметилцианимиддитиокарбоната и раствор держали при комнатной температуре

2 ч, затем выпарили досуха, Оста— ток перемешивали с 10 мп воды 5 мин, затем водную фазу слили и остаток промыли еще 10 мл воды. О "òàòîê растворили в 5 мп ЗЗЪ-ного. метиламина в этаноле, з атем выпарили досуха. Остаток очистили препаративной тонкослойной хроматографией н а пл асти н ках Nep к

60 F 254 с помощью смеси этилацетат/

/ -5 этанол/аммиак (d 0,880) 12:1:1 г.о объему и полосу c Ry О, 3 злюировали метанолом, получили О, 08 г 2-гуани— дин-4- Г4-(2-циан-3-метилгуанидин)—

-бут — 1-транс-енил) тиазола, охарактерйзованного как его кислый малеат с т,пл, 163-165 С с разложением (после кристаллизации из смеси метанол/ацетонитрил), Исходный хлоргидрат 2-гуанидинв 4-(4 — диэтил-1-транс-енил) тиазола

<13

730299

Таблица 4

H N N CHp 8 (CHg )g — HH — A — Ъ

Соль ерат лени

С астворитель для перекрисаллизации

146-148

Ацетон

Свободное соединение

SCH3 н

Свободное соединение н с= яннсы.

Этанол

Метанол/ацетон

Метанол

Метанол

202-206

179 †1

148-150

c=NNo,мну

С-NCNNH, C=NCONH NHCH3 н н

НС1 н н н

Свободное основание

Cy Hg CO C =NCN NHCH y сн сос иснинсн

Свободное основание

Свободное основание

PLCO C=NCNNHCFig

Свободное основание

С4,Н gC=S HCH g

Ф Ф

Метанол

205-210

167-170

Н С NCN NHCH 3 н с=бесо.. Сн, ин

Н C=-ONHCFkq

Н малеат

Этанол

2Н мале ат

1/2 Н,О

4. Х М

Н мале ат с=ыснз ясна н ф

Продукт, характеризуемый ЯМР, Продукт сульфоксид — CH SO (СН ) 2

+ * Продукт, характеризуемый элементарным анализом. получили следующим образ ом. Раствор

8, 6 8г (3-хлорацетонилиден) трифенилфосфина и 5 r 3-фталимидопропиональдегида в 80 мл хлороформа нагревали с обратной перегонкой в течение 24 ч, Раствор выпарили досуха и остаток растиоали с этанолом, Фильтровали и получили 3, 4 г N- (6-хлор-5-оксогекс-3-транс-енил.) фталимида с т, пл, 132135 С после перекристаллиз ации из этан ола), Смесь 0,554 r N-(6-хлор-5-оксогекс-3-транс-ечил) фталимида, О, 236 r амидинотиомочевины и 30 мл этанола нагревали с обратной перегонкой 3,5 ч, Смбси дали охладиться, фильтровали и получили хлоргидрат 2-гуанидин-4— (4-фт алимидо бут-1-тр ан с-енил) ти а зола с т ° пл. 226 С (разложение) .

Пример 26. Способ, описанными в примере 3 или 18, м жет быть повторен с использованиеМ соответствующих исходных материалов и таким образом

10 могут быть получены соединения, приведенные в табл.4 и 5, 179-181 Ацетон/циклогексан

730299

Т а б л и ц а 5

1», 1

Е1

c= -ö -(Н И М (СНг)т Н Л В ератупл астворитель ления, для пепекбис С таллизации

m X A

Этанол

189-192

179-180

ИНСН3

Ацетонитрил

ОСЧ3

S C=NCN

Б с=с (сф

NH C=S

ИНСНз .(СЧ 3

ИЧСНЗ

NHCe >

179-184

Петролейный эфир (т. кип. 40-60 С)

Э тачол

162 †1

Очищеный хроматографией

184-186

Продукт характеризуют ЯР)4

3 S C=S

NHÑH 3

ИНСН у

ЫЧСН3

S C=S

То же

СЧ

C=S

C=S

180 — 181

Этанол

C=NNO

NHð

Осн3

NHCHз

Кет анол

179 — 180

Очищен ный хроматографией

128-131

C=S

М

Этанол

3 S C=NCN

?23-225

$СН Продукт имеет CH CH-CH -ИН-А-В, боковая цепь

Пример 27. Смесь кислого малеината 2-гуанидино-4- (2 — (3-метилтиоуреидо) этилтиометил) тиазола (1, 0 г) йодистого метила (О, 56 г) и этанола ip (10 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч и после охлаждают, Белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, Пробу этой соли S -метилизотио55 уровня (0,50 r) перемешивают в течение ночи с этанольным раствором метиламина (33%-ный, вес /объем,10 мл).

Смесь выпаривают досуха и остаточную смолу растворяют в метаноле (10 мп), @

Этот раствор пропускают через колонку с ионообменивающей смолой (1RA-400 в гидроксильной AopMe) и элюируют метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают досу- 65 ха, Остаточный пенистый, продукт растворяют в изопропаноле (5 мл) и этот раствор .обрабатывают раствором малеиновой кислоты (0, 31 г) в ацетоне (5 мл). Прозрачный раствор разбавляют этилацетатом до начала образования мути и выдерживают в течение ночи.

Белый осадок отфильтровывают для полу- чения содержащего два атома кислого водорода дималеината 2-гуанидино- (4— (2, 3-диметилгуанидин) этилтиометил) тиазола, плавящегося при 1? 6 — 129

H р и м е р 28. Смесь дигидрохлорида 2-гуанидино-4- (2-аминоэтил) тиометил тиазола (1,0 г), диметил-(метилсульфонилимидо)дитиокарбоната (0,67 r), триэтиламина (0,85 г) и этанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч .

730299

Этанольный раствор метиламина (33%в ный, вес.-/объем, 3 мл) прибавляют и смесь перемешивают в течение ночи, После этого выпаривают досуха и остаточную смолу растворяют в смеси ацетона (10 мл) и изопропанола (10 мл) .

Раствор фильтруют и обрабатывают раствором малеиновой кислоты (О, 90 г) в ацетоне (10 мл) . Прозрачный раствор нагревают на паровой бане, раз бавляют этилацетатом до начала помутнения и оставляют для охлаждения. Осадок отфильтровывают и перекоисталлизовывают из этанола для получения кислого малеината 2-гуанидино-4— 12- (2-метилсульфонил-3-метилгуанидино) этилтиометил) тиазола в виде белого порошка, плавящегося при

168-170 С, П р и м е тз 29. Суспанзию гидрохлорида 2-гуаницинино- (4- (2-аминоэтил тиометил1тиазола (О, 46 r) н ацетонитриле (20 мп) обрабатывают триэтнламином (1 мл) для получения желтого раствора. Прибавляют 1, 1-ди-(метилтио) -2-нитроэтилена (0,22г) и смесь нагревают при температуре 25 кипения с обратным холодильником н течение 16 ч . Смесь выпарив ают досуха и остаток перемешивают с этанолом (30 мл) . Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток, 1-2 2-гуани- Зц дино (тиазол-4-ил) метилтиоэтиламино

-1-метилтио-2-нитроэтил, растворяют и 3ЗЪ-ном (вес; /объем) растворе метиламина в этаноле (15 мл) и раствор перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Смесь ныпарива-. ют досуха, наносят на препаративные пластинки 4 Мерк 60 Р-254 и элюибуют смесью хлороформ: метанол: аммиак

{ удельный вес О, 880 ) в отношении

8: 2:0,5 (по объему), Полученное вещество кремового цвета перекристаллизовынают из ацетонитрила для получения 1- (2-гуанидинотиазол) -4-ил— (мет илтиоэтиламино) — 1-метилам но-2-нитроэтилеч а, плавящегося при 198 С Q$ (c разложением) °

Пример 30. К перемешиваемому раствору 1- (2- (2-гуанидинотиазол-4-ил) этилтиометиламино) -2-метоксициклобутен — 3, 4-диона (0,25 г) в ди- $() метилформамиде (2 мл) прибавляют этанольный раствор метиламина (333ный, вес/объем, 2 мя) . Смесь перемешивают при комн атной температуре н течение 0,5 ч и после этого выпаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют э танол для получения

1 — 12 — (2-гуанидинотиазол-4-ил) -этилтиометиламино" -2 — метиламиноциклоЛ бутен-3, 4-диона н ниде белого твер. дого вещества, которое отфильтровывают и сушат на воздухе (0,15 г, плавится при температуре 207-210 С) .

Пример 31. месь гидрохлорида-4- (2-аминоэтинтиометил) тиазола (О, 30 r) в метаноле (5 мл) обрабатывают триэтиламином (0,276 мл) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре до прибавления раствора 1, 2-ди1метоксициклобутен-3, 4-диона (0,142 r) в метаноле (2 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и в течение этого периода времени из раствора осаждается более твердое вещество. Продукт отфильтровывают и сушат для получения 1- (2- (2-гуанидинотиазол-4-ил) этилтиометиламино) -2-метоксициклобутен-3, 4-диона (О, 28 r), плавящегося при 186-188 С.

II р и м е р 32.Раствор сырого-2-гуанидино-4- (3-аминопроп-1-цис-енил) тиазола в этаноле {10 мл) при температуре 40 ОС обрабатывают диметил— (цианомидо) дитиокарбонатом (0,18 г) .

Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выпаривают досуха для получения смеси, содержащей 2 гуанидино-4-(3)—

-3-циано-2-метилизотиоуреидо(проп-цис-енил)тиазол. Этот остаток растворяют в этанольном растворе метиламина (ЗЗЪ-ный, вес/объем, 5 мл) и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на препаратинном силикагеле методом тонкослойной хроматографии на пластинках в смеси этилацетат: этанол: водный аммиак (удельный вес 0,88) 12:ltl по объему,и полосу, величина Ry которой равняется 0,3, элюируют метанолом для получения 2-гуанидино-4- †(2-циано-3-метилгуанидино) -бут-цис-1-енил-тиазола (0,09 r), плавящегося при 224-226 С (c разложением) после кристаллизации из метанола/ацетонитрила.

Сырой 2 — гуанидино-4- (3-аминопропил-1-цис-енил) тиазол, используемый s качестве исходного материала, может быть приготовлен следующим образом..

Смесь трифенилфосфина (25 r), гидрохлорида 2-гуанидино-4-хлорметилтиазола (20 r) и этанола (500 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, Раствор охлаждают и фильтруют для получения гидрохлорида хлорида-(2-гуанидинотиазол) -4-ил-метилтрифенил" фосфония, (38,4 г), плавящегося при температуре свыше 300 С.

Раствор трет-бутилата калия (2,04 r) в безводном диметилсульфоксиде (10 мп) прибавляют в течение

30 мин к смеси гидрохлорида хлорида (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтрифенилфосфония (1,76 r) и безводного диметилсульАоксида (10 мл), йеремешиваемой в атмосфере аргона, Смесь перемешивают еще в .течение

30 мин, а затем ее прибавляют к воде (100 мп). Эту смесь перемеши730299

20

Формула изобретения

Составитель Г,Жукова

Редактор О. Кузнецова Техред И.Асталош Корректор H. Стец

Заказ 1345/57 тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,,д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Ужгород, ул.Проектная,4 вают в течение 10 минут и фильтруют, Остаток хроматогра ируют на колонке силикагеля, элюируемой смесью этилацетата и метанола 9:1 по объему и элюат контролируют методом тон кослойной хроматографии, Фракции, содержащие требуемую смесь 2-гуанидино-4†(4-фталимидобут-транс-1-енил)тиазола и 2-гуачидино-4-(4-фталимидобут-цис-1-енил)тиазола и окиси трийенилфосфина, объединяют для получения смолы (1, б r), Эту смолу (О, 8 r) растворяют в метаноле (15 мл) и раствор обрабатывают гидразингидратом (О, 18 г), после чего нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, Раствор охлаждают, обрабатывают N, N, N 1) -тетраметилгуанидином (О, 2 г) и выпаривают досуха, а остаток дважды суспендируют в толуоле (20 мп) и выпаривают досуха для получения смеси, содержащей 2-гуанидино-4-(3-аминопроп-1-цис-енил)тиаэол, который используют беэ дополнительной очистки.

Способ получения производных гуанидина общей формулы

R 14Н Х = -(3 t (CH) Y (СИ) NK А. Ъ где Х вЂ” атом серы или группа NH;

Y — атом кислорода или серы, простая свяэ ь, метилен, сульфинил, цис- или транс-винилен;

N равно О -4;

Il равно 1-4; причем, если Ч вЂ” атом серы, кислорода или сульфинил, то m равно

1-4, а если . — атом серы, кислорода или сульфинил, то и равно 2-4;

Q — атом водорода, галоид или алкил с %-6 углеродными атомами; Qq атом водорода, алкил с 1-10 углеродными атомами, алканоил с 1-6 углеродными атомами или ароил с 7-11 углеродными атомами

А — 3, 4-диоксоциклобутен-1, 2-диильный радикал или радикал Формулы C=2 где 2 — атом кислорода, серы или

NCN, NNOg, CHNOg, NCONH, C(CN)g

NCORg NCOOR 3, NSOOR 3 или NR4 > где Я вЂ” ал кил с 1-6 у гл еро дными атомами или арил с 6-12

5 у глеродными атомами;

Р4- атом водорода или алкил с 1-6 углеродными атомами;

8 — алкокси — или алкилтиогрупга с 1-6 у глеродными атомами

10 .или радикал NR R< .где Ry u Rp одинаковые или разные,и означают водород, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 3-10 атомами углерода, в котором двойная связь отделена от атома азота группы

NR R< не менее чем одним атомом углерода,циклоалкил с 3-8 углеродными атомами, первичный оксиалкил с

2-6 атомами углерода, где атом кислорода отделен от атома азота

20 группы ИВз R < не менее чем двумя .Углеродными атомами, алкоксиалкил с 3-10 углеродными атомами, где атом кислорода отделен от атома азота группы NR@Rq не менее чем двумя угле75 родными атомами, алкиламиноалкил с

3-10 углеродными атомами, в котором атом азота отделен от атома азота группы NR@Rq не менее чем двумя углеродными атомами или диалкиламиноалкил с 4-10 углеродными атомами, в котором атом азота отделен от атома азота группы NR

Х 1

Х. C-- N 4 1

{СН $ -У-(СН211-МН-А-В 7 где R, R>, Х, .У, А, m и п имеют укаэанные значения; — алкокси- или алкилтиогруппа

)5 с 1-6 углеродными атомами, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы

В-Н

У где  — имеет указанные значения, с выделением целевого .продукта в свободном виде или в виде соли, Источники информации, принятые ва внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 91338169 кл.С 2 С, опублик, 1973,