Способ получения 3-алкил-5-изохинолилиминотиазоло-(3,4-б) изохинолинов, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6) ) Дополнительный к патенту

Совхоз Советских

Социалистических

Республик

<»1730309 (5l) М. Кл.. (22) Заявлено 1901.78 (21) 2567352/23-04

20. 01. 77 (23) ПРиоРитет (32) 23 12

С 07 D 513/02//

A 61 К 31/54

Государственный комитет

СССР

»о делам изобретений и открытий (31) 77.01516

77. 39028 (33) Франци я (53) УДК547.836. . 07 (088.8) Опубликовано250480. Бюллетень ph15

Дата опубликования описания 250480 (72) Авторы изобретении

Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссен, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Фр анци я) Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 AjIKHJI-5-ИЗОХИНОЛИЛИМИНОТИАЗОЛО (3, 4-Ь) ИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ СМЕСЕЙ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Е1А 3) N

R (1) Предлагается способ получения новых производных изохинолина, которые могут найти применение в химикофармацевтиче ской промышленности.

Известно взаимодействие тиоэфиров с аминами (1) .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 3-ал- кил-5-изохинолилиминотиазоло (3, 4-Ь) изохинолинов общей формулы

$ где R обозначает алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, или их оптических иэомеров, или смесей их оптических изомеров, или их солей, д5 заключающийся в том, что 5-аминоизохинолин общей формулы

2 где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с солью о.бщей формулы где, если к4 обозначает атом хлора, то А — ион хлора или, если R4 обозначает алкилтиогруппу с числом углеродных атомов 1-4 или бенэилтиогруппу, то А — ион йода, тетрафторбор ат —, сульфат-, фт ор сул ьфонат

-ионы, с последующим выделением целевых продуктов в виде их оптических иэомеров или смесей их оптических иэомеров, или их солей обычными приемами.

Реакцию проводят предпочтительно при комнатной температуре в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила, если В4 обозначает атом хлора, или в среде пиридина, если. R4 обозначает алкилтиогруппы с числом углеродных атомов 1-4 или бензилтиогруппы.

Соль общей. формулы 3, в которой

Н4 обозначает атом хлора и A — ион

730 309 хлора, получают действием хлорирующего агента, например фосгена, пятихлористого фосфора, хлористого тионила или хлористого оксалила на тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазол (3, 4-b) и зохинолинтион-3 формулы (4)

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, например в смеси толуол/тетрагидрофуран при 0-70 C ..

Соль общей формулы 3, в которой

R, обозначает алкилтио- или бензилтиогруппы и A — ион йодида,сульфата, тетрафторбората или фторсульфоната, получают действием реакционноспособного сложного эфира общей формулы

В -А (5)

I где R обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода;

A — остаток реакционно спосо бного сложного эфира, атом йода или алкокси сульфонилоксильный радикал, или путем действия тетрафторбората триэтилоксония или метилфторсульфоната на продукт формулы 4.

Обычно реакцию проводят в присутствии органического растворителя, например хлористого метилена, или без растворителя при температуре около 20оС.

5-Аминоизохинолин общей формулы

2 получают, исходя из 3-алкилизохинолина общей формулы Я где R имеет указанные значения, известным способом (2) .

Пример 1. ((Метил-3-иэохинолил-5)имино) -З-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло(3,4-Ь)изохинолин-(S) .

К раствору 15,9 r амино-5-метил-3-изохинолина в 200 мл пиридина

Добавляют 36,3 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-b)изохинолина-(S) . Полученная суспензия постепенно переходит в раствор. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, досуха отгоняют растворитель под уменьшенным давлением (25 мм рт. ст.) при, 50ОC остаток растворяют в смеси 600 мл хлористого метилена и

400 ял 1 н. едкого натра. Органическую фазу декантируют, промывают

200 мл воды, сушат над сульфатом магии я, фильтруют и затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением (40 мм рт.ст. ) при 40 С. Полученный о от ат о к пер е кри ст алли зо вывают и з

500 мл ацетонитрила. Выход 29, 2 г, .т.пл. 18loC с 20 -180+ 20(с1, .хлороформ) .

Йодистый метилтио-3-тетрагидро-1, 5, 10,10a-тиазоло (3,4-.Ь) изохино- лин- (S) получают следующим путем.

38 г тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло—

-(3, 4-Ь) изохинолилтиона-3- (S) растворяют в 500 мл йодистого метила. Реакционную массу выдерживают 15 ч при о

20 С, выделившиеся кристаллы отфильтровывают, два раза промывают эфиром (по 500 мл) и сушат при 20 С под умен ьшенным давлением (1 мм рт . ст . ) .

Выход йодистого метилтио-3-тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло (3, 4-Ь) изохинолина-(S) 61,5. г, т.пл. 140-150 С (с разложением) .

Тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло

15 (3, 4-b) изохинолинтион-3- (S) получают следующим путем. К раствору 100 r гидроКсисульфонилоксиметил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(S) в

4000 мп 0,25 н. едкого натра добавЩ ляют по каплям при сильном перемешивании 40 r сероуглерода. Реакция экзотермическая. Выпадает твердый осадок, перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь нейр5 трализуют добавлением 4 н. соляной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и кристаллизуют из

Р000 мл этанола. Получают 77 г тетО рагидро-1,5,10-10а-тиазоло(3,4-Ъ) изохинолинтиона-3-(S) в виде тонких белых игл, т. пл. 150 С, (б) — -377+4о (с=l, хлороформ) .

Гидроксиаульфонилоксиметил-3-тетрагидро-l, 2, 3, 4-изохинолин- (S) получают следующим путем.

Раствор 41. г гидроксиметил-3-тетрагидро-l, 2, 3, 4-изохинолина- (S) в смеси с 13 мл 34 и. серной кислоты и 70 мл воды нагревают при 110 С и отгоняют около 50 мл воды, затем раствор концентрируют при 100ОС под, уменьшенным давлением (20 мм рт.ст.), Коричневый маслянистый остаток извлекают смесью 13 мл 34 н. серной кис45 лоты и 50 мл воды. Снова отгоняют

70 мл воды, затем смесь концентрируют, как описано ранее, и заканчивают концентрирование при 100 С год уменьшенным давлением (1 мм рт ° ст.).

Выпавший при охлаждении осадок перекристаллизовывают из смеси 140 мл этанола и 60 мл воды. После 15 ч охлаждения при 5ОС выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промы55 вают 20 мл смеси этанол/вода в соотношении 3:1, затем 2 раза 25 мл этанола. После сушки при 600С под уменьшенным давлением (1 мм рт.ст.) получают 48 г гидроксисульфонилоксиметил-3-тетрагидро-l,2,3,4-изохиноеО лин- (S) в виде белых кристаллов ао +о

Р

-55+1о (с=l, диметилсульфоксид) .

Гидроксиметил-3-тетрагидро-l, 2, 3, 4-иэохинолин- (S) может быть получен

730309 иэ 1-фенилаланина по известному методу .

Пример 2. ((Метил-3-изохинолил-5) имино) -З-тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло (3,4-Ь) иэохинолин- (R, S) .

Аналогично описанному в примере

1, но, исходя из 15, 9 г амино-5-метил-3-изохинолина и 36, 3 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-l, 5, 10-10а. -тиаэоло (3,4-b) изохинолина- (Rp S) получают 27 8 г метил-3-иэохинолил-5

10 (имино) -З-тетрагидро-l, 5, 1 О, 10а-тиазоло (3,4-b) изохинолина- (R, S) плавящегося при 159 С.

Йодистый метилтио-3-тетрагидро-1, 5, 1 О, 1 О а-ти аэоло (3, 4-Ь) и зохинолин- (R, S) получают следующим путем.

Растворяют 210 r тетрагидро-l 5, 10, 10а-тиазоло (3,4-Ь) иэохинолинтиона-3- {R,S) в 4000 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 30оС, В течение 15 мин вливают 202 r йодис- Я того метила, затем перемешивают реакционную массу 64 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промывают эфиром. После сушки под умень- 25 шенным давлением (1 мм рт. ст.) получают 221, 7 r продукта, плавящегося при 180ОС с разложением.

Тетрагидро-l, 5, 1 О, 10а-тиазол, (3,4-Ь)изохинолинтион-З-(R,S) полу- 30 чают следующим путем. К раствору

151 г гидроксисульфонилоксиметил-З-тетрагидро-l, 2, 3, 4-иэохинолина — (R,S) в 5000 мя воды и 63 r NaOH в таблетках добавляют по каплям при 35

20 С и сильном перемешивании 63 г сероуглерода. Образовавшийся кремовый осадок перемешивают 24 ч при

20 С, Реакционную смесь нейтрализуют, 4(» добавляя 130 мл 4 н. HCK. Твердое вещество отделяют фильтрованием, затем обильно промывают водой.

Получают 107 r тетрагидро-1,5,10, 10а-тиаэоло(3 4-Ь)изохинолинтионас

45 — (R Я) в виде белых кристаллов, т. пл. 1800С, Гидрокси сульфонилоксиметил-3-тетрагидро-l, 2, 3, 4-изохинолин- (Rg S) получают следующим путем. К 106 г гидроксиметил-3 тетрагидро-l, 2, 3, 4-изохинолина- (R, S) суспендированного в 226 мл воды, добавляют в течение нескольких минут 36,8 мл

34 н. серной кислоты (d 1,83).

Температура поднимается до 60 С и твердое вещество переходит в раствор. Реакционную массу нагревают при

100-110 С одновременно от гсн яя воду, затем концентрируют при 160 С под у» уменьшенным давлением (20 мм рт.ст.), концентрацию заканчивают при давлении 1 мм рт.ст. При охлаждении выпадает осадок. Получают 151 г неочищенного гидроксисульфонилоксиметил-З-тетрагидро-l, 2, 3, 4-иэохинолина— (R, S) в виде бледно-желтых кристаллов, Гидроксиметил-Ç-тетрагидро-l, 2, 3, 4-изохинолин- (В, S) может быть получе по известному методу.

Пример 3. ((Бутил-3-иэохинолил-5) имино) -З-тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло (3, 4-Ь) изохинолин- (S) .

К раствору 3 г амино-5-бутил-3-изохинолина в 100 мл пиридина добавляют 5, 25 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло (3, 4-Ь) иэохинолина- (S) . Полученная суспензия постепенно растворяется.

После выдержки реакционной массы в течение 4 дней при комнатной температуре ее концентрируют досуха под уменьшенным давлением (при 50 C/

25 мм рт.ст.), остаток растворяют в 200 мп хлороформа. Полученный раствор три раза промывают 100 мл

1 í. NaOH, затем 2 раза 50 мп воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под уменьшенным давлением {40 мм рт.ст.) при

40оС досуха. Полученный остаток перекристаллиэовывают из 50 мп окиси иэопропила. Выход 3 05 г, т.пл. 82 С, д. -156+2 (с=l, хлороФорм) ° .

Амино-5-бутил-3-иэохинолин может быть получен по известному методу (2), Пример 4. ((Этил-3-изохинолин-5) имино) -З-тетрагидро-l, 5,10, 10а-тиаэоло (3,4-Ь)изохинолин-(S) .

Аналогично описанному в примере

3, исходя из 7,1 г амино-5-этил-3-изохинолина и 13,7 r йодистого метилтио-З-тетрагидро-l, 5, 1 О, 1 Оа-ти аэоло (3, 4-Ь) и зохинолин а- (S), получают

8, 6 г целевого продукта, плавящегося при 142оC (из этанола), d 20 162+20 (c=i, хлороформ) .

Амино-5-этил-3-изохинолин может быть получен по известному методу (2)

Пример 5. ((Пропил-3-иэохинолил-5) имино) -З-тетрагидро-l, 5, 10, 10а-тиазоло (3,4-Ь) изохинолин.

Аналогично описанному в примере

3, исходя из 0,18 г амино-5-пропил-3-иэохинолина и О, 35 r йодистого метилтио-З-тетрагидро-l, 5, 1 О, 10a-тиаэоло (3,4-b) изохинолина-(S), получают О, 35 r неочищенного ((пропил-3-и зохинолил-5) имино) -3-т етрагидро-I, 5, 10, 10а-тиазоло (3,4-Ь) иэохинолина- (S), который очищают хроматографией на колонке, содержащей 6 г кремнезема (диаметр колонки 0,7 см), элюируя хлористым метиленом и соби— рая фракции по 20 мп.

Фракции "-I l выпаривают и получают 0,21 г очищеннсго целевого продукта в виде бледно-желтых кристаллов, который после кристаллизации из окиси изопропила, плавится при

730309

1О

Формула изобретения

Со ставит ель Ж. Сергеева

Редактор О, Кузнецова Техред О.Андрейко Корректор 10. Макаренко

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, F.-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 1346/58

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

95-96оС, се О -145+1о (c=l, хлороформ) .

Пример 6. Фумаровый эфир

3- ((3-октил-5.-изохинолил) имино)—

-1, 5, 10, 10а -тетрагидротиаэоло (3,4-Ь) изохинолина- (S) .

Аналогично описанному в. примере

1, исходя из 8, 7 r 5-амино-3-октилизохинолина и 12, 3 г йодида 3-метилтио-l, 5, 10, 10а-тетрагидротиазоло (3,4-Ь) изохинолина- (S), получают 11 r

3- ((3-октил-5-изохинолил) имино)—

-1, 5, 10, 10а-тетрагидротиаэоло (3,4-Ь) иэохинолина- (S) в виде масла, из которого получают нейтральный фумарат, растворяя целевой продукт в 50 мл этанола и добавляя к нему 2,8 r фумаровой ки слоты в виде раст вора в 50 мл этанола. После охлаждения до 0 С в течение 3 ч выделяются кристаллы, которые отделяют и перекристаллизовывают из 100 мл изопропилово го спирт а. Таким способом получают 8, 8 г нейтрального фумаров ого эфира 3- ((3-октил-5-изохинолил) ими- но) -1, 5, 10, 10а-тетрагидротиазоло (3, 4 — Ь) изохинолина- (S) в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 112ОС, о = -10812 (c=l, ацетон) .

1. Способ получения 3-алкил-5-изохинолилиминотиазоло(3,4-Ь)изохинолинов общей формулы где R обозначает алкильный ради- 4р кал с 1-10 атомами углерода, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров, или их солей,отличающийся тем, что 5-аминоизохинолин общей ф р ул Киг где R имеет указанные значения; подвергают в з аимодейст вию с солью общей формулы где, если R < обозначает атом хлора, то А — ион хлора или, если В,( обозначает алкилтиогруппу с числом углеродных атомов 1-4 или бензилтиогруппу, то А — ион йода, тетрафт ор бор ат —, сул ьфат —, фт ор суль фо— нат — ионы, с последующим выделением целевых продуктов в виде их оптических изомеров или смесей их оптических изомеров, или их солей.

2. Способ по п. l, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят при комнатной температуре в присутст вии триэтиламин а в среде ацетонит— рила, если R4 обозначает атом хлора, или в среде пиридина, если В(обозначает алкилтиогруппу с числом углеродных атомов 1-4 или бензилтиогруппу, Приоритет по признакам

20,01.77 по пп. 1 и 2 при В" метил;

23,12.77 по пп. 1 и 2 при R алкильный радикал с 2-10 атомами углерода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. - М.: Мир, 1 973, т. 1, с. 515.

2. Бьюу-Хуа Н.П. и др. Pyridocor

ЬагоРе and Апа1о9абз1 —,). Chem, Soc. 1964 3924, Домероу 3.Ф.

Synthese des 3 ActyRlsochinî,ines, Ber., 1894, 27, 2232,